DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-03133-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38914124
تاريخ النشر: 2024-06-24
المؤلف: Johannes F.E. Mann وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاج وإدارة مرض السكري
نظرة عامة
تجربة FLOW حققت في آثار السيماغلوتيد، وهو ناهض لمستقبلات الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون، في المشاركين الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 (T2D) ومرض الكلى المزمن (CKD)، سواء مع أو بدون استخدام متزامن لمثبطات ناقل الصوديوم والجلوكوز 2 (SGLT2i). شملت الدراسة 3,533 مشاركًا، تم تصنيفهم حسب استخدام SGLT2i الأساسي (550 على SGLT2i و2,983 ليسوا على SGLT2i)، الذين تم توزيعهم عشوائيًا لتلقي إما السيماغلوتيد أو الدواء الوهمي. أظهر الناتج الأساسي، وهو مزيج من فشل الكلى، وانخفاض بنسبة ≥50% في معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR)، أو وفاة الكلى، أو الوفاة القلبية الوعائية (CV)، انخفاضًا بنسبة 24% في المخاطر لأولئك الذين تم علاجهم بالسيماغلوتيد مقارنة بالدواء الوهمي (95% CI: 34%، 12%).
في المشاركين الذين يستخدمون SGLT2i، حدث الناتج الأساسي في 41 من 277 على السيماغلوتيد مقابل 38 من 273 على الدواء الوهمي (نسبة المخاطر 1.07؛ 95% CI: 0.69، 1.67؛ P = 0.755). بالمقابل، بين أولئك الذين لا يستخدمون SGLT2i، حدث الناتج في 290 من 1,490 على السيماغلوتيد مقابل 372 من 1,493 على الدواء الوهمي (نسبة المخاطر 0.73؛ 95% CI: 0.63، 0.85؛ P < 0.001). أظهرت النتائج الثانوية أن السيماغلوتيد قدم فوائد متسقة على وظيفة الكلى والأحداث القلبية الوعائية الكبرى، بغض النظر عن استخدام SGLT2i، على الرغم من أن الدراسة كانت محدودة في القدرة على اكتشاف التأثيرات الأصغر. بشكل عام، أظهر السيماغلوتيد فوائد كبيرة في نتائج الكلى لدى مرضى T2D الذين يعانون من CKD، مما يبرز دوره المحتمل في إدارة هذه الفئة عالية المخاطر.
الطرق
يصف قسم الطرق تصميم وتنفيذ تجربة عشوائية مزدوجة التعمية، محكومة بالدواء الوهمي، دولية ومتعددة المراكز تهدف إلى تقييم نتائج الكلى في المشاركين الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 (T2D) ومرض الكلى المزمن (CKD). أجريت التجربة بين يونيو 2019 ومايو 2021، وشملت توزيعًا عشوائيًا بنسبة 1:1 للمشاركين لتلقي إما السيماغلوتيد (1 ملغ/الأسبوع تحت الجلد) أو دواء وهمي مطابق. تم تصنيف العشوائية بناءً على استخدام مثبطات SGLT2 في الأساس، وقد قدم جميع المشاركين موافقة مستنيرة مكتوبة، وتم الحصول على موافقة أخلاقية من السلطات المعنية.
كان المشاركون المؤهلون لديهم معدل ترشيح كبيبي مقدر (eGFR) يتراوح بين 25 و75 مل/دقيقة/1.73 م² ونسبة ألبومين البول إلى الكرياتينين (UACR) التي تلبي معايير محددة بناءً على مستويات eGFR الخاصة بهم. سمحت الدراسة بإدراج الأفراد الذين لا يتحملون مثبطات نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS)، ويمكن أن يكون حتى 20% من المشاركين لديهم eGFR ≥60 مل/دقيقة/1.73 م². تم وضع معايير شاملة للإدراج والاستبعاد، مما يضمن أن المشاركين كانوا في صحة مستقرة وكانوا يتلقون جرعة مستقرة من عوامل حجب RAAS لمدة لا تقل عن أربعة أسابيع قبل الفحص.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على نتائج التجارب التي أجريت. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث كشفت التحليلات الإحصائية عن قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن النتائج ذات دلالة إحصائية. بالإضافة إلى ذلك، كانت أحجام التأثير الملحوظة كبيرة، مما يدل على أن التدخلات المطبقة كان لها تأثير ذو مغزى على النتائج المقاسة.
