DOI: https://doi.org/10.3389/ftox.2025.1686703
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41561474
تاريخ النشر: 2026-01-05
المؤلف: Ralph L. Cooper وآخرون
الموضوع الرئيسي: دراسات بيئية للمبيدات الحشرية والأعشاب
نظرة عامة
تستعرض هذه القسم طريقة عمل (MOA) الكلوروتريازines، وخاصة الأترزين، على صحة الإنجاب الأنثوية وتطور الأورام الثديية في الجرذان. يبرز أن التغيرات المرتبطة بالعمر في البيئة الهرمونية تحت المهاد-الغدة النخامية-المبيض (HPO) تساهم في تكوين أورام الغدد الثديية، بشكل رئيسي من خلال تعطيل اندفاع هرمون اللوتين (LH). يؤدي هذا التعطيل إلى استمرار وجود بصيلات المبيض غير المنفجرة، مما ينتج عنه مستويات مرتفعة من الاستراديول (E2) والبرولاكتين، وكلاهما مرتبط بتطور الأورام. من الجدير بالذكر أن الجرعات العالية من الأترزين تسرع من شيخوخة الإنجاب وتزيد من مستويات E2، مما يحاكي الظروف التي لوحظت في الجرذان الأنثوية الأكبر سناً، بينما تتناقض مع التغيرات الهرمونية التي تُرى في النساء المسنات، حيث يتميز انقطاع الطمث بانخفاض في بصيلات المبيض وانخفاض في مستوى E2 في المصل.
كما استكشفت الدراسة أيضًا طرق عمل بديلة، بما في ذلك تأثيرات الأترزين على تخليق الاستروجين وتفاعله مع مستقبلات الاستروجين (ERα، ERβ، ومستقبلات الاستروجين المرتبطة بالبروتين G، GPER) في المختبر. ومع ذلك، أشارت النتائج إلى أن الكلوروتريازines لا ترتبط بمستقبلات الاستروجين وقد تظهر تأثيرات مضادة لـ E2 عند الجرعات العالية. علاوة على ذلك، وُجد أن الفرضيات المستمدة من المختبر بشأن طريقة عمل الأترزين لها قوة تنبؤية محدودة للنتائج في الكائنات الحية بسبب الديناميات الأيضية وإزالة السموم. أظهر استعراض الدراسات الوبائية عدم وجود دليل متسق يربط تعرض الكلوروتريازines بزيادة حدوث سرطان الثدي أو المبيض أو الرحم لدى النساء.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث تأثير الأترزين، وهو مبيد أعشاب مستخدم على نطاق واسع، على حدوث وبداية مبكرة لأورام الغدد الثديية في الجرذان الأنثوية من نوع سبرايج-داولي، كما أبلغ عنه مايهو في عام 1986. وقد أثار هذا الاكتشاف تحقيقات واسعة في الآليات البيولوجية للأترزين، وخاصة تأثيره على التحكم العصبي الهرموني لوظيفة المبيض، وتخليق الاستروجين، ومسارات إشارات المستقبلات. أجرى المؤلفون مراجعة شاملة للأدبيات باستخدام مكتبة EndNote كبيرة، والتي تضمنت 39,537 مرجعًا، لاستكشاف هذه الآليات وتقييم إمكانية أن يكون الأترزين مسرطنًا.
تؤكد المراجعة على أهمية فهم التنظيم العصبي الهرموني للإباضة وتأثيرات الأترزين المحددة للأنواع، وخاصة فيما يتعلق بالتغيرات المرتبطة بالعمر في الأعضاء التناسلية. يشير المؤلفون إلى أن الجرذان المعالجة بالأترزين أظهرت ظهورًا مبكرًا ذا دلالة إحصائية للأورام الثديية، خاصة عند الجرعات العالية (500 و1,000 جزء في المليون)، كما تم تأكيده من خلال تشخيص الأورام من خلال الفحص المجهري. تهدف الورقة إلى توضيح دور الأترزين في النشاط الشبيه بالاستروجين وآثاره الأوسع على صحة الإنجاب، مع الاعتراف بالنتائج المختلطة للدراسات السابقة بشأن التغيرات الجزيئية التي يسببها الأترزين ومساهماتها في تطور الأورام.
نقاش
يتناول قسم النقاش في ورقة البحث تنظيم دورة الشبق في الجرذان الأنثوية، مسلطًا الضوء على التفاعل الهرموني المعقد الذي يحكم الإباضة والسلوك التناسلي. تظهر الجرذان الأنثوية دورة شبق إيقاعية تتميز بمراحل متميزة: الديستروس، البروستروس، والشبق، مع كون اندفاع هرمون اللوتين (LH) حدثًا محوريًا. يتم تحفيز هذا الاندفاع بواسطة مستويات مرتفعة من الاستراديول، التي تنشط خلايا عصبية كيسبيبتين التي تنسق إفراز هرمون الإفراز الموجه للجونادوتروبين (GnRH) من تحت المهاد. تؤكد الدراسة على أن الاضطرابات في هذا النمط الهرموني، خاصة بسبب الشيخوخة أو العوامل البيئية مثل التعرض للأترزين، يمكن أن تؤدي إلى أمراض تناسلية، بما في ذلك تغيير إفراز LH وزيادة حدوث الأورام الثديية.
