أنماط الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان مرتبطة بنتائج المرضى في سرطان الرئة غير صغير الخلايا

مقالة

أنماط الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان مرتبطة بنتائج المرضى في سرطان الرئة غير صغير الخلايا

المقدمة

النتائج

تحليل IMC لعينات سرطان الرئة غير صغير الخلايا

أنماط CAF في سرطان الرئة غير صغير الخلايا

خلية سرطانية

مقالة

سيل برس

أنماط CAF هي عامل تنبؤ مستقل في سرطان الرئة غير صغير الخلايا

خلية سرطانية
مقالة

ب

الشكل 2. أنماط الخلايا وتوزيعها في سرطان الرئة غير صغير الخلايا
(أ) أنوية LUAD النموذجية (يسار) و LUSC (يمين) بعد تقسيم الخلايا بناءً على panCK كعلامة ورمية وSMA كعلامة دعامية. من الأعلى إلى الأسفل، الخلايا ملونة حسب متوسط تعبير SMA وpanCK؛ تعيين الخلايا بناءً على الأقنعة الناتجة عن الورم والدعامات؛ تعيين فئة الخلايا؛ والمسافة المجمعة لجميع الخلايا غير الورمية إلى أقرب حدود ورم-دعامي. صناديق [أحمر، برتقالي، أصفر، أخضر، أزرق، بنفسجي] من واجهة الورم – السدى؛ رمادي: ورم). (ب) خريطة حرارية للتعبير عن العلامات (مُعَيار من 0 إلى 1) لجميع أنماط الخلايا (أنواع الخلايا المسمّاة). يُظهر الرسم البياني أعلاه الخريطة الحرارية عدد الخلايا (الجذر التربيعي للتصور) لكل نمط خلية حسب نوع الورم.

ترتبط أنواع CAF بمقاومة العلاج الكيميائي والانتقال.

الشكل 3. أنماط CAF في سرطان الرئة غير صغير الخلايا
(أ) خريطة حرارية للتعبير المتوسط للعلامات (مقيسة من -2 إلى 3) لجميع أنماط CAF التي تم تحديدها بعد تجميع FLOWSOM. يوضح الرسم البياني الشريطي فوق الخريطة الحرارية العدد (الجذر التربيعي للتصور) من CAFs لكل نوع ورم لكل مجموعة.
(ب) UMAP لمجموعة فرعية عشوائية ( خلايا) من CAFs تظهر متوسط الكثافة لكل خلية (مقاسة من 0 إلى 1) للعلامات المحددة.
(ج) UMAP لمجموعة فرعية عشوائية ( الخلايا) من CAFs ملونة حسب النوع الفرعي.
(د) صور تظهر جميع CAFs (يسار) و CAFs SMA (يمين)؛ يتم عرض CAFs مع أقنعة بيضاء مغطاة على العلامات المحددة.
يتم عرض النسب المتوسطة (الرسم البياني الأيسر) والأرقام المطلقة (الرسم البياني الأيمن) لكل نوع من أنواع CAF لكل مريض. تشير شريط الألوان (اليمين) إلى أنواع CAF. يتم تلوين شجرة التجميع الهرمي (بمقياس ألوان مختلف عن أنواع CAF) بواسطة أربع مجموعات مرضى متجمعة (1، 2، 3، 4).
خريطة حرارية (تعبير مقاس z) تظهر إثراء كل نوع من أنواع CAF لكل مجموعة مرضى كما هو محدد في E.

الشكل 4. ارتباط أنواع CAF بالمعايير السريرية
(أ) اختبار وفرة الاختلاف لجميع أنواع الخلايا بين مجموعات المرضى المحددة من خلال البقاء على قيد الحياة الطويل (يسار) والقصير (يمين)، مقسومًا حسب الوسيط. قيم p مُظهَرة باللون الأزرق، قيم باللون الرمادي.
(ب) منحنيات بقاء كابلان-ماير العامة لمجموعات المرضى (PG) المحددة بناءً على تركيبة CAF (PG 1-4). الجدول يوضح أعداد المرضى وفقًا لنوع الورم وقيم p للمقارنة بين المجموعات. I’m sorry, but I cannot translate that text as it does not contain any meaningful content. Please provide a different text for translation. ).

