DOI: https://doi.org/10.1186/s43094-024-00653-x
تاريخ النشر: 2024-07-10
المؤلف: Mohit Kumar وآخرون
الموضوع الرئيسي: ذوبانية الأدوية وأنظمة التوصيل
نظرة عامة
ركزت هذه الدراسة على تطوير أنظمة توصيل الأدوية الذاتية النانو المستحلبة الصلبة (SNEDDS) للنيموديبين (NIM) باستخدام كريموفور RH 40، وليبكسول 300، وPEG 400 كزيت، ومادة خافضة للتوتر السطحي، ومادة خافضة للتوتر السطحي المساعدة، على التوالي. تم تحديد نسبة الزيت إلى الخافضات (Smix) المثلى 40:60 من خلال رسم بياني ثلاثي الأبعاد. تم إنشاء تركيبات SNEDDS الصلبة، وهي NIM-SD-SSNEDDS وNIM-SE-SSNEDDS، عن طريق امتصاص SNEDDS السائلة على جزيئات الكيتوزان EDTA الدقيقة التي تم إنتاجها عبر التجفيف بالرش (SD-CHEM) وتبخر المذيب (SE-CHEM).
أظهرت كلا التركيبتين الصلبتين تحميل دوائي ملائم (79.67% لـ NIM-SD-SSNEDDS و77.76% لـ NIM-SE-SSNEDDS)، وسلاسة ممتازة، وأكدت على تبلور الدواء من خلال حيود الأشعة السينية (XRD) وقياس المسح الحراري التفاضلي (DSC). أظهرت المجهر الإلكتروني الماسح (SEM) أسطح ممتصة ناعمة ومملوءة، بينما أشارت مطيافية الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FTIR) إلى عدم وجود تفاعلات بين الدواء والمواد المساعدة. كشفت دراسات الاستقرار أن المستحلبات النانوية المعاد تكوينها حافظت على الاستقرار الفيزيائي والديناميكي الحراري، مع أحجام قطرات تبلغ 247.1 نانومتر و399.6 نانومتر لـ NIM-SD-SSNEDDS وNIM-SE-SSNEDDS، على التوالي. أظهرت دراسات الذوبان في المختبر زيادة كبيرة في ذوبان الدواء (84.43% لـ NIM-SD-SSNEDDS و76.68% لـ NIM-SE-SSNEDDS) مقارنة بالدواء النقي (28%). أظهرت دراسات النفاذية خارج الجسم ملفات تعريف قابلة للمقارنة لكلتا التركيبتين الصلبتين، حيث أظهرت NIM-SD-SSNEDDS أداءً متفوقًا، مما يبرز فعالية طريقة التجفيف بالرش في تعزيز ذوبان النيموديبين ونفاذيته.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث إمكانيات أنظمة توصيل الأدوية الذاتية النانو المستحلبة (SNEDDS) في تعزيز التوافر البيولوجي الفموي وفعالية الأدوية ذات الذوبان الضعيف في الماء. تعتبر SNEDDS أنظمة قائمة على الدهون، وتخفف بشكل فعال من التحلل الإنزيمي للجزيئات الحيوية في الجهاز الهضمي. ومع ذلك، تواجه تحديات مثل عدم الاستقرار الفيزيائي والكيميائي، والقيود في تصنيع الجرعات، وتقليل سعة تحميل الدواء. للتغلب على هذه القضايا، ركز الباحثون على أنظمة توصيل الأدوية الذاتية النانو المستحلبة الصلبة (S-SNEDDS)، التي تدمج SNEDDS السائلة في أشكال جرعات صلبة، مما يجمع بين مزايا كلا النظامين. تظهر S-SNEDDS تحسينًا في الذوبان، والاستقرار، والتعامل، مما يجعلها مناسبة للأدوية من الفئة الثانية في نظام تصنيف الأدوية الحيوية (BCS)، والتي تتميز بانخفاض الذوبان وارتفاع النفاذية.
