DOI: https://doi.org/10.3389/frtra.2026.1776806
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41737588
تاريخ النشر: 2026-02-09
المؤلف: Chiyoshi Toyama وآخرون
الموضوع الرئيسي: الاستجابات المناعية والتطعيمات
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة التحدي الحاسم لتحقيق بقاء الطعوم على المدى الطويل في زراعة الأعضاء مع تقليل مثبطات المناعة النظامية (IS). تبرز الدور المحوري لخلايا المناعة الفطرية—مثل العدلات، وحيدات النواة، والبلاعم، والخلايا الشجرية، وخلايا المثبط المشتقة من النخاع، وخلايا اللمف الفطرية (ILCs)، وخلايا القاتل الطبيعي (NK)، وخلايا T غاما دلتا (γδ)—في تنسيق رفض الطعم والتسامح. كشفت التطورات الأخيرة في تسلسل RNA على مستوى الخلية الواحدة وعلم النسخ الجزيئي المكاني عن التباين داخل هذه المجموعات الخلوية، مما حدد مجموعات تنظيمية متميزة ونقاط تفتيش مثبطة جديدة يمكن استهدافها لعلاجات دقيقة مبتكرة.
تستعرض المراجعة استراتيجيات متنوعة لتعديل الاستجابات المناعية الفطرية، بما في ذلك استهداف نقاط التفتيش المثبطة المشتقة من النخاع (مثل مستقبلات الغلوبولين المناعي الشبيهة بالليوكوسيتات B وغلوبولينات المناعة الشبيهة بالليكتين-E المرتبطة بحمض السيلانيك) لتعزيز الأنماط الظاهرة المتسامحة. كما تناقش إمكانية إعادة برمجة الأيض باستخدام مثبطات هدف الماماليات من رابيمايسين (mTORi) المحملة في الجسيمات النانوية، وتطبيق تحرير الجينات باستخدام CRISPR/Cas9 لإسكات إشارات التنشيط المساعدة لخلايا T. يتم تقييم النقل التبني لخلايا المايلويد التنظيمية واستهداف مجموعات محددة من خلايا NK وILC كوسائل لإعادة برمجة بيئة الطعم. يؤكد المؤلفون أنه بينما تحمل هذه الأساليب الناشئة وعدًا في إنشاء تسامح زراعي، فإن فهم آلياتها وأهميتها السريرية أمر ضروري للترجمة الفعالة إلى استراتيجيات علاجية تقلل من الآثار السلبية لمثبطات المناعة العالمية.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على التقدم الكبير في العلاجات المثبطة للمناعة (IS) لزراعة الأعضاء، وخاصة من خلال تطوير مثبطات الكالسينيورين (CNI)، التي حسنت معدلات بقاء المرضى والطعم على المدى القصير. ومع ذلك، لا تزال التحديات قائمة بشأن بقاء الطعم على المدى الطويل والآثار السلبية المرتبطة بالأدوية المثبطة للمناعة مدى الحياة. تؤكد الورقة على الحاجة إلى أساليب مبتكرة لتحقيق تسامح زراعي مستدام ومحدد للمتبرع، مما قد يعزز النتائج على المدى الطويل ويقلل الاعتماد على العلاج المزمن بمثبطات المناعة.
لقد حولت الدراسات الأخيرة التركيز نحو دور الجهاز المناعي الفطري في التعرف على الألوية وتنظيم المناعة الألوية، محددة خلايا المناعة الفطرية كأهداف علاجية محتملة. تشمل النتائج الرئيسية أهمية محور بروتين الإشارة التنظيمية CD47-alpha (SIRPa) في تعديل التعرف على الألوية وتأثير عدم تطابق المتبرع والمتلقي في موضع SIRPa على نتائج زراعة الكلى. قدمت التقنيات المتقدمة، مثل تسلسل RNA على مستوى الخلية الواحدة وعلم النسخ الجزيئي المكاني، رؤى حول مساهمات خلايا المناعة الفطرية في نتائج الزراعة وسهلت تطوير استراتيجيات علاجية جديدة تهدف إلى تعزيز التسامح الزراعي مع تقليل الآثار الجانبية المرتبطة بمثبطات المناعة التقليدية. تستعرض الورقة طرقًا متنوعة، بما في ذلك الاستهداف المعتمد على الأجسام المضادة، والعلاج المناعي النانوي، وتحرير الجينات باستخدام CRISPR/Cas9، والعلاج بالخلايا التبني، لاستغلال الوظائف المناعية التنظيمية لأنواع معينة من خلايا المناعة الفطرية.
نقاش
يسلط النقاش الضوء على الأدوار المتعددة لخلايا المناعة الفطرية، بما في ذلك العدلات، وحيدات النواة/البلاعم، والخلايا الشجرية (DCs)، وخلايا المثبط المشتقة من النخاع (MDSCs)، وخلايا القاتل الطبيعي (NK)، وخلايا اللمف الفطرية (ILCs)، وخلايا T غاما دلتا (γδ)، في سياق رفض الطعم والتسامح في زراعة الأعضاء. تُلاحظ العدلات لدورها في توليد الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs)، التي تؤثر على الالتهاب وقد تستهدف علاجيًا للتخفيف من رفض زراعة الكبد الحاد. تظهر وحيدات النواة والبلاعم وظائف مزدوجة، حيث تعمل كعوامل لتعزيز الرفض ومحفزات للتسامح، مع ظهور مجموعات محددة مثل البلاعم التنظيمية (Mregs) كأمل في تعزيز قبول الطعم من خلال آليات مثبطة للمناعة.
