DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1331641
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38348027
تاريخ النشر: 2024-01-29
المؤلف: Dongming Li وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على التحديات الكبيرة التي يطرحها السرطان، الذي لا يزال سببًا رئيسيًا للمراضة والوفيات على مستوى العالم، مع حوالي 19.3 مليون حالة جديدة وقرابة 10 ملايين وفاة تم الإبلاغ عنها في عام 2020. على الرغم من التقدم في استراتيجيات العلاج، لا تزال التوقعات لمرضى السرطان مقلقة. وقد حظي البوليفينول الطبيعي إبيغالو كاتشين غالات (EGCG)، المستخرج من أوراق الشاي، باهتمام بسبب خصائصه المحتملة المضادة للأورام. تشير الأبحاث إلى أن EGCG يمكن أن يثبط تكوين الأورام وتقدمها من خلال آليات مثل تحفيز موت الخلايا المبرمج، وكبح تكاثر الخلايا، والتغلب على مقاومة العلاج الكيميائي. ومع ذلك، فإن أدواره المحددة في بيئة الورم الدقيقة (TME) وإعادة برمجة الأيض ليست مفهومة تمامًا.
تسلط النتائج الملخصة في هذه المقالة الضوء على أن EGCG يعزز الاستجابة المناعية المضادة للسرطان من خلال تعزيز نشاط الخلايا اللمفاوية السامة للخلايا والخلايا الشجرية بينما يخفف من التأثيرات المثبطة للمناعة لخلايا الكبت المشتقة من النخاع العظمي وخلايا T التنظيمية. بالإضافة إلى ذلك، يقوم EGCG بتعطيل وظائف خلايا تعزيز الورم، بما في ذلك البلعميات المرتبطة بالورم والأرومات الليفية المرتبطة بالسرطان، ويستهدف مسارات أيضية مختلفة مثل امتصاص الجلوكوز واللاهوائية. كعامل مناعي، قد يحسن EGCG فعالية العلاج المناعي، مما يشير إلى إمكانيته كعامل علاجي جديد في علاج السرطان. بشكل عام، تقدم الأدوار التنظيمية المتعددة لـ EGCG في TME والعمليات الأيضية رؤى واعدة لتطوير استراتيجيات علاجية مشتركة في العلاج المناعي المضاد للسرطان.
مقدمة
تسلط مقدمة الورقة الضوء على العبء المتزايد للسرطان على مستوى العالم، مع حوالي 10 ملايين وفاة مرتبطة بالسرطان و19.3 مليون حالة جديدة تم الإبلاغ عنها في عام 2020. تشير التوقعات إلى ارتفاع العدد إلى 28.4 مليون حالة بحلول عام 2040، مدفوعة بعوامل مرتبطة بالعولمة والنمو الاقتصادي. تم تحديد بيئة الورم الدقيقة (TME) وإعادة برمجة الأيض كعناصر حاسمة في تقدم السرطان، تؤثر على بدء الورم، والغزو، ومقاومة العلاج. تتفاعل TME، التي تتكون من خلايا مناعية وخلوية دعامية متنوعة، بشكل ديناميكي مع خلايا الورم، مما يتطلب فهمًا أعمق لهذه التفاعلات لتعزيز العلاجات المضادة للأورام.
تركز المراجعة على إبيغالو كاتشين غالات (EGCG)، وهو كاتشين رئيسي في الشاي الأخضر، معروف بخصائصه المضادة للأورام وقدرته على تعديل عمليات بيولوجية متعددة، بما في ذلك تكاثر الورم وموت الخلايا المبرمج. لقد أظهر EGCG أنه يثبط مسارات الإشارة الرئيسية ويتغلب على مقاومة العلاج الكيميائي، على الرغم من أن أدواره المحددة داخل TME وتفاعلاته مع خلايا المناعة لا تزال غير مستكشفة بشكل كاف. يهدف المؤلفون إلى تلخيص النتائج الأخيرة حول تأثيرات EGCG على البيئة المناعية الدقيقة، وإعادة برمجة الأيض، وإمكاناته في العلاج المناعي، مما يوفر رؤى لتطبيقه السريري في علاج السرطان.
