DOI: https://doi.org/10.1038/s41422-023-00918-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38267638
تاريخ النشر: 2024-01-24
المؤلف: Mengrui Wu وآخرون
الموضوع الرئيسي: إشارات TGF-β في الأمراض
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة شاملة على أدوار عوامل نمو التحول-β (TGF-βs) وبروتينات تشكيل العظام (BMPs) ضمن عائلة TGF-β الفائقة، مع التأكيد على وظائفها الحيوية في التزام سلالة الخلايا العظمية والغضروفية، وتطوير الهيكل العظمي، والتوازن الداخلي. كل من TGF-βs و BMPs تستخدم مسارات إشارات تعتمد على SMAD وأخرى غير معتمدة عليه، وتشارك مجمعات مستقبلات متميزة تؤدي إلى نتائج بيولوجية متنوعة. ترتبط BMPs بشكل أساسي بتعزيز تكوين العظام، وتكوين الخلايا العظمية، وتكوين الغضاريف، بينما تظهر TGF-βs أدوارًا تعتمد على المرحلة، خاصة في الحفاظ على شبكة الخلايا العظمية وتأثيرها على توازن الغضاريف المفصلية. تسلط المراجعة الضوء على الآليات التنظيمية التي تحكم إشارات BMP و TGF-β، بما في ذلك التحكم في الكمون، والخصوم خارج الخلوية، والتنظيم المشترك للتعبير الجيني، وتناقش آثار الإشارات غير المنظمة في الأمراض الهيكلية الوراثية.
تؤكد الخاتمة على أهمية إشارات BMP و TGF-β في كل من تطوير الهيكل العظمي الجنيني وصيانة العظام والغضاريف بعد الولادة. يمكن أن تؤدي الطفرات في الجينات المرتبطة بهذه المسارات إلى اضطرابات هيكلية متنوعة، مثل الإشارات المفرطة لـ TGF-β المرتبطة بحالات مثل تكوين العظام غير الطبيعي (OI) والتصاق الجمجمة بسبب زيادة إشارات BMP. يدعو القسم إلى مزيد من البحث لتوضيح الوظائف الديناميكية لهذه المسارات الإشارية، والآليات الجينية وراء الاستجابات الخلوية المتنوعة، والاستراتيجيات لتخفيف الآثار الجانبية في التطبيقات السريرية. تشمل الاتجاهات المستقبلية التحقيق في التفاعلات المتنوعة لروابط BMP ومستقبلاتها، واستخدام تقنيات الجينوم المتقدمة لاستكشاف التنوع الجيني، وتطوير تدخلات علاجية آمنة تستهدف إشارات BMP و TGF-β للاضطرابات الهيكلية.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية أدوار عوامل نمو التحول-β (TGF-βs) وبروتينات تشكيل العظام (BMPs)، وكلاهما سيتوكينات ضمن عائلة TGF-β الفائقة. تم اكتشاف TGF-β في البداية في السبعينيات، وتم التعرف عليه كعامل نمو قادر على تحويل الألياف الضامة الثديية، بينما تم التعرف على BMP لقدرتها على تحفيز تكوين العظام في مواقع غير طبيعية. تعتبر مسارات الإشارات لـ TGF-β و BMP حاسمة لعمليات فسيولوجية ومرضية متنوعة، خاصة في تطوير وصيانة النظام الهيكلي.
تسلط الورقة الضوء على أن العديد من الطفرات في الجينات المرتبطة بإشارات TGF-β و BMP مرتبطة باضطرابات هيكلية بشرية، وأن نماذج الفئران التي تعاني من اضطرابات في مسارات الإشارات تظهر عيوبًا هيكلية. يهدف المؤلفون إلى تلخيص نماذج الفئران الجينية والأمراض البشرية المتعلقة بإشارات TGF-β و BMP، كما هو موضح في الجدولين 1 و 2. علاوة على ذلك، ستستكشف المراجعة الأدوار الحيوية والديناميات التنظيمية لإشارات TGF-β و BMP في تطوير الهيكل العظمي خلال تكوين الجنين وصيانة ما بعد الولادة، مع التركيز بشكل خاص على الخلايا الغضروفية، والخلايا العظمية، والخلايا العظمية، والخلايا العظمية المتحللة.
نقاش
يوفر قسم النقاش في الورقة البحثية نظرة شاملة على مسارات إشارات TGF-β و BMP، مع التأكيد على أدوارها في تطوير الهيكل العظمي وتوازن العظام. تشمل كلا المسارين ارتباط الروابط الثنائية بالمستقبلات غير المتجانسة، مما يؤدي إلى الفسفرة وتفعيل بروتينات SMAD المحددة التي تنقل الإشارات من خلال آليات تقليدية (تعتمد على SMAD) وغير تقليدية (لا تعتمد على SMAD). يتم تسليط الضوء على تعقيد هذه المسارات من خلال التفاعلات المتنوعة بين الروابط والمستقبلات والنتائج الفسيولوجية الناتجة، والتي تختلف بشكل كبير عبر أنواع الخلايا المختلفة والظروف.