علاوة على ذلك، تناقش الورقة شيخوخة الإنجاب في كل من الجرذان والبشر، مشيرة إلى أن الشيخوخة في الجرذان الأنثوية تتميز بانخفاض فعالية اندفاع LH، مما يؤدي إلى استمرار الشبق وإمكانية تكوين الأورام. بالمقابل، تبدأ شيخوخة الإنجاب لدى البشر في منتصف الثلاثينيات، وتتميز بانخفاض تدريجي في وظيفة المبيض والخصوبة، مع تعديلات هرمونية في محور تحت المهاد-الغدة النخامية-المبيض. تؤكد النتائج على أهمية البيئة الهرمونية في صحة الإنجاب والآثار المختلفة للشيخوخة والسموم البيئية على النتائج التناسلية عبر الأنواع.
DOI: https://doi.org/10.3389/ftox.2025.1686703
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41561474
Publication Date: 2026-01-05
Author(s): Ralph L. Cooper et al.
Primary Topic: Pesticide and Herbicide Environmental Studies
Overview
This section reviews the mode of action (MOA) of chlorotriazines, particularly atrazine, on female reproductive health and mammary tumor development in rats. It highlights that age-related changes in the hypothalamic-pituitary-ovarian (HPO) hormonal environment contribute to mammary gland tumorigenesis, primarily through the disruption of the luteinizing hormone (LH) surge. This disruption leads to the persistence of unruptured ovarian follicles, resulting in elevated levels of estradiol (E2) and prolactin, both of which are implicated in tumor development. Notably, high doses of atrazine accelerate reproductive aging and increase E2 levels, mimicking conditions observed in older female rats, while contrasting with the hormonal changes seen in aging women, where menopause is characterized by a decline in ovarian follicles and low serum E2.
The investigation also explored alternative MOAs, including atrazine’s effects on estrogen synthesis and its interaction with estrogen receptors (ERα, ERβ, and G-protein coupled estrogen receptors, GPER) in vitro. However, findings indicated that chlorotriazines do not bind to ERs and may exhibit anti-E2 effects at high doses. Furthermore, in vitro-derived hypotheses regarding atrazine’s MOA were found to have limited predictive power for in vivo outcomes due to metabolic and elimination kinetics. A review of epidemiological studies revealed no consistent evidence linking chlorotriazine exposure to increased incidence of breast, ovarian, or uterine cancers in women.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the impact of atrazine, a widely used herbicide, on the incidence and early onset of mammary gland tumors in female Sprague-Dawley rats, initially reported by Mayhew in 1986. This finding has spurred extensive investigations into atrazine’s biological mechanisms, particularly its influence on neuroendocrine control of ovarian function, estrogen synthesis, and receptor signaling pathways. The authors conducted a comprehensive literature review utilizing a substantial EndNote Library, which included 39,537 references, to explore these mechanisms and assess atrazine’s potential carcinogenicity.
The review emphasizes the importance of understanding the neuroendocrine regulation of ovulation and the species-specific effects of atrazine, particularly in relation to age-dependent changes in reproductive organs. The authors note that atrazine-treated rats exhibited a statistically significant earlier appearance of mammary tumors, particularly at higher doses (500 and 1,000 ppm), as confirmed by tumor diagnoses through microscopic examination. The paper aims to clarify the role of atrazine in estrogen-like activity and its broader implications on reproductive health, while acknowledging the mixed outcomes of previous studies regarding the molecular changes induced by atrazine and their contributions to tumor development.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the regulation of the estrous cycle in female rats, highlighting the intricate hormonal interplay that governs ovulation and reproductive behavior. Female rats exhibit a rhythmic estrous cycle characterized by distinct phases: diestrus, proestrus, and estrus, with the ovulatory surge of luteinizing hormone (LH) being a pivotal event. This surge is triggered by elevated estradiol levels, which activate kisspeptin neurons that synchronize gonadotropin-releasing hormone (GnRH) release from the hypothalamus. The study emphasizes that disruptions in this hormonal pattern, particularly due to aging or environmental factors such as atrazine exposure, can lead to reproductive pathologies, including altered LH secretion and increased incidence of mammary tumors.
Furthermore, the paper discusses reproductive senescence in both rats and humans, noting that aging in female rats is marked by a decline in LH surge efficacy, leading to persistent estrus and potential tumorigenesis. In contrast, human reproductive aging begins in the mid-30s, characterized by a gradual decline in ovarian function and fertility, with hormonal adjustments in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. The findings underscore the importance of the endocrine environment in reproductive health and the differential impacts of aging and environmental toxins on reproductive outcomes across species.