DOI: https://doi.org/10.1016/j.jddst.2025.107205
تاريخ النشر: 2025-06-26
المؤلف: Mohamad Anas Al Tahan وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة التحديات الكبيرة المرتبطة بتوصيل الببتيدات عن طريق الفم، ويرجع ذلك أساسًا إلى الحواجز الفسيولوجية، والانهيار الإنزيمي، والاختراق المحدود داخل الجهاز الهضمي (GIT). يؤدي بيئة الجهاز الهضمي القاسية، التي تتميز بالتحلل الإنزيمي وتقلبات الرقم الهيدروجيني، إلى عدم استقرار الببتيدات وانخفاض التوافر البيولوجي. لمعالجة هذه القضايا، تم تطوير أنظمة توصيل دوائية متقدمة متنوعة، بما في ذلك الحوامل المعتمدة على البوليمر التي تعزز الالتصاق المخاطي، والأنظمة المعتمدة على البكتيريا التي تسهل الارتباط، وأنظمة الجسيمات النانوية مثل حوامل الدهون والبوليمر التي تحمي الببتيدات من الانهيار. ظهرت ابتكارات مثل أقراص Eligen وORLADEL الفموية، وحوامل فقاعات الأنسولين، وأنظمة الإبر القابلة للابتلاع (مثل LUMI وSOMA)، مما يعرض حلولًا واعدة لتحسين التوافر البيولوجي للببتيدات الفموية.
في الختام، بينما أدت التقدمات في أنظمة توصيل الأدوية إلى تعزيز الإمكانات لإدارة الببتيدات عن طريق الفم من خلال معالجة قضايا الانهيار الإنزيمي والاختراق، لا تزال التحديات قائمة. أظهرت استراتيجيات مثل التعديلات الكيميائية، واستهداف الروابط، واستخدام حوامل السيليكا المسامية إمكانات في تحسين استقرار الببتيدات وامتصاصها. ومع ذلك، لا تزال هناك قيود تتعلق بتوافق التركيب، والامتثال من قبل المرضى، والسلامة – خاصة فيما يتعلق بالأنظمة المعتمدة على الإبر. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تحسين هذه التصاميم لتعزيز الاستقرار، وتوسيع القابلية للتطبيق، وتحسين التزام المرضى بالعلاجات الفموية للببتيدات.
مقدمة
تستعرض مقدمة الورقة السياق التاريخي والخصائص الأساسية للبروتينات، التي تم تعريفها لأول مرة بواسطة جيراردوس مولدر في عام 1838. تتكون البروتينات من الأحماض الأمينية المرتبطة بروابط α-peptide، وتظهر مستويات هيكلية متنوعة: الأولية، والثانوية، والثالثية، والرابعة. يتم تحديد الهيكل الأولي من خلال تسلسل الأحماض الأمينية، بينما تشمل الهياكل الثانوية تشكيلات شائعة مثل α-helixes وβ-sheets. تنشأ الهياكل الثالثة من طي البروتين المتأثر بالتفاعلات الكهروستاتيكية، وتشمل الهياكل الرباعية التفاعلات بين سلاسل متعددة من البولي ببتيد.
تؤكد الورقة على مزايا الأدوية المعتمدة على الببتيد، مثل الأنسولين وهرمون النمو البشري، التي تقدم خصوصية أعلى وأفعال دوائية معقدة مقارنة بالجزيئات الصغيرة. ومع ذلك، يتم عادةً إعطاء هذه الأدوية عن طريق الحقن بسبب تحديات الاستقرار أثناء التصنيع والنقل والتخزين. التركيز الرئيسي للورقة هو استكشاف الاستراتيجيات الحالية والناشئة لتوصيل أدوية الببتيد عن طريق الفم، مع معالجة الحواجز الفسيولوجية والكيميائية الحيوية في الجهاز الهضمي. تستعرض تقنيات التوصيل المختلفة، بما في ذلك الحوامل المعتمدة على البوليمر والدهون، وتناقش الابتكارات الحديثة مثل الأجهزة القابلة للهضم، بهدف تحديد الاتجاهات الواعدة لتطوير علاجات فعالة وقابلة للتوسع للببتيدات الفموية.
نقاش
يسلط النقاش حول الحواجز المعوية لتوصيل الببتيدات عن طريق الفم الضوء على السياق التاريخي والتحديات المستمرة في مجال العلاجات الببتيدية والبروتينية. على الرغم من التقدم الكبير منذ إدخال الأنسولين في عشرينيات القرن الماضي، لا يزال حوالي 75% من تركيبات الببتيد تُعطى عن طريق الحقن، مع بقاء التوصيل الفموي محدودًا. تتعارض مزايا التركيبات الفموية، مثل تحسين الامتثال من قبل المرضى والجدوى الاقتصادية، مع عوامل مختلفة تؤثر على التوافر البيولوجي، بما في ذلك الميزات التشريحية للجهاز الهضمي (GI)، واستقرار الببتيد، وآليات الانهيار. تشمل الحواجز الرئيسية الغشاء المخاطي المعوي، الذي يقدم هيكلًا معقدًا يعيق الامتصاص، والانهيار الإنزيمي للببتيدات بواسطة الإنزيمات اللمينية وتقلبات الرقم الهيدروجيني في جميع أنحاء الجهاز الهضمي.