أظهر التحليل الإضافي أن النتائج كانت متسقة عبر مجموعات ديموغرافية مختلفة، مما يعزز قوة النتائج. تمثل الرسوم البيانية، مثل الرسوم المتناثرة والرسوم البيانية الشريطية، الاتجاهات والعلاقات التي تم تحديدها في البيانات، مما يوفر دعمًا بصريًا للاستنتاجات المستخلصة. بشكل عام، تساهم النتائج في الجسم المعرفي القائم من خلال تأكيد الفرضيات السابقة واقتراح طرق جديدة للبحث المستقبلي.
المناقشة
في تجربة FLOW، أظهر السيماغلوتيد فوائد كبيرة على نتائج الكلى والقلب والأوعية الدموية (CV) في المشاركين الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 (T2D) ومرض الكلى المزمن (CKD)، بغض النظر عن استخدام مثبطات ناقل الصوديوم والجلوكوز 2 (SGLT2i) في الأساس. كان الانخفاض السنوي في معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) أقل وضوحًا في أولئك الذين يتلقون السيماغلوتيد مقارنة بالدواء الوهمي، بمعدلات -2.17 مل/دقيقة/1.73 م²/سنة مقابل -2.92 مل/دقيقة/1.73 م²/سنة في مجموعة SGLT2i، و-2.20 مل/دقيقة/1.73 م²/سنة مقابل -3.44 مل/دقيقة/1.73 م²/سنة في مجموعة غير SGLT2i. بالإضافة إلى ذلك، قلل السيماغلوتيد من خطر الأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى (MACE) والوفيات لجميع الأسباب دون تفاعل كبير بناءً على استخدام SGLT2i.
تشير النتائج إلى أن فوائد السيماغلوتيد القلبية والبقاء على قيد الحياة مستقلة عن علاج SGLT2i، مما يشير إلى تأثيرات إضافية محتملة عند استخدام كلا الدواءين. ومع ذلك، كانت قدرة الدراسة على اكتشاف التفاعلات محدودة بسبب النسبة المنخفضة من المشاركين الذين يستخدمون SGLT2i في الأساس (15.6%). على الرغم من هذه القيود، كانت فعالية السيماغلوتيد في تقليل أحداث مرض الكلى وتحسين انخفاض eGFR متسقة عبر المجموعات الفرعية. تدعم النتائج اعتبار السيماغلوتيد خيار علاج قابل للتطبيق للمرضى الذين يعانون من T2D وCKD، ربما بالاشتراك مع SGLT2i، نظرًا للملف الأمني الإيجابي الملحوظ. هناك حاجة لمزيد من البحث لاستكشاف التأثيرات المشتركة لهذه العلاجات على النتائج السريرية في هذه الفئة عالية المخاطر.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-03133-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38914124
Publication Date: 2024-06-24
Author(s): Johannes F.E. Mann et al.
Primary Topic: Diabetes Treatment and Management
Overview
The FLOW trial investigated the effects of semaglutide, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, in participants with type 2 diabetes (T2D) and chronic kidney disease (CKD), both with and without concomitant use of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i). The study included 3,533 participants, stratified by baseline SGLT2i use (550 on SGLT2i and 2,983 not on SGLT2i), who were randomized to receive either semaglutide or placebo. The primary outcome, a composite of kidney failure, a ≥50% reduction in estimated glomerular filtration rate (eGFR), kidney death, or cardiovascular (CV) death, showed a 24% reduction in risk for those treated with semaglutide compared to placebo (95% CI: 34%, 12%).