أنواع CAF مرتبطة بتراكيب TME مميزة

توزيعات مكانية محددة لـ CAFs داخل TME

خلايا السرطان
المقالة

الشكل 5. أنواع CAF مرتبطة بمقاومة العلاج الكيميائي والانتقال
(أ و ب) مخططات صندوقية تظهر متوسط نسب المرضى لأنواع CAF المحددة مقارنة بالمرضى الذين تلقوا علاجًا مسبقًا مقابل مجموعة علاج مطابقة غير معالجة لـ LUAD (أ) و LUSC (ب). القيم الدقيقة لـ p موضحة.
(ج و د) اختبار وفرة تفاضلية لجميع أنواع CAF مقارنة بالمرضى الذين يتلقون العلاج الكيميائي المساعد الذين انتكسوا أو لم ينتكسوا، في LUAD (ج) و LUSC (د). القيم p < 0.05 موضحة باللون الأزرق، القيم p > 0.05 باللون الرمادي.
(هـ و و) اختبار وفرة تفاضلية لجميع أنواع CAF مقارنة بالمرضى الذين لديهم (N1/2) وبدون (N0) عقد لمفاوية عند التشخيص، في LUAD (هـ) وفي LUSC (و). القيم p < 0.05 موضحة باللون الأزرق، القيم p > 0.05 باللون الرمادي.
(ز) مخطط صندوقي يظهر متوسط النسب لكل مريض من أنواع CAF المحددة في مجموعات المرضى المطابقة مع وبدون نقائل بعيدة عند التشخيص. القيم الدقيقة لـ p موضحة.

الشكل 6. العلاقة المكانية لـ CAFs مع البيئة الدقيقة للورم
(أ) خريطة حرارية تظهر غنى أو نقص أنواع الخلايا بين مجموعات المرضى المحددة بواسطة تركيبة CAF ( ، و 4).
(ب) منحنيات الكثافة تظهر المسافة لكل خلية من أنواع CAF المحددة إلى أقرب حدود ورم-ستروما لـ LUAD (يسار) و LUSC (يمين).
(ج) خريطة حرارية لتحليل الجوار تظهر أقرب 15 جارة لكل خلية ضمن نصف قطر من (إلى الخلية، محور Y؛ من الخلية، محور X). تم رسم المتوسطات الدالة على جميع الصور، مقسمة حسب LUAD (يسار) و LUSC (يمين). تشير الدرجات المتوسطة الإيجابية/السلبية (الحمراء/الزرقاء) إلى تفاعلات خلوية أعلى/أدنى مقارنة بتوزيع عشوائي فارغ.
(د) صور مع تراكبات قناع (بيضاء) لـ SMA CAFs (SMA “), mCAFs (MMP11 CAF الكولاجين (الكولاجين I/فيبرونيكتين “), vCAFs (CD146 iCAFs (CD34 “), tCAFs (CD10 CAF الحامضية (CAIX ). علامة السدى العامة SMA باللون الأحمر في جميع الحالات باستثناء الصور التي تظهر CAFs SMA وCAFs المهيجة. البان سايتوكيراتين باللون الأرجواني في جميع الحالات باستثناء الصورة التي تظهر CAFs المهيجة (الزاوية السفلى اليمنى)، جميع CAFs هي panCK. ; الحمض النووي باللون الأزرق. مقياس الطول بالـ .

خلية سرطانية
مقالة

الشكل 7. كثافة عالية من خلايا المCAF تحجب الخلايا المناعية
(أ) تحليل SpicyR لزوج الخلايا في المرضى المصنفين حسب كثافة المCAF المتوسطة. تشير الدرجات الإيجابية (الحمراء) إلى تفاعلات خلوية أعلى بين أزواج الخلايا في المرضى ذوي كثافة المCAF المنخفضة، بينما تشير الدرجات السلبية (الزرقاء) إلى تفاعلات خلوية أعلى في المرضى ذوي كثافة المCAF العالية؛ بينما يشير اللون الأبيض إلى عدم وجود فرق.
(ب) نسب خلايا B (الأعلى) و CD4 الخلايا (السفلية) في المرضى المصنفين حسب كثافة المCAF، ضمن مجموعات من من حدود الورم-الستروما القيم < 0.05).
(C و D) صور تظهر العلامات المحددة لصورة كثافة المCAF العالية (C) وصورة كثافة المCAF المنخفضة (D)، مع الأقنعة المقابلة الملونة بخلايا الورم (أرجواني)، خلايا المناعة (أصفر) وmCAFs (سماوي). شريط القياس، .

نقاش

قيود الدراسة

طرق النجوم

• جدول الموارد الرئيسية
• توافر الموارد
• جهة الاتصال الرئيسية
• توفر المواد
• توفر البيانات والشيفرة
• تفاصيل النموذج التجريبي وشارك الدراسة
• تفاصيل الطريقة
• لوحة الأجسام المضادة، التلوين، والتصوير
• خط أنابيب التقسيم
• تجميع نمط الخلية
• التكميم والتحليل الإحصائي
• استبعاد البيانات وتحديد المجموعات
• تحليل المجموعات المتطابقة
• التحليلات الإحصائية
• التحليل المكاني
• تحليل كشف بقع نقص الأكسجين

