DOI: https://doi.org/10.3390/ijms27073024
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41977213
تاريخ النشر: 2026-03-26
المؤلف: Elise Gradhand وآخرون
الموضوع الرئيسي: الجهاز التناسلي والحمل
نظرة عامة
التهاب الأنسجة المزمن (CHI) هو آفة مشيمية هامة مرتبطة بنتائج سلبية للأم والجنين. هدف هذه الدراسة هو إنشاء أطلس مورفولوجي مفصل يحدد مواقع البلعميات الجنينية والأمومية في سياق CHI. باستخدام تقنيات المناعية الكيميائية والتعددية، قام الباحثون بتحليل عينات المشيمة لتحديد أنماط التعبير والتوزيع المكاني لمؤشرات البلعميات الرئيسية، مثل CD68 وCD163 وCD14 وHLA-DR. أظهرت النتائج تراكمًا كبيرًا للبلعميات النشطة في كل من الفضاء بين الزغابات والستروما الزغبية، مما يبرز اختلافات مورفولوجية ومناعية مميزة بين خلايا هوفباور الجنينية والبلعميات الأمومية. لا يعزز هذا الأطلس فقط فهم المشهد المناعي في CHI ولكنه أيضًا يعد موردًا قيمًا لتحسين استراتيجيات التشخيص والعلاج للحمل المتأثر.
تخلص الدراسة إلى أن CHI، على الرغم من ندرته في التشخيص، له أهمية سريرية ويتم التعرف عليه بشكل أساسي من خلال الفحص النسيجي، الذي لا يتم إجراؤه بشكل روتيني للمشيمات ذات النتائج الجنينية غير الطبيعية في ألمانيا. تؤكد الأبحاث على الحاجة إلى زيادة الوعي ومراقبة النساء المتأثرات في الحمل التالي، فضلاً عن إمكانية وجود نهج علاجي موحد. من الجدير بالذكر أن الدراسة تعزز من فائدة CD68 كعلامة موثوقة للكشف عن CHI في مختبرات علم الأمراض العامة. تؤكد النتائج ذات الدلالة الإحصائية أن البلعميات الإيجابية لـ CD68 يمكن أن تشير بفعالية إلى هذه الآفة، مما يعزز دقة التشخيص ويسهل المتابعة المناسبة للنساء المعرضات لخطر التكرار.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث مجموعات البلعميات المميزة الموجودة في المشيمة البشرية، وتحديداً خلايا هوفباور (HBCs) ذات الأصل الجنيني والبلعميات الأمومية المرتبطة بالمشيمة (PAMMs). تم التعرف على HBCs في الثلث الأول من الحمل، حيث تظهر مورفولوجيا متعددة الأشكال وتفتقر إلى تعبير مستضد الكريات البيضاء البشرية DR (HLA-DR) في البداية، والذي يبدأ بالظهور بكميات ضئيلة خلال الثلث الثاني. من الناحية الوظيفية، تعتبر HBCs حيوية لتكوين الأوعية الدموية المبكر في المشيمة وتكوين الأوعية، حيث تفرز عوامل مثل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) والأوستيو بونتين، بينما تلعب أيضًا دورًا في إعادة تشكيل الأنسجة وتنظيم المناعة، خاصة ضد مسببات الأمراض مثل تلك الموجودة في مجموعة STORCH. بالمقابل، تعتبر PAMMs، المشتقة من أحادية النواة الأمومية، حيوية للدفاع المناعي وتجديد المشيمة، حيث تستجيب للالتهاب من خلال إفراز ميتالوبروتيناز المصفوفة والفبرونيكتين.
تسلط المقدمة الضوء أيضًا على التهاب الأنسجة المزمن (CHI)، الذي يتميز بتراكم البلعميات الإيجابية لـ CD68 ويرتبط بمضاعفات مثل تقييد النمو داخل الرحم والإجهاض المتكرر. قد تشمل مسببات CHI استجابة مناعية لمستضدات الأب، مع ملاحظة مستويات مرتفعة من TGFBR1 وMMP-9 في الحالات المتأثرة. كما تقارن الورقة بين CHI والتهاب الزغابات غير المعروف السبب (VUE)، مشيرة إلى أن كلا الحالتين قد تمثلان استمرارية من الالتهاب المشيمي المتأثر بتفاعلات مناعية معقدة. تهدف الدراسة إلى تصنيف الخلايا الالتهابية في CHI من خلال المناعية الكيميائية لتعزيز دقة التشخيص ومقارنة الملفات المناعية للمشيمات من عدوى SARS-CoV-2 الأمومية مع تلك من حالات CHI، باستخدام مجموعة متنوعة من المؤشرات المناعية الكيميائية وتقنيات المناعة الفلورية.
الطرق
توضح قسم “المواد والطرق” التصميم التجريبي والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يتناول اختيار المواد، بما في ذلك الكواشف والمعدات المحددة المستخدمة، بالإضافة إلى البروتوكولات المتبعة لضمان قابلية التكرار وموثوقية النتائج. تشمل المنهجية كل من الأساليب النوعية والكمية، مع تسليط الضوء على التحليلات الإحصائية التي تم إجراؤها لتفسير البيانات.