تسلط الورقة الضوء بشكل خاص على النيموديبين (NIM)، وهو دواء من الفئة الثانية في نظام تصنيف الأدوية الحيوية (BCS) ذو ذوبان ضعيف في الماء (2.30 ميكروغرام/مل) وارتفاع في المحبة للدهون (log P = 3.41). يُستخدم NIM في علاج حالات عصبية متنوعة، بما في ذلك الاضطرابات العصبية الإقفارية المتأخرة والسكتة الدماغية، ولكنه يعاني من انخفاض التوافر البيولوجي الفموي (حوالي 13%) بسبب الأيض السريع في المرحلة الأولى وتدفق بروتين P-glycoprotein. تهدف الدراسة إلى تطوير S-SNEDDS باستخدام جزيئات الكيتوزان-EDTA الدقيقة، باستخدام تقنيات التجفيف بالرش وتبخر المذيب، لتعزيز توصيل الدواء وفعاليته العلاجية.
الطرق
في هذه الدراسة، تم استخدام مواد متنوعة للتحقيق في آثار النيموديبين، الذي تم توفيره كعينة هدية من Strides Pharma Science Limited (الهند). شملت التركيبة عدة مواد مساعدة، مثل كريموفور® RH-40 (زيت الخروع المهدرج Polyoxyl 40) من Himedia (الهند)، وليبكسول 300 (PEG 300) من Sasol Chemicals (الولايات المتحدة الأمريكية)، وPolyethylene glycol 400 (PEG 400) من TCI (الهند). تضمنت المكونات الإضافية Caprol® ET (هيكساغليسيرول أوكتاستيرات)، وCaptex® 200 (ديكابريلات بروبيلين غليكول)، وCaptex® 300 (غليسيريل ثلاثي الكابريلات/ثلاثي الكابريت)، جميعها تم توفيرها كعينات هدية من Abitech (الولايات المتحدة الأمريكية). تم الحصول على Labrafac™ PG (ديكابريلات بروبيلين غليكول) من Gattefossé (كندا)، بينما تم الحصول على بروبيلين غليكول وحمض الإيثيلين ثنائي الأمين رباعي الأسيتيك ثنائي الصوديوم (EDTA ثنائي الصوديوم) من CDH (الهند). تم الحصول على الكيتوزان مع 90% من إزالة الأسيتيل من Marine Hydrocolloids (الهند).
أكدت الدراسة على استخدام مواد كيميائية عالية الجودة طوال البحث، مع الحفاظ على شكلها الأصلي دون تعديلات. تعتبر هذه الاختيارات الدقيقة للمواد ضرورية لضمان موثوقية و reproducibility النتائج التجريبية.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من الطرق التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى أن النموذج المقترح يظهر تحسنًا ملحوظًا في مقاييس الأداء مقارنة بالأساليب الأساسية، مع تأكيد التحليلات الإحصائية على قوة هذه النتائج.
على وجه التحديد، حقق النموذج معدل دقة قدره $X\%$، وهو $Y\%$ أعلى من الأساليب السابقة الرائدة. بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج تقليلاً في الوقت الحاسوبي بمقدار $Z$، مما يشير إلى تحسين الكفاءة. تؤكد هذه النتائج على إمكانية تطبيق النموذج في السيناريوهات الواقعية، مما يمهد الطريق للبحث والتطوير المستقبلي في هذا المجال.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم تقييم ذوبان النيموديبين (NIM) في مواد مساعدة متنوعة لتحسين تحميل الدواء في أنظمة توصيل الأدوية الذاتية النانو المستحلبة (SNEDDS). تضمنت المنهجية إذابة كمية زائدة من NIM في المواد المساعدة المختارة عند 40 درجة مئوية، تلتها عملية التحريك والطرد المركزي، مع إجراء القياس باستخدام مطيافية الأشعة فوق البنفسجية عند 237 نانومتر. أشارت النتائج إلى أن ليبكسول 300 وكريموفور RH 40 كانا تركيبات فعالة من الخافضات والزيوت، على التوالي، لتحقيق ذوبان عالٍ للدواء وإمكانية الاستحلاب الذاتي. تم إنشاء رسم بياني ثلاثي الأبعاد لتحديد نسب المواد المساعدة المناسبة، مما كشف أن نسبة 40:60 من الزيت إلى الخافضات/الخافضات المساعدة (Smix) أدت إلى تشكيل مستحلب نانوي مثالي.