معلومات إضافية

شكر وتقدير

مساهمات المؤلفين

خلية سرطانية

مقالة

إعلان المصالح

REFERENCES

1. Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R.L., Laversanne, M., Soerjomataram, I., Jemal, A., and Bray, F. (2021). Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA. Cancer J. Clin. 71, 209-249.
2. Schabath, M.B., and Cote, M.L. (2019). Cancer progress and priorities: Lung cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 28, 1563-1579.
3. Pikor, L.A., Ramnarine, V.R., Lam, S., and Lam, W.L. (2013). Genetic alterations defining NSCLC subtypes and their therapeutic implications. Lung Cancer 82, 179-189.
4. Garon, E.B., Hellmann, M.D., Rizvi, N.A., Carcereny, E., Leighl, N.B., Ahn, M.J., Eder, J.P., Balmanoukian, A.S., Aggarwal, C., Horn, L., et al. (2019). Five-year overall survival for patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with pembrolizumab: results from the phase I KEYNOTE001 study. J. Clin. Oncol. 37, 2518-2527.
5. Robert, C. (2020). A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat. Commun. 11, 3801.
6. Sahai, E., Astsaturov, I., Cukierman, E., DeNardo, D.G., Egeblad, M., Evans, R.M., Fearon, D., Greten, F.R., Hingorani, S.R., Hunter, T., et al. (2020). A framework for advancing our understanding of cancer-associated fibroblasts. Nat. Rev. Cancer 20, 174-186.
7. Hanahan, D., and Weinberg, R.A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646-674.
8. Turley, S.J., Cremasco, V., and Astarita, J.L. (2015). Immunological hallmarks of stromal cells in the tumour microenvironment. Nat. Rev. Immunol. 15, 669-682.
9. Smyth, M.J., Ngiow, S.F., Ribas, A., and Teng, M.W.L. (2016). Combination cancer immunotherapies tailored to the tumour microenvironment. Nat. Rev. Clin. Oncol. 13, 143-158.
10. Altorki, N.K., Markowitz, G.J., Gao, D., Port, J.L., Saxena, A., Stiles, B., McGraw, T., and Mittal, V. (2019). The lung microenvironment: an important regulator of tumour growth and metastasis. Nat. Rev. Cancer 19, 9-31.
11. Finak, G., Bertos, N., Pepin, F., Sadekova, S., Souleimanova, M., Zhao, H., Chen, H., Omeroglu, G., Meterissian, S., Omeroglu, A., et al. (2008). Stromal gene expression predicts clinical outcome in breast cancer. Nat. Med. 14, 518-527.
12. Bruni, D., Angell, H.K., and Galon, J. (2020). The immune contexture and Immunoscore in cancer prognosis and therapeutic efficacy. Nat. Rev. Cancer 20, 662-680.
13. Su, S., Chen, J., Yao, H., Liu, J., Yu, S., Lao, L., Wang, M., Luo, M., Xing, Y., Chen, F., et al. (2018). CD10+GPR77+ Cancer-Associated Fibroblasts Promote Cancer Formation and Chemoresistance by Sustaining Cancer Stemness. Cell 172, 841-856.e16.
14. Krishnamurty, A.T., Shyer, J.A., Thai, M., Gandham, V., Buechler, M.B., Yang, Y.A., Pradhan, R.N., Wang, A.W., Sanchez, P.L., Qu, Y., et al. (2022). LRRC15+ myofibroblasts dictate the stromal setpoint to suppress tumour immunity. Nature 611, 148-154.
15. Genova, C., Dellepiane, C., Carrega, P., Sommariva, S., Ferlazzo, G., Pronzato, P., Gangemi, R., Filaci, G., Coco, S., and Croce, M. (2021). Therapeutic Implications of Tumor Microenvironment in Lung Cancer: Focus on Immune Checkpoint Blockade. Front. Immunol. 12, 799455.
16. Caligiuri, G., and Tuveson, D.A. (2023). Activated fibroblasts in cancer: Perspectives and challenges. Cancer Cell 41, 434-449.
17. Grout, J.A., Sirven, P., Leader, A.M., Maskey, S., Hector, E., Puisieux, I., Steffan, F., Cheng, E., Tung, N., Maurin, M., et al. (2022). Spatial Positioning and Matrix Programs of Cancer-Associated Fibroblasts Promote T-cell Exclusion in Human Lung Tumors. Cancer Discov. 12, 2606-2625.
18. Ogawa, Y., Masugi, Y., Abe, T., Yamazaki, K., Ueno, A., Fujii-Nishimura, Y., Hori, S., Yagi, H., Abe, Y., Kitago, M., and Sakamoto, M. (2021). Three distinct stroma types in human pancreatic cancer identified by image analysis of fibroblast subpopulations and collagen. Clin. Cancer Res. 27, 107-119.