تناقش الفقرة أيضًا إمكانية استهداف مستقبلات محددة، مثل LILRB3 وSiglec-E، لتعديل الاستجابات المناعية وتعزيز التسامح. كما يتم التأكيد على الآثار العلاجية للتلاعب بالخلايا الشجرية وMDSCs، مع وجود أدلة تدعم أدوارها في تحفيز التسامح وإطالة بقاء الطعم. بالإضافة إلى ذلك، تشير الفكرة الناشئة عن “المناعة المدربة” في خلايا المايلويد إلى أنه يمكن استغلال ذاكرة المناعة الفطرية لتحسين نتائج الزراعة. بشكل عام، تؤكد النتائج على ضرورة وجود استراتيجيات علاجية مبتكرة تستفيد من الخصائص الفريدة لخلايا المناعة الفطرية لتعزيز قبول الطعم مع تقليل الآثار السلبية المرتبطة بالعلاجات المثبطة للمناعة التقليدية.
DOI: https://doi.org/10.3389/frtra.2026.1776806
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41737588
Publication Date: 2026-02-09
Author(s): Chiyoshi Toyama et al.
Primary Topic: Immune responses and vaccinations
Overview
The section discusses the critical challenge of achieving long-term allograft survival in transplantation while minimizing systemic immunosuppression (IS). It highlights the pivotal role of innate immune cells—such as neutrophils, monocytes, macrophages, dendritic cells, myeloid-derived suppressor cells, innate lymphoid cells (ILCs), natural killer (NK) cells, and gamma delta (γδ) T cells—in orchestrating allograft rejection and tolerance. Recent advancements in single-cell RNA sequencing and spatial transcriptomics have revealed the heterogeneity within these cell populations, identifying distinct regulatory subsets and novel inhibitory checkpoints that can be targeted for innovative precision therapies.
The review outlines various strategies to modulate innate immune responses, including targeting myeloid inhibitory checkpoints (e.g., leukocyte immunoglobulin-like receptor B and sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin-E) to promote tolerogenic phenotypes. It also discusses the potential of metabolic reprogramming using mammalian target of rapamycin inhibitors (mTORi) loaded in nanoparticles, and the application of CRISPR/Cas9 gene editing to silence T cell costimulatory signals. The adoptive transfer of regulatory myeloid cells and the targeting of specific NK cell and ILC subsets are evaluated as means to reprogram the allograft microenvironment. The authors emphasize that while these emerging approaches hold promise for establishing transplant tolerance, further understanding of their mechanisms and clinical relevance is essential for effective translation into therapeutic strategies that minimize the adverse effects of global IS.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the significant advancements in immunosuppressive (IS) therapies for organ transplantation, particularly through the development of calcineurin inhibitors (CNI), which have improved short-term patient and graft survival rates. However, challenges remain regarding long-term graft survival and the adverse effects associated with lifelong IS medication. The paper emphasizes the need for innovative approaches to achieve sustained, donor-specific transplant tolerance, which could enhance long-term outcomes and reduce reliance on chronic IS therapy.
Recent studies have shifted focus towards the innate immune system’s role in allorecognition and alloimmunity regulation, identifying innate immune cells as potential therapeutic targets. Key findings include the importance of the CD47-signal regulatory protein alpha (SIRPa) axis in modulating allorecognition and the impact of donor-recipient mismatch at the SIRPa locus on kidney transplant outcomes. Advanced technologies, such as single-cell RNA sequencing and spatial transcriptomics, have provided insights into the contributions of innate immune cells to transplant outcomes and have facilitated the development of novel therapeutic strategies aimed at promoting transplant tolerance while minimizing side effects associated with conventional IS. The paper outlines various approaches, including antibody-mediated targeting, nano-immunotherapy, CRISPR/Cas9 gene editing, and adoptive cell therapy, to exploit the immunoregulatory functions of specific innate immune cell types.
Discussion
The discussion highlights the multifaceted roles of innate immune cells, including neutrophils, monocytes/macrophages, dendritic cells (DCs), myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), natural killer (NK) cells, innate lymphoid cells (ILCs), and gamma delta (γδ) T cells, in the context of graft rejection and tolerance in transplantation. Neutrophils are noted for their role in generating neutrophil extracellular traps (NETs), which influence inflammation and may be targeted therapeutically to mitigate acute liver transplant rejection. Monocytes and macrophages exhibit dual functions, acting as both promoters of rejection and inducers of tolerance, with specific subsets like regulatory macrophages (Mregs) showing promise in enhancing graft acceptance through immunosuppressive mechanisms.
The section further discusses the potential of targeting specific receptors, such as LILRB3 and Siglec-E, to modulate immune responses and promote tolerance. The therapeutic implications of manipulating DCs and MDSCs are also emphasized, with evidence supporting their roles in inducing tolerance and prolonging graft survival. Additionally, the emerging concept of “trained immunity” in myeloid cells suggests that innate immune memory can be harnessed to improve transplant outcomes. Overall, the findings underscore the necessity for innovative therapeutic strategies that leverage the unique properties of innate immune cells to enhance graft acceptance while minimizing the adverse effects associated with conventional immunosuppressive therapies.