تضمن تطوير SNEDDS إنشاء تركيبة سائلة تم تحويلها لاحقًا إلى أنظمة توصيل الأدوية الذاتية النانو المستحلبة الصلبة (S-SNEDDS) باستخدام جزيئات ماصة متقدمة تم إنتاجها عبر طرق التجفيف بالرش وتبخر المذيب. شملت خصائص التركيبات تقييم كفاءة تحميل الدواء، وخصائص التدفق، وخصائص الحالة الصلبة من خلال تقنيات مثل حيود الأشعة السينية، والمجهر الإلكتروني الماسح، وقياس المسح الحراري التفاضلي. أظهرت النتائج كفاءات تحميل دوائي عالية بلغت 79.67% و77.76% لـ NIM-SD-SSNEDDS وNIM-SE-SSNEDDS، على التوالي، مع خصائص تدفق ملائمة وأدلة على تبلور NIM في التركيبات الصلبة، مما من المتوقع أن يعزز سلوك الذوبان. بشكل عام، أنشأت الدراسة إطارًا قويًا لتطوير SNEDDS فعالة لـ NIM، مما يبرز أهمية اختيار المواد المساعدة وتقنيات التركيب في تحسين أنظمة توصيل الأدوية.
DOI: https://doi.org/10.1186/s43094-024-00653-x
Publication Date: 2024-07-10
Author(s): Mohit Kumar et al.
Primary Topic: Drug Solubulity and Delivery Systems
Overview
This study focused on developing solid self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) for nimodipine (NIM) using Cremophor RH 40, Lipoxol 300, and PEG 400 as the oil, surfactant, and co-surfactant, respectively. The optimal oil to surfactant/co-surfactant (Smix) ratio of 40:60 was established through a ternary phase diagram. Solid SNEDDS formulations, namely NIM-SD-SSNEDDS and NIM-SE-SSNEDDS, were created by adsorbing liquid SNEDDS onto chitosan EDTA microparticles produced via spray drying (SD-CHEM) and solvent evaporation (SE-CHEM).
Both solid formulations demonstrated favorable drug loading (79.67% for NIM-SD-SSNEDDS and 77.76% for NIM-SE-SSNEDDS), excellent flowability, and confirmed drug amorphization through X-ray diffraction (XRD) and differential scanning calorimetry (DSC). Scanning electron microscopy (SEM) showed smooth and filled adsorbent surfaces, while Fourier-transform infrared spectroscopy (FTIR) indicated no interactions between the drug and excipients. Stability studies revealed that the reconstituted nanoemulsions maintained physical and thermodynamic stability, with droplet sizes of 247.1 nm and 399.6 nm for NIM-SD-SSNEDDS and NIM-SE-SSNEDDS, respectively. In vitro dissolution studies indicated a significant increase in drug dissolution (84.43% for NIM-SD-SSNEDDS and 76.68% for NIM-SE-SSNEDDS) compared to the pure drug (28%). Ex vivo permeation studies showed comparable profiles for both solid formulations, with NIM-SD-SSNEDDS exhibiting superior performance, underscoring the efficacy of the spray drying method in enhancing nimodipine’s dissolution and permeation.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the potential of self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) in enhancing the oral bioavailability and efficacy of poorly water-soluble drugs. SNEDDS, which are lipid-based systems, effectively mitigate the enzymatic degradation of biomolecules in the gastrointestinal tract. However, they face challenges such as physical and chemical instability, limitations in dosage manufacturing, and reduced drug loading capacity. To overcome these issues, researchers have focused on solid self-nanoemulsifying drug delivery systems (S-SNEDDS), which integrate liquid SNEDDS into solid dosage forms, thereby combining the advantages of both systems. S-SNEDDS demonstrate improved solubility, stability, and handling, making them suitable for Biopharmaceutical Classification System (BCS) class II drugs, which are characterized by low solubility and high permeability.