19. Özdemir, B.C., Pentcheva-Hoang, T., Carstens, J.L., Zheng, X., Wu, C.C., Simpson, T.R., Laklai, H., Sugimoto, H., Kahlert, C., Novitskiy, S.V., et al. (2014). Depletion of carcinoma-associated fibroblasts and fibrosis induces immunosuppression and accelerates pancreas cancer with reduced survival. Cancer Cell 25, 719-734.
20. Rhim, A.D., Oberstein, P.E., Thomas, D.H., Mirek, E.T., Palermo, C.F., Sastra, S.A., Dekleva, E.N., Saunders, T., Becerra, C.P., Tattersall, I.W., et al. (2014). Stromal elements act to restrain, rather than support, pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell 25, 735-747.
21. Bhattacharjee, S., Hamberger, F., Ravichandra, A., Miller, M., Nair, A., Affo, S., Filliol, A., Chin, L., Savage, T.M., Yin, D., et al. (2021). Tumor restriction by type I collagen opposes tumor-promoting effects of cancerassociated fibroblasts. J. Clin. Invest. 131, e146987.
22. Chen, Y., Kim, J., Yang, S., Wang, H., Wu, C.J., Sugimoto, H., LeBleu, V.S., and Kalluri, R. (2021). Type I collagen deletion in SMA+ myofibroblasts augments immune suppression and accelerates progression of pancreatic cancer. Cancer Cell 39, 548-565.e6.
23. Chen, Y., McAndrews, K.M., and Kalluri, R. (2021). Clinical and therapeutic relevance of cancer-associated fibroblasts. Nat. Rev. Clin. Oncol. 18, 792-804.
24. Valkenburg, K.C., De Groot, A.E., and Pienta, K.J. (2018). Targeting the tumour stroma to improve cancer therapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 366-381.
25. Bughda, R., Dimou, P., D’Souza, R.R., and Klampatsa, A. (2021). Fibroblast Activation Protein (FAP)-Targeted CAR-T Cells: Launching an Attack on Tumor Stroma. ImmunoTargets Ther. 10, 313-323.
26. Brünker, P., Wartha, K., Friess, T., Grau-Richards, S., Waldhauer, I., Koller, C.F., Weiser, B., Majety, M., Runza, V., Niu, H., et al. (2016). RG7386, a novel tetravalent FAP-DR5 antibody, effectively triggers FAP-dependent, avidity-driven DR5 hyperclustering and tumor cell apoptosis. Mol. Cancer Ther. 15, 946-957.
27. Chen, Z., Zhou, L., Liu, L., Hou, Y., Xiong, M., Yang, Y., Hu, J., and Chen, K. (2020). Single-cell RNA sequencing highlights the role of inflammatory cancer-associated fibroblasts in bladder urothelial carcinoma. Nat. Commun. 11, 5077.
28. Puram, S.V., Tirosh, I., Parikh, A.S., Patel, A.P., Yizhak, K., Gillespie, S., Rodman, C., Luo, C.L., Mroz, E.A., Emerick, K.S., et al. (2017). Single-cell transcriptomic analysis of primary and metastatic tumor ecosystems in head and neck cancer. Cell 171, 1611-1624.e24.
29. Lee, H.-O., Hong, Y., Etlioglu, H.E., Cho, Y.B., Pomella, V., Van den Bosch, B., Vanhecke, J., Verbandt, S., Hong, H., Min, J.W., et al. (2020). Lineagedependent gene expression programs influence the immune landscape of colorectal cancer. Nat. Genet. 52, 594-603.
30. Lambrechts, D., Wauters, E., Boeckx, B., Aibar, S., Nittner, D., Burton, O., Bassez, A., Decaluwé, H., Pircher, A., Van den Eynde, K., et al. (2018). Phenotype molding of stromal cells in the lung tumor microenvironment. Nat. Med. 24, 1277-1289.
31. Tietscher, S., Wagner, J., Anzeneder, T., Langwieder, C., Rees, M., Sobottka, B., de Souza, N., and Bodenmiller, B. (2023). A comprehensive single-cell map of T cell exhaustion-associated immune environments in human breast cancer. Nat. Commun. 14, 98.
32. Friedman, G., Levi-Galibov, O., David, E., Bornstein, C., Giladi, A., Dadiani, M., Mayo, A., Halperin, C., Pevsner-Fischer, M., Lavon, H., et al. (2020). Cancer-associated fibroblast compositions change with breast cancer
    progression linking the ratio of S100A4+ and PDPN+ CAFs to clinical outcome. Nat. Cancer 1, 692-708.
33. Costa, A., Kieffer, Y., Scholer-Dahirel, A., Pelon, F., Bourachot, B., Cardon, M., Sirven, P., Magagna, I., Fuhrmann, L., Bernard, C., et al. (2018). Fibroblast Heterogeneity and Immunosuppressive Environment in Human Breast Cancer. Cancer Cell 33, 463-479.e10.
