DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16040508
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38675167
تاريخ النشر: 2024-04-07
المؤلف: Saliha Moutaharrik وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تقدم البحث نظام توصيل دوائي جديد عن طريق الفم يستهدف القولون باستخدام استراتيجية استهداف مزدوجة تتضمن آليات إطلاق تعتمد على الوقت والميكروبات. يتكون النظام من نواة تحتوي على دواء، وطبقة داخلية قابلة للتورم وقابلة للتحلل الحيوي، وفيلم خارجي مقاوم للمعدة، حيث يعمل البكتين عالي الميثوكسي (HM pectin) كالبوليمر الطلاء الوظيفي. تستكشف الدراسة تقنيتين للتطبيق: الطلاء بالرش وطبقة المسحوق، حيث توفر الأخيرة مزايا مثل تقليل استخدام المذيبات وتبسيط المعالجة. أظهرت الطلاءات المنتجة خصائص فيزيائية وتكنولوجية مرضية، حيث حققت كلا الطريقتين ملفات إطلاق نبضي.
من الجدير بالذكر أن الطلاءات ذات الطبقات المسحوقة أظهرت قابلية للتحلل الميكروبي، وهو ما تم تأكيده من خلال الاختبار مع بكتيريا برازية من مريض يعاني من مرض كرون، مما يشير إلى أن العمل الميكروبي يمكن أن يحفز إطلاق الدواء بشكل فعال في موقع الهدف. أظهر النظام النهائي المزدوج الطلاء، الذي يجمع بين طبقة HM pectin وفيلم Kollicoat® MAE المقاوم للمعدة، نتائج واعدة في المختبر، حيث حافظ على الخصائص الواقية في الظروف الحمضية مع ضمان أداء الإطلاق المطلوب بعد انتقال الرقم الهيدروجيني. تشير هذه النتائج إلى أن HM pectin يمكن أن يكون خيارًا قابلاً للتحلل الحيوي وفعالًا لأنظمة توصيل القولون عن طريق الفم، مما قد ينعش الاهتمام باستخدامه في التطبيقات الصيدلانية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث أهمية أنظمة توصيل القولون عن طريق الفم لعلاج الاضطرابات المعوية، وخاصة مرض التهاب الأمعاء (IBD)، ولإدارة الأدوية البيولوجية مثل الببتيدات والأحماض النووية. يبرز المؤلفون مزايا استخدام البوليسكاريد الطبيعي، وخاصة البكتين عالي الميثوكسي، في إنشاء الطلاءات التي يمكن أن تتحمل الظروف القاسية في الجهاز الهضمي العلوي مع السماح بالإطلاق المستهدف في القولون من خلال التحلل الميكروبي. تهدف هذه الطريقة إلى معالجة التحديات المرتبطة بالطلاءات غير القابلة للتحلل الحيوي التي قد تعيق إطلاق الدواء في الوقت المناسب.
كما تنتقد الورقة تقنيات الطلاء الحالية، مثل الطلاء بالضغط والرش، التي تواجه قيودًا في تحقيق سمك موحد ومرونة. للتغلب على هذه القضايا، يقترح المؤلفون تقنية جديدة لطبقة المسحوق تعزز تطبيق طلاءات البكتين عالي الميثوكسي. من المبلغ عنه أن هذه الطريقة تحسن كفاءة العملية وأداء الطلاء، مما يؤجل إطلاق الدواء بشكل فعال. تهدف الدراسة إلى التحقيق في الخصائص الفيزيائية والتكنولوجية وأداء الإطلاق في المختبر لهذه الطبقات من البكتين، مع التركيز على العلاقة بين تقنية الطلاء وكفاءة إطلاق الدواء.
طرق
في هذه الدراسة، استخدم الباحثون الباراسيتامول (Rhodapap TM DC 90) كعلامة تحليلية لتقييم أداء الإطلاق لمختلف تركيبات الأقراص. تضمنت التركيبات عدة مواد مساعدة، بما في ذلك السليلوز الميكروكريستالي (Avicel ® PH-101)، ونشا الصوديوم الجليكولات (Explotab ® CLV)، ومركب الفينيل بيروليدون-أسيتات الفينيل (Kollidon ® VA 64)، والسيليكا الهيدروفيلية المدخنة (Aerosil ® 200)، وستيرات المغنيسيوم. بالنسبة لتركيبات الطلاء، تم استخدام البكتين عالي الميثوكسي (Aglupectin ® HS-RP)، وهيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز (Methocel TM E5 وK100LV)، والجلسرين، وستيرات الجلسرين الأحادي (GMS)، وبوليسوربات 80 (Tween ® 80)، ومركب حمض الميثاكريليك وإيثيل أكريلات (Kollicoat ® MAE 30DP)، بالإضافة إلى التلك والجلسرين البروبلين (PG).