بالإضافة إلى ذلك، يصف القسم تقنيات أخذ العينات، والضوابط التجريبية، وأي تعديلات تم إجراؤها على الإجراءات القياسية لتلبية أهداف البحث. تعتبر هذه النظرة الشاملة ضرورية لفهم صلاحية النتائج ولتمكين الباحثين الآخرين من تكرار الدراسة.
النتائج
تكشف نتائج الدراسة عن findings histopathological مميزة تتعلق بالتهاب الأنسجة المزمن (CHI) والتهاب الزغابات غير المعروف السبب (VUE) في أنسجة المشيمة. أظهر التحليل المناعي الكيميائي اختلافات كبيرة في أنماط التعبير لمؤشرات الخلايا المناعية بين مجموعة CHI/VUE ومجموعة التحكم. في مجموعة التحكم، كانت الخلايا اللمفاوية T الإيجابية لـ CD3 موجودة باستمرار في كل من الفضاءات الزغبية وبين الزغابات، بينما كانت خلايا اللمفاوية T الإيجابية لـ CD4 وCD8 غائبة. بالمقابل، أظهرت مجموعة CHI/VUE زيادة ملحوظة في الخلايا اللمفاوية T الإيجابية لـ CD4 (21%) وCD8 (49%)، إلى جانب انتشار أعلى للخلايا الإيجابية لـ CD11c (30%) الموجودة بشكل أساسي في الفضاء بين الزغابات. بالإضافة إلى ذلك، كانت تعبيرات CD68 وCD163 متغيرة بشكل ملحوظ، حيث أظهر CD68 توزيعًا شائعًا ووجدت أيضًا البلعميات الإيجابية لـ CD163 في جميع العينات، مما يتناقض مع نتائج مجموعة التحكم.
تشير الدراسة أيضًا إلى أن عدوى SARS-CoV-2 الأمومية لا تغير بشكل كبير أنماط التعبير المشيمية مقارنة بمجموعة التحكم. ومع ذلك، أظهرت المشيمات من مجموعة CHI/COVID-19 أنماط تعبير مشابهة لتلك الخاصة بمجموعة CHI/VUE، مما يشير إلى أن العدوى الفيروسية لا تحفز استجابة التهابية فريدة. من المهم أن وجود خلايا التهابية في الفضاء بين الزغابات ارتبط بنتائج جنينية سلبية، بما في ذلك تقييد النمو داخل الرحم وانخفاض درجات APGAR. تؤكد هذه النتائج تأثير الالتهاب المشيمي على صحة الجنين وتساهم في فهم ديناميات الخلايا المناعية في علم الأمراض المشيمية المرتبطة بـ CHI وVUE.
المناقشة
في قسم المناقشة من ورقة البحث، يقوم المؤلفون بتحليل الخصائص السريرية وتعبير مؤشرات المناعية الكيميائية في المشيمات المرتبطة بنتائج جنينية غير طبيعية، مع التركيز بشكل خاص على حالات التهاب الأنسجة المزمن (CHI) والتهاب الزغابات غير المعروف السبب (VUE). وجدت الدراسة أن CHI وVUE لوحظت حصريًا في الثلثين الثاني والثالث من الحمل. تم تأسيس ارتباط كبير بين تعبير مؤشرات المناعة المختلفة ونتائج الجنين، مع اختلافات ملحوظة في وجود CD3 وCD8 وCD11c وCD14 وCD68 وCD163 بين المشيمات ذات الحالة الجنينية غير الملحوظة (UFS) وتلك ذات الحالة الجنينية الملحوظة (RFS). على وجه الخصوص، كانت الخلايا اللمفاوية T الإيجابية لـ CD8 ومؤشرات الأنسجة مثل CD68 وCD163 أكثر انتشارًا بشكل ملحوظ في مجموعة RFS، مما يشير إلى استجابة التهابية قد تؤثر سلبًا على تطور الجنين.
أكد التحليل الإحصائي، الذي استخدم جداول الطوارئ واختبار فيشر الدقيق، وجود اختلافات كبيرة في تعبير المؤشرات بين مجموعات التحكم والمرضية، مع تسليط الضوء بشكل خاص على الملفات الالتهابية المرتبطة بـ CHI وVUE. من المهم أن الدراسة خلصت إلى أن عدوى SARS-CoV-2 الأمومية لم تحفز تغييرات نسيجية مرضية فريدة في المشيمات مقارنة بالتحكم، مما يشير إلى أن الأنماط الالتهابية الملاحظة كانت تعود أساسًا إلى CHI بدلاً من العدوى الفيروسية نفسها. تؤكد النتائج على ضرورة زيادة الوعي والتدقيق التشخيصي لـ CHI وVUE في علم الأمراض المشيمية، حيث ترتبط هذه الحالات بنتائج جنينية سلبية وقد تتطلب مراقبة أقرب في الحمل التالي. يدعو المؤلفون إلى استخدام CD68 كعلامة موثوقة لتحديد CHI في التقييمات النسيجية الروتينية، مما يعزز دقة التشخيص وإدارة الحمل المتأثر.