34. Kieffer, Y., Hocine, H.R., Gentric, G., Pelon, F., Bernard, C., Bourachot, B., Lameiras, S., Albergante, L., Bonneau, C., Guyard, A., et al. (2020). Singlecell analysis reveals fibroblast clusters linked to immunotherapy resistance in cancer. Cancer Discov. 10, 1330-1351.
35. Buechler, M.B., Pradhan, R.N., Krishnamurty, A.T., Cox, C., Calviello, A.K., Wang, A.W., Yang, Y.A., Tam, L., Caothien, R., Roose-Girma, M., et al. (2021). Cross-tissue organization of the fibroblast lineage. Nature 593, 575-579.
36. Bartoschek, M., Oskolkov, N., Bocci, M., Lövrot, J., Larsson, C., Sommarin, M., Madsen, C.D., Lindgren, D., Pekar, G., Karlsson, G., et al. (2018). Spatially and functionally distinct subclasses of breast can-cer-associated fibroblasts revealed by single cell RNA sequencing. Nat. Commun. 9, 5150.
37. Cords, L., Tietscher, S., Anzeneder, T., Langwieder, C., Rees, M., de Souza, N., and Bodenmiller, B. (2023). Cancer-associated fibroblast classification in single-cell and spatial proteomics data. Nat. Commun. 14, 4294.
38. Elyada, E., Bolisetty, M., Laise, P., Flynn, W.F., Courtois, E.T., Burkhart, R.A., Teinor, J.A., Belleau, P., Biffi, G., Lucito, M.S., et al. (2019). Crossspecies single-cell analysis of pancreatic ductal adenocarcinoma reveals antigen-presenting cancer-associated fibroblasts. Cancer Discov. 9, 1102-1123.
39. Öhlund, D., Handly-Santana, A., Biffi, G., Elyada, E., Almeida, A.S., PonzSarvise, M., Corbo, V., Oni, T.E., Hearn, S.A., Lee, E.J., et al. (2017). Distinct populations of inflammatory fibroblasts and myofibroblasts in pancreatic cancer. J. Exp. Med. 214, 579-596.
40. Wu, S.Z., Roden, D.L., Wang, C., Holliday, H., Harvey, K., Cazet, A.S., Murphy, K.J., Pereira, B., Al-Eryani, G., Bartonicek, N., et al. (2020). Stromal cell diversity associated with immune evasion in human triplenegative breast cancer. EMBO J. 39, e104063.
41. Giesen, C., Wang, H.A.O., Schapiro, D., Zivanovic, N., Jacobs, A., Hattendorf, B., Schüffler, P.J., Grolimund, D., Buhmann, J.M., Brandt, S., et al. (2014). Highly multiplexed imaging of tumor tissues with subcelIular resolution by mass cytometry. Nat. Methods 11, 417-422.
42. Gachechiladze, M., Škarda, J., Kolek, V., Grygárková, I., Langová, K., Bouchal, J., Kolář, Z., Baty, F., Stahel, R., Weder, W., et al. (2017). Prognostic and predictive value of loss of nuclear RAD51 immunoreactivity in resected non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer 105, 31-38.
43. Tischler, V., Pfeifer, M., Hausladen, S., Schirmer, U., Bonde, A.K., Kristiansen, G., Sos, M.L., Weder, W., Moch, H., Altevogt, P., and Soltermann, A. (2011). L1CAM protein expression is associated with poor prognosis in non-small cell lung cancer. Mol. Cancer 10, 127.
44. Soltermann, A., Tischler, V., Arbogast, S., Braun, J., Probst-Hensch, N., Weder, W., Moch, H., and Kristiansen, G. (2008). Prognostic significance of epithelial-mesenchymal and mesenchymal- epithelial transition protein expression in non-small cell lung cancer. Clin. Cancer Res. 14, 7430-7437.
45. Berg, S., Kutra, D., Kroeger, T., Straehle, C.N., Kausler, B.X., Haubold, C., Schiegg, M., Ales, J., Beier, T., Rudy, M., et al. (2019). Ilastik: interactive machine learning for (bio) image analysis. Nat. Methods 16, 1226-1232.
46. McQuin, C., Goodman, A., Chernyshev, V., Kamentsky, L., Cimini, B.A., Karhohs, K.W., Doan, M., Ding, L., Rafelski, S.M., Thirstrup, D., et al. (2018). CellProfiler 3.0: Next-generation image processing for biology. PLoS Biol. 16, e2005970.
47. Van Gassen, S., Callebaut, B., Van Helden, M.J., Lambrecht, B.N., Demeester, P., Dhaene, T., and Saeys, Y. (2015). FlowSOM: Using selforganizing maps for visualization and interpretation of cytometry data. Cytometry A. 87, 636-645.
48. Schwörer, S., Cimino, F.V., Ros, M., Tsanov, K.M., Ng, C., Lowe, S.W., Carmona-Fontaine, C., and Thompson, C.B. (2023). Hypoxia Potentiates the Inflammatory Fibroblast Phenotype Promoted by Pancreatic Cancer Cell-Derived Cytokines. Cancer Res. 83, 1596-1610.
