DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-023-06389-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38177102
تاريخ النشر: 2024-01-04
المؤلف: Lingjiao Meng وآخرون
الموضوع الرئيسي: الأحماض النووية الدائرية في الأمراض
نظرة عامة
يتناول هذا القسم قيود استراتيجيات علاج السرطان الحالية، خاصةً للسرطان المتقدم، ويبرز التقدم الكبير الذي تمثله مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs). لقد أظهرت هذه العلاجات، مثل مضادات PD-1/PD-L1، وعدًا في تنشيط الاستجابات المناعية ضد الأورام ولكن تواجه تحديات، بما في ذلك معدلات الاستجابة العامة المنخفضة ومشكلات المقاومة الأولية والمكتسبة. يؤكد الاستعراض على الحاجة الملحة لفهم أعمق للآليات الجزيئية التي تنظم نقاط التفتيش المناعية، خاصةً من خلال دور RNAs الدائرية (circRNAs). لقد ظهرت circRNAs كمنظمات مهمة لنقاط التفتيش المناعية، تؤثر على الميكروبيئة المناعية للورم وقد تؤثر على فعالية ICIs.
ت outlines الخاتمة التقدم المحرز في تطوير ICIs وضرورة تحديد جزيئات نقاط التفتيش المناعية الإضافية لتعزيز خيارات العلاج المناعي. ويؤكد على الآليات التنظيمية المعقدة لنقاط التفتيش المناعية، والتي تشمل RNAs غير المشفرة (ncRNAs) مثل circRNAs. لا تنظم هذه الجزيئات فقط تعبير نقاط التفتيش المناعية ولكن تتفاعل أيضًا مع نقاط تفتيش متعددة، مما قد يقلل من المقاومة لـ ICIs. يدعو الاستعراض إلى مزيد من التحقيق في أدوار circRNAs في تنظيم نقاط التفتيش المناعية، وإمكاناتها كعلامات حيوية، وآثارها في التقدم المفرط وآليات المقاومة. بالإضافة إلى ذلك، يقترح استكشاف الإمكانات العلاجية للقاحات القائمة على circRNA وتركيباتها مع العلاجات الحالية لتحسين نتائج العلاج المناعي للسرطان.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية التأثير التحويلي لمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) في علاج السرطان المناعي، وهو مجال حصل على جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب لعام 2018. تم اعتماد أول ICI من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، إيبيلوماب، الذي يستهدف CTLA-4 لتعزيز الاستجابات المناعية المضادة للورم المعتمدة على خلايا T، مما يحسن بشكل كبير معدلات البقاء على قيد الحياة لدى مرضى الميلانوما النقيلي. بعد ذلك، تم اعتماد نيفولوماب، مثبط PD-1، لعلاج الميلانوما المتقدمة، مما يظهر تراجعًا دائمًا للورم وسلامة طويلة الأمد مقبولة. لقد وسع اعتماد الأجسام المضادة الأحادية النسيلة الإضافية التي تستهدف PD-1 وPD-L1 من مشهد العلاج لمجموعة متنوعة من الأورام، بما في ذلك سرطان الرئة وسرطان المعدة. ومع ذلك، فإن فعالية هذه العلاجات محدودة لفئة فرعية من المرضى، مع مشكلات المقاومة الأولية والمكتسبة، بالإضافة إلى الأحداث السلبية المرتبطة بالمناعة (irAEs) التي تعقد نتائج العلاج.
يؤكد القسم على أهمية فهم الآليات الجزيئية التي تحكم نقاط التفتيش المناعية، والتي تنظم تنشيط المناعة لمنع النشاط المفرط. على الرغم من تحديد العديد من جزيئات نقاط التفتيش المناعية، فإن تعقيد آلياتها قد قيد عدد ICIs المعتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. لقد سلطت التقدمات الأخيرة في علم الأورام الجزيئي الضوء على دور RNAs غير المشفرة (ncRNAs)، وخاصة RNAs الدائرية (circRNAs)، في تنظيم تعبير نقاط التفتيش المناعية. تهدف هذه المراجعة إلى استكشاف المشهد الحالي لنقاط التفتيش المناعية في السرطان وإمكانات circRNAs لتعديل استراتيجيات العلاج بـ ICI، وبالتالي معالجة تحديات المقاومة والآثار السلبية في العلاج المناعي.
مناقشة
تتناول قسم المناقشة في الورقة البحثية أدوار مختلف نقاط التفتيش المناعية، وخاصة CTLA-4 وLAG-3 وTIM-3، في تعديل استجابات خلايا T وآثارها في علاج السرطان المناعي. CTLA-4، الذي يتم التعبير عنه بشكل أساسي على خلايا T التنظيمية، يثبط تنشيط خلايا T من خلال التنافس مع CD28 على روابط B7 وتجنيد الفوسفاتازات، مما يقلل من إنتاج IL-2 وتكاثر خلايا T. تم تطوير أجسام مضادة أحادية النسيلة مثل إيبيلوماب وتريمليموماب لحجب CTLA-4، مما يعزز نشاط خلايا T ويظهر نتائج واعدة في التجارب السريرية لعلاج الميلانوما وسرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC).
