DOI: https://doi.org/10.20517/jca.2024.31
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40936799
تاريخ النشر: 2025-03-20
المؤلف: Sophia Mahoney وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات العدلات، الميالوبيروكسيداز والأكسدة
نظرة عامة
تتناول هذه المراجعة الدور الحاسم للشيخوخة الخلوية في خلل الأوعية الدموية المرتبط بالعمر وأمراض القلب والأوعية الدموية (CVD)، التي تُعتبر السبب الرئيسي للوفاة على مستوى العالم. وتبرز أن الشيخوخة، التي تتميز بصلابة الشرايين وخلل في وظيفة البطانة، هي العامل الرئيسي غير القابل للتعديل لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. تشمل الآليات الرئيسية التي تدفع الشيخوخة الوعائية الإجهاد التأكسدي، الالتهاب المزمن، وانخفاض مستويات أكسيد النيتريك. تساهم الشيخوخة الخلوية، وهي استجابة للإجهاد تتميز بتوقف دورة الخلية وإفراز جزيئات مؤيدة للالتهاب (الظاهرة الإفرازية المرتبطة بالشيخوخة، أو SASP)، بشكل كبير في خلل الأوعية الدموية وتقدم هدفًا علاجيًا محتملاً لتحسين صحة الأوعية الدموية وتقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.
تستكشف المراجعة بشكل منهجي الآليات المعروفة والناشئة التي تساهم من خلالها الخلايا الشيخوخة في خلل الأوعية الدموية، مع تحديد الفئات التي تعاني من عبء عالٍ من الشيخوخة الخلوية بسبب الشيخوخة الزمنية أو الشيخوخة الوعائية المبكرة. تناقش العلاجات المستهدفة للشيخوخة – العلاجات التي تهدف إلى تقليل تراكم الخلايا الشيخوخة وSASP – وتقيّم إمكانياتها الانتقالية، واستراتيجيات الجرعات، والآثار السريرية. تؤكد النتائج على ضرورة فهم أعمق لكيفية استهداف الشيخوخة الخلوية وSASP يمكن أن يفيد الأفراد الذين يعانون من عبء عالٍ من الخلايا الشيخوخة، مما يبرز في النهاية الدور التكاملية للأوعية الدموية في الفسيولوجيا العامة والصحة.
مقدمة
تظل أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD) السبب الرئيسي للوفاة على مستوى العالم، حيث تم تحديد تقدم العمر كعامل خطر رئيسي. تشير التوقعات إلى زيادة كبيرة في عدد كبار السن (الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا) في العقود القادمة، مما من المتوقع أن يترافق مع زيادة في حدوث أحداث CVD. وهذا يستلزم استكشاف آليات جديدة واستراتيجيات علاجية لمنع وعلاج CVD. يتميز خلل الأوعية الدموية المرتبط بالعمر بصلابة الشرايين الكبيرة المرنة وضعف وظيفة البطانة، ويقوده عدد من العمليات الماكرو-آلية، بما في ذلك الالتهاب المزمن، والإجهاد التأكسدي، وانخفاض توافر أكسيد النيتريك (NO).
تعتبر الشيخوخة الخلوية، وهي سمة من سمات الشيخوخة، مرتبطة بتفاقم هذه العمليات من خلال تعزيز الالتهاب والإجهاد التأكسدي، فضلاً عن تقليل توافر NO. يساهم تراكم الخلايا الشيخوخة في الأوعية الدموية في خلل الأوعية الدموية المرتبط بالعمر ومختلف أمراض القلب والأوعية الدموية. وبالتالي، فإن استهداف الشيخوخة الخلوية والظاهرة الإفرازية المرتبطة بالشيخوخة (SASP) من خلال العلاجات المستهدفة للشيخوخة – العلاجات التي تهدف إلى تقليل عبء الخلايا الشيخوخة وتخفيف آثار SASP – يظهر كنهج واعد لمعالجة خلل الأوعية الدموية وتقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. ستتناول هذه المراجعة دور الشيخوخة الخلوية وSASP في خلل الأوعية الدموية، والآليات التي تساهم بها في CVD، والفئات التي قد تستفيد من العلاجات المستهدفة للشيخوخة، والتحديات المرتبطة بتطبيقها السريري.