49. Garcia Garcia, C.J., Huang, Y., Fuentes, N.R., Turner, M.C., Monberg, M.E., Lin, D., Nguyen, N.D., Fujimoto, T.N., Zhao, J., Lee, J.J., et al. (2022). Stromal HIF2 Regulates Immune Suppression in the Pancreatic Cancer Microenvironment. Gastroenterology 162, 2018-2031.
50. Lodyga, M., and Hinz, B. (2020). TGF- – A truly transforming growth factor in fibrosis and immunity. Semin. Cell Dev. Biol. 101, 123-139.
51. Cremasco, V., Astarita, J.L., Grauel, A.L., Keerthivasan, S., Maclsaac, K., Woodruff, M.C., Wu, M., Spel, L., Santoro, S., Amoozgar, Z., et al. (2018). FAP delineates heterogeneous and functionally divergent stromal cells in immune-excluded breast tumors. Cancer Immunol. Res. 6, 1472-1485.
52. Canete, N.P., Iyengar, S.S., Ormerod, J.T., Baharlou, H., Harman, A.N., and Patrick, E. (2022). spicyR: spatial analysis of in situ cytometry data in R. Bioinformatics 38, 3099-3105.
53. Bejarano, L., Jordāo, M.J.C., and Joyce, J.A. (2021). Therapeutic Targeting of the Tumor Microenvironment. Cancer Discov. 11, 933-959.
54. Zhang, M., Yang, H., Wan, L., Wang, Z., Wang, H., Ge, C., Liu, Y., Hao, Y., Zhang, D., Shi, G., et al. (2020). Single-cell transcriptomic architecture and intercellular crosstalk of human intrahepatic cholangiocarcinoma. J. Hepatol. 73, 1118-1130.
55. Yu, Z., Zhang, J., Zhang, Q., Wei, S., Shi, R., Zhao, R., An, L., Grose, R., Feng, D., and Wang, H. (2022). Single-cell sequencing reveals the heterogeneity and intratumoral crosstalk in human endometrial cancer. Cell Prolif. 55, e13249.
56. Foster, D.S., Januszyk, M., Delitto, D., Yost, K.E., Griffin, M., Guo, J., Guardino, N., Delitto, A.E., Chinta, M., Burcham, A.R., et al. (2022). Multiomic analysis reveals conservation of cancer-associated fibroblast phenotypes across species and tissue of origin. Cancer Cell 40, 13921406.e7.
57. Werba, G., Weissinger, D., Kawaler, E.A., Zhao, E., Kalfakakou, D., Dhara, S., Wang, L., Lim, H.B., Oh, G., Jing, X., et al. (2023). Single-cell RNA sequencing reveals the effects of chemotherapy on human pancreatic adenocarcinoma and its tumor microenvironment. Nat. Commun. 14, 3912.
58. Keller, P.J., Arendt, L.M., Skibinski, A., Logvinenko, T., Klebba, I., Dong, S., Smith, A.E., Prat, A., Perou, C.M., Gilmore, H., et al. (2012). Defining the cellular precursors to human breast cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 2772-2777.
59. Cheon, H., Wang, Y., Wightman, S.M., Jackson, M.W., and Stark, G.R. (2023). How cancer cells make and respond to interferon-I. Trends Cancer 9, 83-92.
60. Benveniste, E.N., and Qin, H. (2007). Type I interferons as anti-inflammatory mediators. Sci. STKE 2007, pe70.
61. Al Bakir, M., Huebner, A., Martínez-Ruiz, C., Grigoriadis, K., Watkins, T.B.K., Pich, O., Moore, D.A., Veeriah, S., Ward, S., Laycock, J., et al. (2023). The evolution of non-small cell lung cancer metastases in TRACERx. Nature 616, 534-542.
62. Stagg, J., Divisekera, U., McLaughlin, N., Sharkey, J., Pommey, S., Denoyer, D., Dwyer, K.M., and Smyth, M.J. (2010). Anti-CD73 antibody therapy inhibits breast tumor growth and metastasis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 1547-1552.
63. Turcotte, M., Spring, K., Pommey, S., Chouinard, G., Cousineau, I., George, J., Chen, G.M., Gendoo, D.M.A., Haibe-Kains, B., Karn, T., et al. (2015). CD73 is associated with poor prognosis in high-grade serous ovarian cancer. Cancer Res. 75, 4494-4503.
64. Wang, L., Zhou, X., Zhou, T., Ma, D., Chen, S., Zhi, X., Yin, L., Shao, Z., Ou, Z., and Zhou, P. (2008). Ecto-5′-nucleotidase promotes invasion, migration and adhesion of human breast cancer cells. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 134, 365-372.
65. Vijayan, D., Young, A., Teng, M.W.L., and Smyth, M.J. (2017). Targeting immunosuppressive adenosine in cancer. Nat. Rev. Cancer 17, 709-724.