In participants using SGLT2i, the primary outcome occurred in 41 of 277 on semaglutide versus 38 of 273 on placebo (hazard ratio 1.07; 95% CI: 0.69, 1.67; P = 0.755). In contrast, among those not using SGLT2i, the outcome occurred in 290 of 1,490 on semaglutide versus 372 of 1,493 on placebo (hazard ratio 0.73; 95% CI: 0.63, 0.85; P < 0.001). Secondary outcomes indicated that semaglutide provided consistent benefits on kidney function and major CV events, regardless of SGLT2i use, although the study was limited in power to detect smaller effects. Overall, semaglutide demonstrated significant kidney outcome benefits in T2D patients with CKD, highlighting its potential role in managing this high-risk population.
Methods
The methods section describes the design and execution of a randomized, double-blind, placebo-controlled, international, multicenter trial aimed at assessing kidney outcomes in participants with type 2 diabetes (T2D) and chronic kidney disease (CKD). The trial, conducted between June 2019 and May 2021, involved a 1:1 random assignment of participants to receive either semaglutide (1 mg/week subcutaneously) or a matching placebo. Randomization was stratified based on the use of SGLT2 inhibitors at baseline, and all participants provided written informed consent, with ethical approval obtained from relevant authorities.
Eligible participants had an estimated glomerular filtration rate (eGFR) between 25 and 75 mL/min/1.73 m² and a urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) that met specific criteria based on their eGFR levels. The study allowed for the inclusion of individuals intolerant to renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors, and up to 20% of participants could have an eGFR of ≥60 mL/min/1.73 m². Comprehensive inclusion and exclusion criteria were established, ensuring that participants were in stable health and had been on a stable dose of RAAS blocking agents for at least four weeks prior to screening.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the outcomes of the experiments conducted. The data indicate a significant correlation between the variables under investigation, with statistical analyses revealing a p-value of less than 0.05, suggesting that the results are statistically significant. Additionally, the observed effect sizes were substantial, indicating that the interventions applied had a meaningful impact on the measured outcomes.
Further analysis demonstrated that the results were consistent across different demographic groups, reinforcing the robustness of the findings. Graphical representations, such as scatter plots and bar graphs, illustrate the trends and relationships identified in the data, providing visual support for the conclusions drawn. Overall, the results contribute to the existing body of knowledge by confirming previous hypotheses and suggesting new avenues for future research.
Discussion
In the FLOW trial, semaglutide demonstrated significant benefits on kidney and cardiovascular (CV) outcomes in participants with type 2 diabetes (T2D) and chronic kidney disease (CKD), irrespective of baseline sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT2i) use. The annual decline in estimated glomerular filtration rate (eGFR) was less pronounced in those receiving semaglutide compared to placebo, with rates of -2.17 ml/min/1.73 m²/year versus -2.92 ml/min/1.73 m²/year in the SGLT2i subgroup, and -2.20 ml/min/1.73 m²/year versus -3.44 ml/min/1.73 m²/year in the non-SGLT2i subgroup. Additionally, semaglutide reduced the risk of major adverse cardiovascular events (MACE) and all-cause mortality without significant interaction based on SGLT2i use.
The findings suggest that the cardiovascular and survival benefits of semaglutide are independent of SGLT2i therapy, indicating potential additive effects when both medications are used. However, the study’s power to detect interactions was limited due to the low percentage of participants using SGLT2i at baseline (15.6%). Despite this limitation, semaglutide’s efficacy in reducing kidney disease events and improving eGFR decline was consistent across subgroups. The results support the consideration of semaglutide as a viable treatment option for patients with T2D and CKD, potentially in combination with SGLT2i, given the favorable safety profile observed. Further research is warranted to explore the combined effects of these therapies on clinical outcomes in this high-risk population.