DOI: https://doi.org/10.1177/15230864261443852
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41986229
تاريخ النشر: 2026-04-15
المؤلف: Tamás Gáll وآخرون
الموضوع الرئيسي: تصلب الشرايين وأمراض القلب والأوعية الدموية
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة الدور الهام لأكسدة الهيموغلوبين (Hb) والهيم في الفيزيولوجيا المرضية للآفات التصلبية المعقدة، وخاصة تلك التي تحتوي على نزيف. وتبرز أن أكسدة Hb إلى حالات الحديد الثلاثي والحديد الرباعي، إلى جانب إطلاق الهيم والببتيدات المشتقة من الجلوبين، تنشط الاستجابات الخلوية التي تساهم في تشكيل اللويحات وعدم استقرارها. على وجه التحديد، يعمل Hb المؤكسد والهيم كعوامل مؤيدة للتصلب تستهدف خلايا وعائية متنوعة، مما يؤدي إلى خلل في البطانة من خلال آليات مثل إعادة ترتيب الهيكل الخلوي وتنشيط مسارات الإشارة المؤيدة للالتهابات، بما في ذلك عامل النسخ كابا ب و p38 كيناز البروتين المنشط بالميتوجين.
تؤكد المراجعة على الحاجة إلى مزيد من البحث لتحديد الأهداف الجزيئية للتدخلات العلاجية التي تهدف إلى منع إعادة تشكيل الأوعية الدموية في التصلب العصيدي. وتقترح أن تسلل كريات الدم الحمراء (RBC) ، حتى في الآفات المبكرة، قد يعمل كمصدر لإشارات الخطر التي تفاقم الإجهاد التأكسدي وتعزز أكسدة الدهون، مما يؤدي في النهاية إلى تنشيط البطانة وتراكم البلعميات. يجب أن تحقق الدراسات المستقبلية في توقيت وآليات دخول RBC إلى الآفات، بالإضافة إلى استكشاف استراتيجيات لتعديل الالتهاب، ونشاط البلعميات، ووظيفة البطانة، مع التركيز على الأدوار المسببة للأمراض لـ Hb والهيم لتطوير أساليب علاجية جديدة للتصلب العصيدي.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الدور الحاسم للويحات التصلبية، وخاصة الآفات النازفة، في الوفيات القلبية الوعائية، كما أبرزته منظمة الصحة العالمية. تصنف الويحات التصلبية إلى ست مراحل تقدمية من قبل جمعية القلب الأمريكية، حيث تعتبر الأنواع IV و V الأكثر عرضة للخطر بسبب ميزاتها النسيجية، مثل الغلاف الليفي الرقيق والنواة النخرية الغنية بالدهون. تتميز الآفات المعقدة (النوع VI) بتعطيل السطح والتخثر، والتي ترتبط بتمزق الأوعية الجديدة والنزيف اللاحق. تؤدي التفاعلات بين مادة اللويحة وكريات الدم الحمراء (RBC) إلى تحلل RBC وإطلاق الهيموغلوبين الحر (Hb)، الذي يخضع لتعديلات أكسيدية، مما يساهم في الأمراض الوعائية.
تستكشف الورقة أيضًا الطبيعة المزدوجة للهيم، الذي يمكن أن يعمل كعامل مؤكسد وأيضًا كعامل واقٍ من خلال تنشيط هيم أوكسيداز (HO). بينما أظهر تحفيز HO-1 أنه يخفف من تكوين التصلب في نماذج حيوانية، لا يزال التطبيق العلاجي لـ HO-1 غير متسق في البيئات السريرية. يشكل تراكم الهيم الحر والحديد في الويحات التصلبية تحديًا كبيرًا، حيث يمكن أن يؤدي الهيم الزائد إلى تجاوز قدرة HO-1 على التحلل، مما يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي والأضرار الوعائية. تهدف الدراسة إلى توضيح الأدوار الفيزيولوجية المرضية لـ Hb الخالي من الخلايا والهيم الحر في التصلب العصيدي، وخاصة في سياق نزيف جدار الشرايين وما يترتب عليه من آثار على استقرار اللويحات وتقدمها.
مناقشة
تسلط فقرة المناقشة في ورقة البحث الضوء على الدور الحاسم للنزيف، وخاصة النزيف داخل اللويحة (IPH)، في عدم استقرار اللويحات التصلبية. تحدد أن IPH ينشأ بشكل أساسي من تمزق الأوعية الجديدة داخل الويحات التصلبية، مما يؤدي إلى تسرب كريات الدم الحمراء (RBC) والتراكم اللاحق للهيموغلوبين الخالي من الخلايا (Hb) في نواة اللويحة. يبدأ البيئة المؤكسدة في الآفات التصلبية عملية تحلل الدم، مما يؤدي إلى أكسدة Hb من حالته الحديدية (Fe²⁺) إلى الميثيموغلوبين (metHb، Fe³⁺) وفي النهاية إلى الحالة التفاعلية الحديدية (ferrylHb، Fe⁴⁺ = O₂⁻). تساهم هذه السلسلة الأكسيدية في إطلاق الهيم الحر، مما يفاقم الالتهاب وانحلال الأنسجة، خاصة في حالات مثل تمزق تمدد الشريان الأبهر البطني.