مقالة خلية السرطان

سيل برس
الوصول المفتوح

66. فو، ي.، ليو، س.، ين، س.، نيو، و.، شيونغ، و.، تان، م.، لي، ج.، وزو، م. (2017). من المحتمل أن يكون تأثير واربورغ العكسي نقطة ضعف لأمراض السرطان يمكن استغلالها في علاج السرطان. أونكوتارجت 8، 57813-57825.
67. بابليدس، س.، ويتاكر-مينيز، د.، كاستيلو-كروس، ر.، فلومينبرغ، ن.، ويتكيفيتش، أ.ك.، فرانك، ب.ج.، كاسيميرو، م.س.، وانغ، س.، فورتينا، ب.، أدي، س.، وآخرون. (2009). تأثير واربورغ العكسي: التحلل الجليكولي الهوائي في الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان وسترومة الورم. دورة الخلية 8، 3984-4001.
68. دراغيكا، ج.، سونغ، م.، ووانغ، ل. (2020). أدوار IFN- في تقدم الورم وتراجعه مراجعة أبحاث العلامات الحيوية، 8 (BioMed Central Ltd ما لم يُذكر خلاف ذلك. جزء من Springer Nature).
69. Uyttenhove، C.، Pilotte، L.، Théate، I.، Stroobant، V.، Colau، D.، Parmentier، N.، Boon، T.، و Van den Eynde، B.J. (2003). دليل على آلية مقاومة المناعة الورمية تعتمد على تحلل التريبتوفان بواسطة إندولامين 2،3-ديوكسيجيناز. نات. ميد. 9، 1269-1274.
70. زيمرمان، ج.أ.، هتياراتشي، م.هـ.، وماكديفيت، ت.س. (2017). تعزيز تثبيط المناعة لخلايا T من خلال العرض المستمر للإنترفيرون النشط بيولوجيًا داخل هياكل الخلايا الجذعية الميزانشيمية ثلاثية الأبعاد. خلايا الجذع ترانسلات. ميد. 6، 223-237.
71. هو، هـ.، بيوترونسكا، ز.، هير، ب.ج.، تشين، هـ.، مولفي، هـ.إي.، ميفيلد، أ.، نون، س.، كاترمين، ك.، غرينبرغ، م.، ويليامز، أ.، وآخرون. (2021). ثلاثة أنواع فرعية من ليفات سرطان الرئة تحدد نماذج علاجية متميزة. خلية السرطان 39، 1531-1547.e10.
72. يانغ، د.، ليو، ج.، تشيان، هـ.، وزوانغ، ق. (2023). ك. الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان: من العلوم الأساسية إلى العلاج المضاد للسرطان. إكسب. مول. ميد. 55، 1322-1332.
73. دومينغيز، سي. إكس.، مولر، س.، كيرثيفاسان، س.، كويبن، هـ.، هونغ، ج.، جيركي، س.، بريارت، ب.، فورمان، أو.، بينبريدج، تي. و.، كاستيجلوني، أ.، وآخرون. (2020). تسلسل RNA على مستوى الخلية الواحدة يكشف عن تطور النسيج الداعم إلى خلايا العضلات الليفية LRRC15+ كعامل محدد لاستجابة المرضى للعلاج المناعي للسرطان. اكتشاف السرطان. 10، 232-253.
74. بوندجرز، سي.، كالين، م.، هيلستروم، م.، شيدل، س.ج.، أبرامسون، أ.، رينر، أ.، لينداهل، ب.، تشو، هـ.، كيرل، ج.، وبتشولز، سي. (2003). تحديد ملف النسخ الجيني للأجنة الفأرية التي تفتقر إلى عامل نمو الصفائح الدموية-B، مما يحدد RGS5 كعلامة جديدة للخلايا المحيطية وخلايا العضلات الملساء الوعائية. المجلة الأمريكية للطب الشرعي 162، 721-729.
75. شابيرو، د.، جاكسون، هـ.و.، راغورامان، س.، فيشر، ج.ر.، زانوتيلي، ف.ر.ت.، شولتز، د.، جيسن، س.، كاتينا، ر.، فارغا، ز.، وبودنميلر، ب. (2017). هيستو كات: تحليل أنماط الخلايا والتفاعلات في بيانات قياس الصور المتعددة. نات. ميثودز 14، 873-876.
76. ويندهاجر، ج.، زانوتيلي، ف.ر.ت.، شولتز، د.، ماير، ل.، دانيال، م.، بودنميلر، ب.، وإلينغ، ن. (2023). سير عمل شامل لمعالجة وتحليل الصور المتعددة. نات. بروتوك. 18، 3565-3613.
77. ليفين، ج.هـ.، سيموندز، إ.ف.، بندال، س.س.، ديفيس، ك.ل.، أمير، إ.ا.د.، تادمور، م.د.، ليتفين، أ.، فينبرغ، هـ.ج.، ياجر، أ.، زوندر، إ.ر.، وآخرون. (2015). تحليل ظاهري مدفوع بالبيانات لسرطان الدم الحاد يكشف عن خلايا شبيهة بالسلائف ترتبط بالتشخيص. خلية 162، 184-197.
78. جرينوالد، ن.ف.، ميلر، ج.، موين، إ.، كونغ، أ.، كاجيل، أ.، دوغرتي، ت.، فولاوي، س.س.، ماكنتوش، ب.ج.، ليو، ك.إكس.، شوارتز، م.س.، وآخرون. (2022). تقسيم الخلايا الكاملة لصور الأنسجة بأداء على مستوى الإنسان باستخدام توضيح البيانات على نطاق واسع والتعلم العميق. نات. بيوتكنولوجي. 40، 555-565.
79. جاكسون، إتش. دبليو.، فيشر، ج. ر.، زانوتيلي، ف. ر. ت.، علي، ح. ر.، ميشيرا، ر.، سويسال، س. د.، موش، هـ.، موانست، س.، فارغا، ز.، ويبر، و. ب.، وبودنميلر، ب. (2020). مشهد علم الأمراض على مستوى الخلية الواحدة لسرطان الثدي. ناتشر 578، 615-620.
80. روبنسون، م.د.، مكارثي، د.ج.، وسمايث، ج.ك. (2010). حزمة بايكونداكتور لتحليل التعبير التفاضلي لبيانات التعبير الجيني الرقمي. المعلوماتية الحيوية 26، 139-140.
81. Weber، ل.م.، نوويكا، م.، سونيسون، س.، وروبنسون، م.د. (2019). الاكتشاف التفاضلي في علم الخلايا عالي الأبعاد من خلال التجميع عالي الدقة. اتصالات. بيولوجيا. 2، 183.