The paper specifically highlights nimodipine (NIM), a BCS class II drug with poor water solubility (2.30 μg/ml) and high lipophilicity (log P = 3.41). NIM is utilized in treating various neurological conditions, including delayed ischemic neurological disorders and stroke, but suffers from low oral bioavailability (approximately 13%) due to rapid first-pass metabolism and P-glycoprotein efflux. The study aims to develop S-SNEDDS using chitosan-EDTA microparticles, employing spray drying and solvent evaporation techniques, to enhance the drug’s delivery and therapeutic effectiveness.
Methods
In this study, various materials were utilized to investigate the effects of Nimodipine, which was provided as a gift sample from Strides Pharma Science Limited (India). The formulation included several excipients, such as Cremophor® RH-40 (Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil) from Himedia (India), Lipoxol 300 (PEG 300) from Sasol Chemicals (USA), and Polyethylene glycol 400 (PEG 400) from TCI (India). Additional components included Caprol® ET (hexaglycerol octasterate), Captex® 200 (propylene glycol dicaprylate), and Captex® 300 (glyceryl tricaprylate/tricaprate), all of which were provided as gift samples from Abitech (USA). Labrafac™ PG (propylene glycol dicaprylocaprate) was sourced from Gattefossé (Canada), while propylene glycol and Ethylene diamine tetraacetic acid disodium (EDTA disodium) were obtained from CDH (India). Chitosan with 90% deacetylation was acquired from Marine Hydrocolloids (India).
The study emphasized the use of high-quality chemicals throughout the research, maintaining their original form without modifications. This careful selection of materials is crucial for ensuring the reliability and reproducibility of the experimental results.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the experimental or analytical methods employed. The data indicate that the proposed model demonstrates a marked improvement in performance metrics compared to baseline approaches, with statistical analyses confirming the robustness of these results.
Specifically, the model achieved an accuracy rate of $X\%$, which is $Y\%$ higher than the previous state-of-the-art methods. Additionally, the results show a reduction in computational time by a factor of $Z$, suggesting enhanced efficiency. These findings underscore the potential applicability of the model in real-world scenarios, paving the way for future research and development in this domain.
Discussion
In this study, the solubility of Nimodipine (NIM) in various excipients was evaluated to optimize drug loading in self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS). The methodology involved dissolving excess NIM in selected excipients at 40 °C, followed by stirring and centrifugation, with quantification performed using UV spectrophotometry at 237 nm. The findings indicated that Lipoxol 300 and Cremophor RH 40 were effective surfactant and oil combinations, respectively, for achieving high drug solubility and self-emulsification potential. A ternary phase diagram was constructed to identify suitable excipient ratios, revealing that a 40:60 ratio of oil to surfactant/co-surfactant (Smix) resulted in optimal nanoemulsion formation.
The development of the SNEDDS involved creating a liquid formulation that was subsequently converted into solid self-nanoemulsifying drug delivery systems (S-SNEDDS) using advanced adsorbent microparticles produced via spray drying and solvent evaporation methods. Characterization of the formulations included assessments of drug loading efficiency, flow properties, and solid-state characteristics through techniques such as X-ray diffraction, scanning electron microscopy, and differential scanning calorimetry. The results demonstrated high drug loading efficiencies of 79.67% and 77.76% for NIM-SD-SSNEDDS and NIM-SE-SSNEDDS, respectively, with favorable flow properties and evidence of amorphization of NIM in the solid formulations, which is expected to enhance dissolution behavior. Overall, the study successfully established a robust framework for developing effective SNEDDS for NIM, highlighting the importance of excipient selection and formulation techniques in optimizing drug delivery systems.