يتناول القسم أيضًا المساهمات المحددة لـ BMPs و TGF-βs في مراحل مختلفة من تطوير الهيكل العظمي، بما في ذلك التكلس داخل الغشاء والتكلس الغضروفي. تعتبر إشارات BMP حاسمة لتكثف خلايا الجذع الميزانشيمي، وتكوين الغضاريف، وتطوير صفيحة النمو، مع عرض روابط BMP المتميزة أنماط تعبير ووظائف فريدة. من ناحية أخرى، تعتبر إشارات TGF-β ضرورية لتشكيل المفاصل وتنظم تكوين الغضاريف بطريقة تعتمد على المرحلة، مما يعزز التمايز النهائي بينما يثبط التضخم. التفاعل بين هذه المسارات معقد، مع أدلة تشير إلى أن الإشارات غير التقليدية يمكن أن تعدل المسارات التقليدية، مما يؤثر على تمايز ووظيفة الخلايا العظمية والخلايا العظمية المتحللة. بشكل عام، تؤكد النتائج على الشبكات التنظيمية المعقدة التي تحكم تطوير الهيكل العظمي والآثار المحتملة لفهم الاضطرابات الهيكلية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41422-023-00918-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38267638
Publication Date: 2024-01-24
Author(s): Mengrui Wu et al.
Primary Topic: TGF-β signaling in diseases
Overview
The section provides a comprehensive overview of the roles of Transforming Growth Factor-βs (TGF-βs) and Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) within the TGF-β superfamily, emphasizing their critical functions in osteoblast and chondrocyte lineage commitment, skeletal development, and homeostasis. Both TGF-βs and BMPs utilize SMAD-dependent and -independent signaling pathways, engaging distinct receptor complexes that yield varied biological outcomes. BMPs are primarily associated with promoting osteogenesis, osteoclastogenesis, and chondrogenesis, while TGF-βs exhibit stage-dependent roles, particularly in maintaining the osteocyte network and influencing articular cartilage homeostasis. The review highlights the regulatory mechanisms governing BMP and TGF-β signaling, including latency control, extracellular antagonists, and transcriptional co-regulation, and discusses the implications of dysregulated signaling in hereditary skeletal diseases.
The conclusion underscores the significance of BMP and TGF-β signaling in both embryonic skeletal development and postnatal bone and cartilage maintenance. Mutations in genes associated with these pathways can lead to various skeletal disorders, such as excessive TGF-β signaling linked to conditions like osteogenesis imperfecta (OI) and craniosynostosis due to augmented BMP signaling. The section calls for further research to elucidate the dynamic functions of these signaling pathways, the transcriptional mechanisms behind diverse cellular responses, and strategies to mitigate side effects in clinical applications. Future directions include investigating the promiscuous interactions of BMP ligands and receptors, employing advanced genomic techniques to explore transcriptional diversity, and developing safe therapeutic interventions targeting BMP and TGF-β signaling for skeletal disorders.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the roles of transforming growth factor-βs (TGF-βs) and bone morphogenetic proteins (BMPs), both of which are cytokines within the TGF-β superfamily. Initially discovered in the 1970s, TGF-β was identified as a growth factor capable of transforming mammalian fibroblasts, while BMP was recognized for its ability to induce ectopic bone formation. The signaling pathways of TGF-β and BMP are crucial for various physiological and pathological processes, particularly in the development and maintenance of the skeletal system.
The paper highlights that numerous mutations in genes associated with TGF-β and BMP signaling are linked to human skeletal disorders, and mouse models with disrupted signaling pathways exhibit skeletal defects. The authors aim to summarize genetic mouse models and human diseases related to TGF-β and BMP signaling, as presented in Tables 1 and 2. Furthermore, the review will explore the critical roles and regulatory dynamics of TGF-β and BMP signaling in skeletal development during embryogenesis and postnatal homeostasis, with a specific focus on chondrocytes, osteoblasts, osteocytes, and osteoclasts.
Discussion
The discussion section of the research paper provides a comprehensive overview of the TGF-β and BMP signaling pathways, emphasizing their roles in skeletal development and bone homeostasis. Both pathways involve the binding of dimeric ligands to heterotetrameric receptors, leading to the phosphorylation and activation of specific SMAD proteins that transduce signals through canonical (SMAD-dependent) and non-canonical (SMAD-independent) mechanisms. The complexity of these pathways is highlighted by the diverse ligand-receptor interactions and the resulting physiological outcomes, which vary significantly across different cell types and conditions.
The section further details the specific contributions of BMPs and TGF-βs to various stages of skeletal development, including intramembranous and endochondral ossification. BMP signaling is crucial for mesenchymal stem cell condensation, cartilage formation, and growth plate development, with distinct BMP ligands exhibiting unique expression patterns and functional roles. Conversely, TGF-β signaling is essential for joint morphogenesis and regulates chondrogenesis in a stage-dependent manner, promoting terminal differentiation while inhibiting hypertrophy. The interplay between these pathways is complex, with evidence suggesting that non-canonical signaling can modulate canonical pathways, thereby influencing osteoblast and osteoclast differentiation and function. Overall, the findings underscore the intricate regulatory networks governing skeletal development and the potential implications for understanding skeletal disorders.