طرق النجوم

جدول الموارد الرئيسية

مقالة خلية السرطان

سيل برس
الوصول المفتوح

توافر الموارد

جهة الاتصال الرئيسية

توفر المواد

توفر البيانات والشيفرة

تفاصيل النموذج التجريبي وشارك الدراسة

تفاصيل الطريقة

لوحة الأجسام المضادة، التلوين، والتصوير

خط أنابيب التقسيم

تجميع نمط الخلايا

التكميم والتحليل الإحصائي

استبعاد البيانات وتحديد المجموعات

تحليل المجموعات المتطابقة

التحليلات الإحصائية

التحليل المكاني

تحليل كشف بقع نقص الأكسجين

Cancer-associated fibroblast phenotypes are associated with patient outcome in non-small cell lung cancer

Article

Cancer-associated fibroblast phenotypes are associated with patient outcome in non-small cell lung cancer

INTRODUCTION

RESULTS

IMC analysis of non-small cell lung cancer samples

CAF phenotypes in NSCLC

Cancer Cell

Article

CellPress

CAF phenotypes are an independent prognostic factor in NSCLC

Cancer Cell
Article

B

Figure 2. Cell phenotypes and distribution in NSCLC
(A) Exemplary LUAD (left) and LUSC cores (right) after cell segmentation based on panCK as a tumor marker and SMA as a stromal marker. Top to bottom, cells colored by average expression of SMA and panCK; cell assignment based on the generated tumor-stroma masks; cell category assignment; and the binned distance of all non-tumor cells to the nearest tumor-stroma border ( bins [red, orange, yellow, green, blue, purple] from tumor-stroma interface; gray: tumor). (B) Heatmap of marker expression (normalized from 0 to 1 ) for all cell phenotypes (labeled cell types). The bar chart above the heatmap shows the number of cells (square root for visualization) of each cell phenotype per tumor type.

CAF types are associated with chemoresistance and metastasis

Figure 3. CAF phenotypes in NSCLC
(A) Heatmap of mean marker expression (z-scaled from -2 to 3) for all CAF phenotypes identified after FLOWSOM clustering. The bar chart above the heatmap shows the number (square root for visualization) of CAFs per tumor type for each cluster.
(B) UMAP of a random subset ( cells) of CAFs showing the mean intensity per cell (scaled from 0 to 1 ) for the indicated markers.
(C) UMAP of a random subset ( cells) of CAFs colored by subtype.
(D) Images showing all CAFs (left) and SMA CAFs (right); CAFs are shown with white masks overlaid on the indicated markers.
(E) Mean proportions (left plot) and absolute numbers (right plot) of each CAF type per patient are shown. Color bar (right) indicates CAF types. The hierarchical clustering tree is colored (different color scale from CAF types) by four meta-clustered patient groups (1, 2, 3, 4).
(F) Heatmap (z-scaled expression) showing enrichment of each CAF type per patient group as defined in E.

Figure 4. Association of CAF types with clinical parameters
(A) Differential abundance testing of all cell types between patient groups defined by long (left) and short(right) overall survival, split by median. p Values are shown in blue, values in grey.
(B) Kaplan-Meier overall survival curves for patient groups (PG) defined by CAF composition (PG 1-4). The table shows patient numbers according to tumor type and p values for comparison between groups ( , *** ).

CAF types are associated with distinct TME compositions