تناقش الورقة أيضًا مصير Hb والهيم في سياق الاضطرابات الوعائية، مع التركيز على الآليات الوقائية الذاتية ضد Hb والهيم الحر، مثل الارتباط بالهبتوجلوبين (Hp) والهيوموكسين (Hpx). ومع ذلك، يمكن أن تؤدي المستويات الزائدة من Hb والهيم الحر إلى تجاوز هذه الأنظمة الوقائية، مما يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي والمساهمة في الفيزيولوجيا المرضية لمجموعة متنوعة من الحالات، بما في ذلك التصلب العصيدي. كما توضح الفقرة التأثيرات المؤيدة للالتهابات لـ Hb والهيم المؤكسد على خلايا البطانة، والبلعميات، وخلايا العضلات الملساء الوعائية (VSMCs)، مع تسليط الضوء على أدوارها في تعزيز الالتهاب، وخلل البطانة، وتقدم اللويحات. بشكل عام، تؤكد النتائج على التفاعل المعقد بين أكسدة Hb، وإطلاق الهيم، والاستجابات الالتهابية في سياق التصلب العصيدي، مما يقترح أهدافًا علاجية محتملة لتخفيف عدم استقرار اللويحات والمخاطر القلبية الوعائية المرتبطة بها.
DOI: https://doi.org/10.1177/15230864261443852
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41986229
Publication Date: 2026-04-15
Author(s): Tamás Gáll et al.
Primary Topic: Atherosclerosis and Cardiovascular Diseases
Overview
The section discusses the significant role of hemoglobin (Hb) oxidation and heme in the pathophysiology of complicated atherosclerotic lesions, particularly those with hemorrhage. It highlights that the oxidation of Hb to ferric and ferryl states, along with the release of heme and globin-derived peptides, activates cellular responses that contribute to plaque formation and instability. Specifically, oxidized Hb and heme act as pro-atherogenic agents targeting various vascular cells, leading to endothelial dysfunction through mechanisms such as cytoskeletal rearrangement and activation of pro-inflammatory signaling pathways, including nuclear factor kappa B and p38 mitogen-activated protein kinase.
The review emphasizes the need for further research to identify molecular targets for therapeutic interventions aimed at preventing vascular remodeling in atherosclerosis. It suggests that red blood cell (RBC) infiltration, even in early lesions, may serve as a source of danger signals that exacerbate oxidative stress and promote lipid peroxidation, ultimately leading to endothelial activation and macrophage accumulation. Future studies should investigate the timing and mechanisms of RBC entry into lesions, as well as explore strategies to modulate inflammation, macrophage activity, and endothelial function, focusing on the pathogenic roles of Hb and heme to develop new therapeutic approaches for atherosclerosis.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the critical role of atherosclerotic plaques, particularly hemorrhaged lesions, in cardiovascular mortality, as highlighted by the World Health Organization. Atherosclerotic plaques are classified into six progressive stages by the American Heart Association, with types IV and V being the most vulnerable due to their histological features, such as a thin fibrous cap and a lipid-rich necrotic core. Complicated lesions (type VI) are characterized by surface disruption and thrombosis, which are linked to the rupture of neovascularized vessels and subsequent hemorrhage. The interaction between plaque material and red blood cells (RBCs) leads to RBC lysis and the release of free hemoglobin (Hb), which undergoes oxidative modifications, contributing to vascular pathologies.
The paper further explores the dual nature of heme, which can act as both a pro-oxidant and a protective agent through the activation of heme oxygenase (HO). While HO-1 induction has been shown to attenuate atherogenesis in animal models, the therapeutic application of HO-1 remains inconsistent in clinical settings. The accumulation of free heme and iron in atherosclerotic plaques poses a significant challenge, as excessive heme can overwhelm HO-1’s capacity for degradation, leading to oxidative stress and vascular damage. The study aims to elucidate the pathophysiological roles of cell-free Hb and free heme in atherosclerosis, particularly in the context of arterial wall hemorrhage and its implications for plaque stability and progression.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical role of hemorrhage, particularly intraplaque hemorrhage (IPH), in atherosclerotic plaque instability. It identifies that IPH primarily arises from the rupture of neovascularized vessels within atherosclerotic plaques, leading to the extravasation of red blood cells (RBCs) and the subsequent accumulation of cell-free hemoglobin (Hb) in the plaque core. The oxidative environment of atherosclerotic lesions initiates hemolysis, resulting in the oxidation of Hb from its ferrous (Fe²⁺) state to methemoglobin (metHb, Fe³⁺) and eventually to the reactive ferryl state (ferrylHb, Fe⁴⁺ = O₂⁻). This oxidative cascade contributes to the release of free heme, which exacerbates inflammation and tissue degeneration, particularly in conditions like ruptured abdominal aortic aneurysms.
The paper further discusses the fate of Hb and heme in the context of vascular disorders, emphasizing the endogenous protective mechanisms against free Hb and heme, such as binding to haptoglobin (Hp) and hemopexin (Hpx). However, excessive levels of free Hb and heme can overwhelm these protective systems, leading to oxidative stress and contributing to the pathophysiology of various conditions, including atherosclerosis. The section also details the pro-inflammatory effects of oxidized Hb and heme on endothelial cells, macrophages, and vascular smooth muscle cells (VSMCs), highlighting their roles in promoting inflammation, endothelial dysfunction, and plaque progression. Overall, the findings underscore the complex interplay between Hb oxidation, heme release, and inflammatory responses in the context of atherosclerosis, suggesting potential therapeutic targets for mitigating plaque instability and associated cardiovascular risks.