كان الهدف من الجمع بين هذه المواد هو تحسين خصائص الإطلاق لأقراص الباراسيتامول، مما يسهل تحليل شامل لأداء التركيبة. كانت الخصائص المحددة للمواد المساعدة، مثل حجم الجسيمات والذوبان، حاسمة في تحديد الفعالية العامة لملف إطلاق الدواء.
نتائج
طورت الدراسة نظام توصيل دوائي ذو طبقتين يتكون من نواة قرص تحتوي على دواء، وطبقة داخلية قائمة على البكتين، وفيلم خارجي مقاوم للمعدة لتعزيز إطلاق الدواء المستهدف في القولون مع التخفيف من آثار أوقات إفراغ المعدة المتغيرة. تم تطبيق الطبقة الداخلية من البكتين باستخدام تقنيات طبقة المسحوق والرش، بهدف إنشاء حاجز واقي يحافظ على سلامة الدواء أثناء عبوره في الأمعاء الدقيقة لمدة لا تقل عن 4-5 ساعات. أظهرت النتائج أن طلاء البكتين أخر إطلاق الدواء بشكل فعال، حيث كانت أوقات التأخير في المختبر تتناسب مع زيادة وزن الطلاء. حققت الأنظمة التي تحتوي على زيادة وزن بنسبة 30% و50% أوقات تأخير مستهدفة قدرها 60.9 ± 1.0 و90.8 ± 2.4 دقيقة، على التوالي، مما يوضح أهمية تحقيق مستوى طلاء عتبة لأداء مثالي.
استكشفت الدراسة أيضًا تأثير عوامل الربط المختلفة وأحجام جزيئات البكتين على عملية الطلاء. وُجد أن استخدام درجة لزوجة أعلى من HPMC كعامل ربط يمدد مدة مرحلة التأخير، بينما أدى استخدام مسحوق البكتين المنخل إلى تحسين جودة الطلاء، مما أسفر عن أسطح أكثر سلاسة وملفات إطلاق أكثر تكرارًا. كانت إضافة فيلم خارجي مقاوم للمعدة ناجحة في حماية الطبقات الداخلية أثناء التعرض للمعدة، مع الحفاظ على نمط الإطلاق النبضي في محلول فوسفات بتركيز pH 6.8. ومع ذلك، لاحظت الدراسة أن الأداء في الجسم قد يختلف بسبب الظروف الفسيولوجية. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن الأنظمة القائمة على البكتين التي تم تطويرها يمكن أن توصل الأدوية بشكل فعال إلى القولون مع معالجة التحديات المرتبطة بالاستقرار المعدي وتوقيت الإطلاق.
مناقشة
تناقش البحث تصنيع وتوصيف نوى الأقراص المصممة لأنظمة توصيل القولون باستخدام استراتيجية استهداف مزدوجة تتضمن آليات إطلاق تعتمد على الوقت والميكروبات. تم إنتاج نوى الأقراص، التي تزن 40 ملغ، من خلال الضغط المباشر لمزيج مسحوق ثم تم توصيفها لمجموعة متنوعة من المعايير، بما في ذلك تجانس الكتلة، والتهشم، ومعدل الذوبان. تضمنت عمليات الطلاء تطبيق HM pectin وKollicoat® MAE، حيث كان الأول ملحوظًا بشكل خاص لتحلله بواسطة الميكروبات المقيمة، وهو أمر أساسي لإطلاق الدواء المستهدف في القولون.
تسلط الدراسة الضوء على مزايا استخدام HM pectin من خلال تقنيات الطلاء بالرش وطبقة المسحوق، حيث تعتبر الأخيرة مفيدة بسبب تقليل استخدام المذيبات وتبسيط المعالجة. بينما قدم الطلاء بالرش حاجزًا واقيًا أكثر فعالية، إلا أنه كان أكثر استهلاكًا للوقت مقارنة بطلاء المسحوق، الذي أظهر قابلية للتحلل الميكروبي. أظهرت التركيبة النهائية، التي تتميز بنظام مزدوج الطبقات مع فيلم خارجي مقاوم للمعدة، نتائج واعدة في المختبر، مع الحفاظ على ملفات الإطلاق بعد التعرض للظروف الحمضية. تشير هذه النتائج إلى إمكانية تجديد استخدام HM pectin في أنظمة توصيل القولون عن طريق الفم، مع التأكيد على قابليته للتكيف وفعاليته في استهداف مناطق معينة من الجهاز الهضمي.
DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16040508
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38675167
Publication Date: 2024-04-07
Author(s): Saliha Moutaharrik et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The research presents a novel oral colon delivery system utilizing a dual targeting strategy that incorporates time- and microbiota-dependent release mechanisms. The system comprises a drug-containing core, a swellable and biodegradable inner layer, and a gastroresistant outer film, with high-methoxyl pectin (HM pectin) serving as the functional coating polymer. The study explores two application techniques: spray-coating and powder-layering, the latter of which offers advantages such as reduced solvent use and simplified processing. The coatings produced exhibited satisfactory physical and technological characteristics, with both methods achieving pulsatile release profiles.