لمعالجة هذه التحديات، يستكشف الباحثون استراتيجيات متنوعة لتعزيز توصيل الببتيدات عن طريق الفم. تشمل هذه الاستراتيجيات تطوير حوامل نانوية معتمدة على البوليمر، التي تحسن الاستقرار والتوافر البيولوجي من خلال آليات مثل إطلاق الأدوية المستجيب للرقم الهيدروجيني والالتصاق المخاطي. بالإضافة إلى ذلك، يتم التحقيق في الحوامل المعتمدة على البكتيريا، مثل بكتيريا حمض اللاكتيك والأركيوزومات، لإمكاناتها في تحفيز الاستجابات المناعية المخاطية وتحسين استقرار الببتيد أثناء النقل. كما تحظى الحوامل المعتمدة على الدهون، بما في ذلك الحويصلات الدهنية والجسيمات النانوية للدهون الصلبة، باهتمام متزايد لقدرتها على تعزيز الامتصاص وحماية الببتيدات من الانهيار الإنزيمي. على الرغم من هذه التقدمات، لا تزال هناك قيود مثل التباين في ظروف الجهاز الهضمي الفردية والحاجة إلى طرق تحليلية موثوقة تشكل عقبات كبيرة تتطلب مزيدًا من البحث في هذا المجال.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jddst.2025.107205
Publication Date: 2025-06-26
Author(s): Mohamad Anas Al Tahan et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The section discusses the significant challenges associated with oral peptide delivery, primarily due to physiological barriers, enzymatic degradation, and limited permeability within the gastrointestinal tract (GIT). The harsh GIT environment, characterized by enzymatic hydrolysis and pH fluctuations, leads to peptide instability and poor bioavailability. To address these issues, various advanced drug delivery systems have been developed, including polymer-based carriers that enhance mucoadhesion, bacteria-based systems that facilitate binding, and nanoparticle systems such as lipid and polymer carriers that protect peptides from degradation. Innovations like Eligen and ORLADEL oral tablets, insulin bubble carriers, and swallowable needle-based systems (e.g., LUMI and SOMA) have emerged, showcasing promising solutions for improving oral peptide bioavailability.
In conclusion, while advancements in drug delivery systems have significantly enhanced the potential for oral peptide administration by tackling enzymatic degradation and permeability issues, challenges remain. Strategies such as chemical modifications, targeting ligands, and the use of mesoporous silica carriers have shown potential in improving peptide stability and absorption. However, limitations related to formulation compatibility, patient compliance, and safety—especially concerning needle-based systems—persist. Future research should focus on optimizing these designs to enhance stability, broaden applicability, and improve patient adherence to oral peptide therapies.
Introduction
The introduction of the paper outlines the historical context and fundamental characteristics of proteins, first defined by Gerardus Mulder in 1838. Proteins, composed of amino acids linked by α-peptide bonds, exhibit various structural levels: primary, secondary, tertiary, and quaternary. The primary structure is determined by the amino acid sequence, while secondary structures include common formations such as α-helices and β-sheets. Tertiary structures arise from protein folding influenced by electrostatic interactions, and quaternary structures involve interactions between multiple polypeptide chains.
The paper emphasizes the advantages of peptide-based drugs, such as insulin and human growth hormone, which offer higher specificity and complex pharmacological actions compared to small molecules. However, these drugs are typically administered via injection due to stability challenges during manufacturing, transportation, and storage. The primary focus of the paper is to explore current and emerging strategies for oral peptide drug delivery, addressing the physiological and biochemical barriers in the gastrointestinal tract. It reviews various delivery technologies, including polymeric and lipid-based carriers, and discusses recent innovations like ingestible devices, aiming to identify promising directions for the development of effective and scalable oral peptide therapies.
Discussion
The discussion on gastrointestinal barriers for oral peptide delivery highlights the historical context and ongoing challenges in the field of peptide and protein therapeutics. Despite significant advancements since the introduction of insulin in the 1920s, approximately 75% of peptide formulations are still administered parenterally, with oral delivery remaining limited. The advantages of oral formulations, such as improved patient compliance and cost-effectiveness, are countered by various factors affecting bioavailability, including anatomical features of the gastrointestinal (GI) tract, peptide stability, and degradation mechanisms. Key barriers include the intestinal mucosa, which presents a complex structure that hinders absorption, and the enzymatic degradation of peptides by luminal enzymes and pH variations throughout the GI tract.
To address these challenges, researchers are exploring various strategies to enhance oral peptide delivery. These include the development of polymeric-based nanocarriers, which improve stability and bioavailability through mechanisms like pH-responsive drug release and mucoadhesion. Additionally, bacteria-based carriers, such as lactic acid bacteria and archaeosomes, are being investigated for their potential to induce mucosal immune responses and improve peptide stability during transit. Lipid-based carriers, including liposomes and solid lipid nanoparticles, are also gaining attention for their ability to enhance absorption and protect peptides from enzymatic degradation. Despite these advancements, limitations such as variability in individual GI conditions and the need for reliable analytical methods remain significant hurdles that necessitate further research in the field.