طرق
في قسم العلاجات التجريبية للشيخوخة، تم تحديد تدخلات مختلفة تظهر وعدًا في تقليل عبء الخلايا الشيخوخة وتحسين وظيفة الأوعية الدموية في النماذج قبل السريرية. من بين هذه العلاجات 25-هيدروكسي كوليسترول، FOXO4-DRI، ثنائي-2-(5-فينيل أسيتاميدو-1،3،4-ثياديازول-2-يل) إيثيل سلفيد (BPTES)، ولقاح يستهدف بروتين الميلانوما غير النقيلية B (GPNMB). تشير النتائج الأولية إلى أن 25-هيدروكسي كوليسترول يؤثر إيجابيًا على إعادة تشكيل جدار الأوعية الدموية ويقلل من صلابة الشرايين في الفئران المسنّة. على العكس، تم ربط FOXO4-DRI بنتائج قلبية وعائية سلبية في نماذج ارتفاع ضغط الشريان الرئوي، مما يشير إلى أنه قد يزيد من تفاقم إعادة تشكيل جدار الأوعية الدموية.
في المقابل، أظهرت كل من BPTES وGPNMB آثارًا مفيدة على علم الأمراض اللويحي في نماذج تصلب الشرايين. تسلط هذه النتائج الضوء على إمكانيات بعض العوامل المستهدفة للشيخوخة لتحسين صحة الأوعية الدموية، على الرغم من أن المزيد من البحث ضروري لتوضيح آلياتها، وسلامتها، وتحملها، وفعاليتها العامة في السكان البشريين.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الدور الحاسم لخلل الأوعية الدموية المرتبط بالعمر في أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD) والوفاة، مع التركيز على آليتين رئيسيتين: صلابة الشرايين الكبيرة المرنة وخلل وظيفة البطانة. تزداد صلابة الشريان الأورطي، التي يتم تقييمها بشكل أساسي من خلال سرعة موجة النبض (PWV)، مع تقدم العمر وتساهم في ارتفاع ضغط الدم، بينما ي disrupt خلل وظيفة البطانة، الذي يتميز بضعف التمدد المعتمد على البطانة (EDD)، في تعطيل توصيل المغذيات والأكسجين إلى الأنسجة. تتفاقم كلا العمليتين بسبب الإجهاد التأكسدي، والالتهاب المزمن، وانخفاض توافر أكسيد النيتريك (NO)، مما يؤدي إلى إعادة تشكيل وعائية سلبية وزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.
تُعتبر الشيخوخة الخلوية مساهمًا كبيرًا في خلل الأوعية الدموية، حيث تتميز بتوقف النمو غير القابل للعكس وإفراز عوامل مؤيدة للالتهاب المعروفة باسم الظاهرة الإفرازية المرتبطة بالشيخوخة (SASP). يرتبط تراكم الخلايا الشيخوخة في الأوعية الدموية بمختلف الأمراض المرتبطة بالعمر، بما في ذلك تصلب الشرايين وارتفاع ضغط الدم. تكشف الرؤى الآلية أن خلل الميتوكوندريا، وتقصر التيلومير، وتغير الضغط الميكانيكي تساهم في الشيخوخة والشيخوخة الوعائية. بالإضافة إلى ذلك، فإن تأثير البيئة الدائرة والاستجابات المناعية غير المنظمة يزيد من تفاقم خلل الأوعية الدموية. تُقترح آليات ناشئة، مثل عدم توافق الإيقاع اليومي ومنتجات التحلل الجليكولي، كمجالات جديدة للبحث المستقبلي، مما يشير إلى أن استهداف الشيخوخة الخلوية قد يقدم إمكانيات علاجية لتحسين صحة الأوعية الدموية وتخفيف الأمراض الوعائية المرتبطة بالعمر.
DOI: https://doi.org/10.20517/jca.2024.31
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40936799
Publication Date: 2025-03-20
Author(s): Sophia Mahoney et al.
Primary Topic: Neutrophil, Myeloperoxidase and Oxidative Mechanisms
Overview
This review addresses the critical role of cellular senescence in age-related vascular dysfunction and cardiovascular diseases (CVD), which are the leading cause of mortality globally. It highlights that aging, characterized by arterial stiffening and endothelial dysfunction, is the primary nonmodifiable risk factor for CVD. Key mechanisms driving vascular aging include oxidative stress, chronic inflammation, and decreased levels of nitric oxide. Cellular senescence, a stress response marked by cell cycle arrest and the secretion of proinflammatory molecules (the senescence-associated secretory phenotype, or SASP), significantly contributes to vascular dysfunction and presents a potential therapeutic target for improving vascular health and mitigating CVD risk.