مناقشة
في قسم المناقشة من الورقة البحثية، يتم فحص التأثيرات المناعية لإبيغالو كاتشين غالات (EGCG) على مختلف خلايا المناعة داخل بيئة الورم الدقيقة (TME) بشكل شامل. لقد أظهر EGCG أنه يعزز الاستجابة المناعية المضادة للورم من خلال تعديل نشاط خلايا المناعة الرئيسية، بما في ذلك الخلايا اللمفاوية T CD8+ وCD4+، وخلايا القاتل الطبيعي (NK)، والخلايا الشجرية (DCs)، وخلايا الكبت المشتقة من النخاع العظمي (MDSCs)، وخلايا T التنظيمية (Tregs)، والبلعميات المرتبطة بالورم (TAMs)، والعدلات المرتبطة بالورم (TANs). من الجدير بالذكر أن EGCG يعزز تنشيط وتسلل خلايا T CD8+ من خلال زيادة تعبير الجرنازيم B وتعزيز تجنيدها إلى TME، بينما يثبط أيضًا الإشارات المثبطة للمناعة التي تتوسطها جزيء موت الخلايا المبرمج 1 (PD-L1) وإنزيم إندولامين 2،3-ديوكسجيناز (IDO).
علاوة على ذلك، وُجد أن EGCG يعزز السمية الخلوية لخلايا NK ويحسن وظيفة DC، مما يسهل تنشيط الخلايا اللمفاوية T الساذجة. يستهدف المركب أيضًا MDSCs، مما يقلل من نشاطها المثبط للمناعة من خلال تثبيط مسارات إشارة STAT3 وNF-kB، التي تعتبر حاسمة لتوسع MDSC ووظيفتها. بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن EGCG يعدل Tregs من خلال تقليل تكرارها وكبح إنتاج السيتوكينات المثبطة للمناعة، مما يعزز الاستجابة المناعية المضادة للورم بشكل عام. تشير النتائج إلى أن EGCG يمكن أن يعمل كعامل مناعي واعد في علاج السرطان، ربما بالاشتراك مع علاجات أخرى لتحسين نتائج المرضى.
القيود
تناقش قسم القيود التطبيقات السريرية والقيود الخاصة بإبيغالو كاتشين غالات (EGCG) في علاج السرطان. بينما أظهرت العديد من الدراسات ما قبل السريرية أن استهلاك الشاي الأخضر يمكن أن يقلل من خطر أنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك سرطان الفم، وسرطان البروستاتا، وسرطان الثدي، لا يزال نقل هذه النتائج إلى الممارسة السريرية محدودًا. أظهرت التجارب السريرية من المرحلة الثانية أن EGCG يمكن أن يقلل من العلامات الحيوية الأورام في سرطان المثانة ويقلل من مستويات مستضد البروستاتا النوعي في الرجال الذين يعانون من آفات ما قبل السرطان. ومع ذلك، تفتقر العديد من الدراسات إلى المتابعة طويلة الأمد، مما يترك عدم اليقين بشأن تأثير EGCG على النتائج العلاجية وبقاء المرضى. علاوة على ذلك، هناك غياب ملحوظ للبحث حول الاستخدام المشترك لـ EGCG مع العلاج الكيميائي والعلاج المناعي.
تُبرز إحدى القيود المهمة انخفاض التوافر الحيوي الفموي لـ EGCG، مما يعيق تطبيقه السريري. تشمل العوامل المساهمة في هذه المشكلة الامتصاص السلبي، وعدم الاستقرار في البيئات المعوية القلوية، والتحلل بواسطة الكائنات الدقيقة المعوية. لمعالجة هذه التحديات، يُقترح تطوير تغليف ليبوزومي وتعديل نانوي لتعزيز استقرار EGCG وتوافره الحيوي. بالإضافة إلى ذلك، يُوصى باستكشاف طرق الإدارة البديلة، مثل الحقن الوريدي أو العضلي، للدراسات المستقبلية. يجب على الباحثين أيضًا أن يكونوا حذرين بشأن السمية الكبدية المحتملة المرتبطة بالجرعات العالية من EGCG، خاصةً نظرًا لتوافره الحيوي المنخفض.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1331641
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38348027
Publication Date: 2024-01-29
Author(s): Dongming Li et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The section provides an overview of the significant challenges posed by cancer, which remains a leading cause of morbidity and mortality globally, with approximately 19.3 million new cases and nearly 10 million deaths reported in 2020. Despite advancements in treatment strategies, the prognosis for cancer patients is still concerning. The natural polyphenol epigallocatechin gallate (EGCG), derived from tea leaves, has garnered attention for its potential antitumor properties. Research indicates that EGCG can inhibit tumorigenesis and progression through mechanisms such as inducing apoptosis, suppressing cell proliferation, and overcoming chemotherapy resistance. However, its specific roles in the tumor microenvironment (TME) and metabolic reprogramming are not fully understood.