LAG-3، مستقبل مثبط آخر، يتفاعل مع MHC Class II وروابط أخرى مثل جاليكتين-3 وFGL1، والتي يمكن أن تثبط استجابات خلايا T. تم اعتماد أول جسم مضاد IgG4 مضاد لـ LAG-3، ريلاتليما، بالاشتراك مع مثبطات PD-1 لعلاج الميلانوما، مما يظهر تأثيرات مضادة للورم معززة. TIM-3، الذي يتم التعبير عنه على مجموعة متنوعة من الخلايا المناعية، يلعب أيضًا دورًا حاسمًا في إرهاق خلايا T وتنظيم المناعة. يتم التحقيق في الأجسام المضادة الأحادية النسيلة المستهدفة لـ TIM-3، مثل ساباتوليماب وكوبوليماب، خاصةً بالاشتراك مع مثبطات PD-1، لاستعادة وظيفة خلايا T وتحسين نتائج المرضى.
يختتم القسم بالتأكيد على الحاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح آليات هذه النقاط المناعية وتحسين العلاجات المركبة، حيث لا تزال نسبة حدوث الأحداث السلبية مصدر قلق. كما تم الإشارة إلى نقاط التفتيش الناشئة مثل TIGIT وVISTA لإمكاناتها في علاج السرطان المناعي، مما يشير إلى مشهد أوسع لاستراتيجيات العلاج المستقبلية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-023-06389-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38177102
Publication Date: 2024-01-04
Author(s): Lingjiao Meng et al.
Primary Topic: Circular RNAs in diseases
Overview
The section discusses the limitations of current cancer treatment strategies, particularly for advanced cancer, and highlights the significant advancement represented by immune checkpoint inhibitors (ICIs). These therapies, such as anti-PD-1/PD-L1, have shown promise in activating immune responses against tumors but face challenges, including low overall response rates and issues of primary and acquired resistance. The review emphasizes the urgent need for a deeper understanding of the molecular mechanisms regulating immune checkpoints, particularly through the role of circular RNAs (circRNAs). CircRNAs have emerged as important regulators of immune checkpoints, influencing the tumor immune microenvironment and potentially affecting the efficacy of ICIs.
The conclusion outlines the progress made in ICI development and the necessity for identifying additional immune checkpoint molecules to enhance immunotherapy options. It emphasizes the complex regulatory mechanisms of immune checkpoints, which involve non-coding RNAs (ncRNAs) like circRNAs. These molecules not only regulate immune checkpoint expression but also interact with multiple checkpoints, potentially mitigating resistance to ICIs. The review calls for further investigation into circRNAs’ roles in immune checkpoint regulation, their potential as biomarkers, and their implications in hyperprogression and resistance mechanisms. Additionally, it suggests exploring the therapeutic potential of circRNA-based vaccines and their combination with existing treatments to improve cancer immunotherapy outcomes.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the transformative impact of immune checkpoint inhibitors (ICIs) in cancer immunotherapy, a field that garnered the 2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine. The first FDA-approved ICI, ipilimumab, targets CTLA-4 to enhance T cell-mediated antitumor responses, significantly improving survival rates in metastatic melanoma patients. Following this, nivolumab, a PD-1 inhibitor, was approved for advanced melanoma, demonstrating durable tumor remission and acceptable long-term safety. The approval of additional monoclonal antibodies targeting PD-1 and PD-L1 has expanded the treatment landscape for various malignancies, including lung cancer and gastric cancer. However, the efficacy of these therapies is limited to a subset of patients, with issues of primary and acquired resistance, as well as immune-related adverse events (irAEs) complicating treatment outcomes.
The section emphasizes the importance of understanding the molecular mechanisms governing immune checkpoints, which regulate immune activation to prevent overactivity. Despite the identification of numerous immune checkpoint molecules, the complexity of their mechanisms has restricted the number of FDA-approved ICIs. Recent advances in molecular oncology have highlighted the role of non-coding RNAs (ncRNAs), particularly circular RNAs (circRNAs), in regulating immune checkpoint expression. This review aims to explore the current landscape of immune checkpoints in cancer and the potential of circRNAs to modulate ICI therapeutic strategies, thereby addressing the challenges of resistance and adverse effects in immunotherapy.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the roles of various immune checkpoints, particularly CTLA-4, LAG-3, and TIM-3, in modulating T cell responses and their implications in cancer immunotherapy. CTLA-4, primarily expressed on T regulatory cells, inhibits T cell activation by competing with CD28 for B7 ligands and recruiting phosphatases, thereby reducing IL-2 production and T cell proliferation. Monoclonal antibodies like ipilimumab and tremelimumab have been developed to block CTLA-4, enhancing T cell activity and showing promising results in clinical trials for melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC).
LAG-3, another inhibitory receptor, interacts with MHC Class II and other ligands like galectin-3 and FGL1, which can suppress T cell responses. The first human IgG4 anti-LAG-3 antibody, relatlimab, has been approved in combination with PD-1 inhibitors for melanoma treatment, demonstrating enhanced antitumor effects. TIM-3, expressed on various immune cells, also plays a critical role in T cell exhaustion and immune regulation. Monoclonal antibodies targeting TIM-3, such as sabatolimab and cobolimab, are under investigation, particularly in combination with PD-1 inhibitors, to restore T cell function and improve patient outcomes.
The section concludes by highlighting the need for further research to elucidate the mechanisms of these immune checkpoints and to optimize combination therapies, as the incidence of adverse events remains a concern. Emerging checkpoints like TIGIT and VISTA are also noted for their potential in cancer immunotherapy, suggesting a broader landscape for future therapeutic strategies.