The review systematically explores established and emerging mechanisms by which senescent cells contribute to vascular dysfunction, identifying populations with a high burden of cellular senescence due to either chronological aging or early vascular aging. It discusses senotherapeutics—therapies aimed at reducing senescent cell accumulation and the SASP—and evaluates their translational potential, dosing strategies, and clinical implications. The findings emphasize the necessity for a deeper understanding of how targeting cellular senescence and the SASP can benefit individuals with high senescent cell burdens, ultimately highlighting the integrative role of the vasculature in overall physiology and health.
Introduction
Cardiovascular diseases (CVD) remain the leading cause of mortality globally, with advancing age identified as a primary risk factor. Projections indicate a significant rise in the population of older adults (aged over 65) in the coming decades, which is expected to correlate with an increased incidence of CVD events. This necessitates the exploration of novel mechanisms and therapeutic strategies to prevent and treat CVD. Age-related vascular dysfunction, characterized by the stiffening of large elastic arteries and impaired endothelial function, is driven by several macro-mechanistic processes, including chronic inflammation, oxidative stress, and reduced bioavailability of nitric oxide (NO).
Cellular senescence, a hallmark of aging, has been implicated in exacerbating these processes by promoting inflammation and oxidative stress, as well as diminishing NO availability. The accumulation of senescent cells in the vasculature contributes to age-related vascular dysfunction and various CVDs. Consequently, targeting cellular senescence and the associated senescence-associated secretory phenotype (SASP) through senotherapeutics—therapies aimed at reducing senescent cell burden and mitigating SASP effects—emerges as a promising approach to address vascular dysfunction and lower CVD risk. This review will cover the role of cellular senescence and SASP in vascular dysfunction, the mechanisms by which they contribute to CVD, populations that may benefit from senotherapeutics, and the challenges associated with their clinical application.
Methods
In the section on experimental senolytics, various interventions have been identified that show promise in reducing senescent cell burden and improving vascular function in preclinical models. Notable among these are 25-hydroxycholesterol, FOXO4-DRI, bis-2-(5-phenylacetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide (BPTES), and a vaccine targeting glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B (GPNMB). Preliminary findings indicate that 25-hydroxycholesterol positively influences vascular wall remodeling and decreases arterial stiffness in aged mice. Conversely, FOXO4-DRI has been associated with adverse cardiovascular outcomes in models of pulmonary arterial hypertension, suggesting it may exacerbate vascular wall remodeling.
In contrast, both BPTES and GPNMB have demonstrated beneficial effects on plaque pathology in atherosclerotic models. These findings highlight the potential of certain senolytic agents to improve vascular health, although further research is essential to elucidate their mechanisms, safety, tolerance, and overall efficacy in human populations.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical role of age-related vascular dysfunction in cardiovascular disease (CVD) and mortality, emphasizing two primary mechanisms: large elastic artery stiffening and endothelial dysfunction. Aortic stiffness, primarily assessed through pulse wave velocity (PWV), increases with age and contributes to hypertension, while endothelial dysfunction, characterized by impaired endothelium-dependent dilation (EDD), disrupts nutrient and oxygen delivery to tissues. Both processes are exacerbated by oxidative stress, chronic inflammation, and reduced nitric oxide (NO) bioavailability, leading to adverse vascular remodeling and increased CVD risk.
Cellular senescence is identified as a significant contributor to vascular dysfunction, characterized by irreversible growth arrest and the secretion of proinflammatory factors known as the senescence-associated secretory phenotype (SASP). The accumulation of senescent cells in the vasculature correlates with various age-related pathologies, including atherosclerosis and hypertension. Mechanistic insights reveal that mitochondrial dysfunction, telomere shortening, and altered shear stress contribute to senescence and vascular aging. Additionally, the influence of the circulating milieu and dysregulated immune responses further exacerbate vascular dysfunction. Emerging mechanisms, such as circadian misalignment and glycolytic byproducts, are proposed as novel areas for future research, suggesting that targeting cellular senescence may offer therapeutic potential for improving vascular health and mitigating age-related vascular pathologies.