Notably, the powder-layered coatings demonstrated susceptibility to microbial degradation, which was confirmed through testing with fecal bacteria from a Crohn’s disease patient, indicating that microbial action can effectively trigger drug release at the target site. The final double-coated system, combining the HM pectin layer with a Kollicoat® MAE gastroresistant film, showed promising in vitro results, maintaining protective qualities in acidic conditions while ensuring the desired release performance post pH transition. These findings suggest that HM pectin could be a viable and biodegradable option for oral colon delivery systems, potentially revitalizing interest in its use for pharmaceutical applications.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the significance of oral colon delivery systems for treating intestinal disorders, particularly inflammatory bowel disease (IBD), and for administering biotechnological drugs such as peptides and nucleic acids. The authors highlight the advantages of using natural polysaccharides, particularly high-methoxyl pectin, in creating coatings that can withstand the harsh conditions of the upper gastrointestinal tract while allowing for targeted release in the colon through microbial degradation. This approach aims to address challenges associated with non-biodegradable coatings that may hinder timely drug release.
The paper also critiques existing coating techniques, such as press-coating and spray-coating, which face limitations in achieving uniform thickness and flexibility. To overcome these issues, the authors propose a novel powder-layering technique that enhances the application of high-methoxyl pectin coatings. This method reportedly improves process efficiency and coating performance, deferring drug release effectively. The study aims to investigate the physicotechnological properties and in vitro release performance of these pectin layers, focusing on the relationship between the coating technique and the efficiency of drug release.
Methods
In this study, the researchers utilized paracetamol (Rhodapap TM DC 90) as an analytical tracer to evaluate the release performance of various tablet formulations. The formulations comprised several excipients, including microcrystalline cellulose (Avicel ® PH-101), sodium starch glycolate (Explotab ® CLV), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (Kollidon ® VA 64), hydrophilic fumed silica (Aerosil ® 200), and magnesium stearate. For the coating formulations, high-methoxyl pectin (Aglupectin ® HS-RP), hydroxypropyl methylcellulose (Methocel TM E5 and K100LV), glycerol, glycerol monostearate (GMS), polysorbate 80 (Tween ® 80), and a methacrylic acid and ethylacrylate copolymer (Kollicoat ® MAE 30DP) were employed, along with talc and propylene glycol (PG).
The combination of these materials aimed to optimize the release characteristics of the paracetamol tablets, facilitating a comprehensive analysis of the formulation’s performance. The specific properties of the excipients, such as particle size and solubility, were critical in determining the overall efficacy of the drug release profile.
Results
The study developed a dual-layered drug delivery system comprising a drug-containing tablet core, a pectin-based inner layer, and a gastroresistant outer film to enhance colon-targeted drug release while mitigating the effects of variable gastric emptying times. The inner pectin layer was applied using powder-layering and spray-coating techniques, with the aim of creating a protective barrier that would maintain drug integrity during small intestinal transit for at least 4-5 hours. The results indicated that the pectin coating effectively delayed drug release, with in vitro lag times correlating with the coating weight gain. Systems with 30% and 50% weight gains achieved target lag times of 60.9 ± 1.0 and 90.8 ± 2.4 minutes, respectively, demonstrating the importance of achieving a threshold coating level for optimal performance.
The study also explored the impact of different binding agents and pectin particle sizes on the coating process. It was found that using a higher viscosity grade of HPMC as a binder extended the lag phase duration, while employing sieved pectin powder improved the coating quality, resulting in smoother surfaces and more reproducible release profiles. The addition of a gastroresistant outer film was successful in protecting the inner layers during gastric exposure, maintaining the pulsatile release pattern in phosphate buffer pH 6.8. However, the study noted that the in vivo performance might differ due to physiological conditions. Overall, the findings suggest that the developed pectin-based systems could effectively deliver drugs to the colon while addressing challenges associated with gastric stability and release timing.
Discussion
The research discusses the manufacturing and characterization of tablet cores designed for colon delivery systems utilizing a dual targeting strategy that incorporates both time- and microbiota-dependent release mechanisms. The tablet cores, weighing 40 mg, were produced through direct compression of a powder mixture and subsequently characterized for various parameters, including mass uniformity, friability, and dissolution rate. Coating processes involved the application of HM pectin and Kollicoat® MAE, with the former being particularly notable for its degradation by resident microbiota, which is essential for targeted drug release in the colon.
The study highlights the advantages of employing HM pectin through spray-coating and powder-layering techniques, the latter being advantageous due to reduced solvent use and simpler processing. While spray-coating provided a more effective protective barrier, it was more time-consuming compared to powder-layering, which demonstrated susceptibility to microbial degradation. The final formulation, featuring a dual-layer system with a gastroresistant outer film, showed promising in vitro results, maintaining release profiles after exposure to acidic conditions. These findings suggest a renewed potential for HM pectin in oral colon delivery systems, emphasizing its adaptability and effectiveness in targeting specific regions of the gastrointestinal tract.