The findings summarized in this article highlight that EGCG enhances the anti-cancer immune response by promoting the activity of cytotoxic lymphocytes and dendritic cells while mitigating the immunosuppressive effects of myeloid-derived suppressor cells and regulatory T cells. Additionally, EGCG disrupts the functions of tumor-promoting cells, including tumor-associated macrophages and cancer-associated fibroblasts, and targets various metabolic pathways such as glucose uptake and aerobic glycolysis. As an immunomodulator, EGCG may improve the efficacy of immunotherapy, suggesting its potential as a novel therapeutic agent in cancer treatment. Overall, EGCG’s multifaceted regulatory roles in the TME and metabolic processes offer promising insights for developing combined therapeutic strategies in anti-cancer immunotherapy.
Introduction
The introduction of the paper highlights the escalating global cancer burden, with approximately 10 million cancer-related deaths and 19.3 million new cases reported in 2020. Projections indicate a rise to 28.4 million cases by 2040, driven by factors associated with globalization and economic growth. The tumor microenvironment (TME) and metabolic reprogramming are identified as critical elements in cancer progression, influencing tumor initiation, invasion, and treatment resistance. The TME, comprising various immune and stromal cells, interacts dynamically with tumor cells, necessitating a deeper understanding of these interactions to enhance antitumor therapies.
The review focuses on epigallocatechin gallate (EGCG), a predominant catechin in green tea, recognized for its antitumor properties and ability to modulate multiple biological processes, including tumor proliferation and apoptosis. EGCG has been shown to inhibit key signaling pathways and overcome chemotherapy resistance, although its specific roles within the TME and its interactions with immune cells remain inadequately explored. The authors aim to summarize recent findings on EGCG’s effects on the immune microenvironment, metabolic reprogramming, and its potential in immunotherapy, thereby providing insights for its clinical application in cancer treatment.
Discussion
In the discussion section of the research paper, the immunomodulatory effects of epigallocatechin gallate (EGCG) on various immune cells within the tumor microenvironment (TME) are thoroughly examined. EGCG has been shown to enhance the antitumor immune response by modulating the activity of key immune cells, including CD8+ and CD4+ T lymphocytes, natural killer (NK) cells, dendritic cells (DCs), myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), regulatory T cells (Tregs), tumor-associated macrophages (TAMs), and tumor-associated neutrophils (TANs). Notably, EGCG promotes the activation and infiltration of CD8+ T cells by upregulating granzyme B expression and enhancing their recruitment to the TME, while also inhibiting immunosuppressive signals mediated by programmed cell death ligand 1 (PD-L1) and indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO).
Furthermore, EGCG has been found to augment NK cell cytotoxicity and improve DC function, thereby facilitating the activation of naive T lymphocytes. The compound also targets MDSCs, reducing their immunosuppressive activity through the inhibition of STAT3 and NF-kB signaling pathways, which are crucial for MDSC expansion and function. Additionally, EGCG appears to modulate Tregs by decreasing their frequency and suppressing the production of immunosuppressive cytokines, thus enhancing the overall antitumor immune response. The findings suggest that EGCG could serve as a promising immunomodulatory agent in cancer therapy, potentially in combination with other treatments to improve patient outcomes.
Limitations
The section on limitations discusses the clinical applications and constraints of epigallocatechin gallate (EGCG) in cancer therapy. While numerous preclinical studies have indicated that green tea consumption can reduce the risk of various cancers, including oral, prostate, and breast cancers, the translation of these findings into clinical practice remains limited. Phase II clinical trials have shown that EGCG can downregulate oncological biomarkers in bladder cancer and reduce serum prostate-specific antigen levels in men with precancerous lesions. However, many studies lack long-term follow-up, leaving uncertainties regarding the impact of EGCG on therapeutic outcomes and patient survival. Furthermore, there is a notable absence of research on the combined use of EGCG with chemoradiotherapy and immunotherapy.
A significant limitation highlighted is the low oral bioavailability of EGCG, which hinders its clinical application. Factors contributing to this issue include passive absorption, instability in alkaline intestinal environments, and degradation by intestinal microorganisms. To address these challenges, the development of liposomal encapsulation and nanomodification is suggested to enhance EGCG’s stability and bioavailability. Additionally, exploring alternative administration routes, such as intravenous or intramuscular injections, is recommended for future studies. Researchers must also remain cautious about the potential hepatotoxicity associated with high doses of EGCG, particularly given its low bioavailability.