القيود
تقدم الدراسة رؤى قيمة حول العلاقة بين عدوى SARS-CoV-2 الأمومية وعلم الأمراض المشيمية؛ ومع ذلك، يجب الاعتراف بعدة قيود. كان حجم المجموعة، خاصة ضمن مجموعة CHI/COVID-19، محدودًا لثلاث مشيمات فقط، مما يشير إلى أن الأبحاث المستقبلية يجب أن تهدف إلى أحجام عينات أكبر لتعزيز قوة وعمومية النتائج. على الرغم من هذا القيد، تساهم النتائج الحالية بشكل كبير في فهم الحالة.
علاوة على ذلك، ركزت الأبحاث على مجموعة محددة من مؤشرات المناعية الكيميائية، والتي، على الرغم من كونها مفيدة، تترك مجالًا لمزيد من التحقيق في استقطاب البلعميات ومؤشرات أخرى ذات صلة قد تعمق الفهم للاستجابة المناعية. بالإضافة إلى ذلك، قد تؤثر التباين في توقيت العدوى بين المجموعة – التي تضم مشيمات من نساء في مراحل مختلفة من عدوى SARS-CoV-2 – على مورفولوجيا المشيمة، مما يعقد تفسير النتائج. على الرغم من أن الدراسة لم تستخدم الكشف القائم على PCR عن الجينوم الفيروسي، إلا أنها لا تزال تقدم رؤى مهمة حول آثار العدوى الأمومية على صحة المشيمة.
DOI: https://doi.org/10.3390/ijms27073024
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41977213
Publication Date: 2026-03-26
Author(s): Elise Gradhand et al.
Primary Topic: Reproductive System and Pregnancy
Overview
Chronic histiocytic intervillositis (CHI) is a significant placental lesion associated with adverse maternal and fetal outcomes. This study aimed to create a detailed morphologic atlas that maps the localization of fetal and maternal macrophages in the context of CHI. Utilizing immunohistochemical and multiplexing techniques, the researchers analyzed placental samples to identify the expression patterns and spatial distribution of key macrophage markers, such as CD68, CD163, CD14, and HLA-DR. The findings indicated a substantial accumulation of activated macrophages in both the intervillous space and villous stroma, highlighting distinct morphological and immunophenotypic differences between fetal Hofbauer cells and maternal macrophages. This atlas not only enhances the understanding of the immune landscape in CHI but also serves as a valuable resource for improving diagnostic and therapeutic strategies for affected pregnancies.
The study concludes that CHI, while rarely diagnosed, is clinically significant and primarily identified through histological examination, which is not routinely conducted for placentas with abnormal fetal outcomes in Germany. The research emphasizes the need for increased awareness and monitoring of affected women in subsequent pregnancies, as well as the potential for standardized therapeutic approaches. Notably, the study reinforces the utility of CD68 as a reliable marker for detecting CHI in general histopathology laboratories. The statistically significant results affirm that CD68-positive macrophages can effectively indicate this lesion, thereby enhancing diagnostic accuracy and facilitating appropriate follow-up for women at high risk of recurrence.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the distinct macrophage populations present in the human placenta, specifically Hofbauer cells (HBCs) of fetal origin and placenta-associated maternal macrophages (PAMMs). HBCs, identified in the first trimester, exhibit pleomorphic morphology and lack human leukocyte antigen DR (HLA-DR) expression initially, which begins to appear in minimal amounts during the second trimester. Functionally, HBCs are vital for early placental vasculogenesis and angiogenesis, secreting factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) and osteopontin, while also playing a role in tissue remodeling and immune regulation, particularly against pathogens like those in the STORCH group. In contrast, PAMMs, derived from maternal monocytes, are crucial for immune defense and placental regeneration, responding to inflammation through the secretion of matrix metalloproteinases and fibronectin.
The introduction further highlights chronic histiocytic intervillositis (CHI), characterized by the accumulation of CD68+ macrophages and associated with complications such as intrauterine growth restriction and recurrent miscarriages. CHI’s pathogenesis may involve an immunological response to paternal alloantigens, with elevated levels of TGFBR1 and MMP-9 observed in affected cases. The paper also contrasts CHI with villitis of unknown etiology (VUE), noting that both conditions may represent a continuum of placental inflammation influenced by complex immunological interactions. The study aims to immunohistochemically phenotype inflammatory cells in CHI to enhance diagnostic accuracy and to compare the immunological profiles of placentas from maternal SARS-CoV-2 infections with those from CHI cases, utilizing various immunohistochemical markers and immunofluorescence techniques.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the selection of materials, including specific reagents and equipment used, as well as the protocols followed to ensure reproducibility and reliability of results. The methodology encompasses both qualitative and quantitative approaches, highlighting the statistical analyses performed to interpret the data.
Additionally, the section describes the sampling techniques, experimental controls, and any modifications made to standard procedures to accommodate the research objectives. This comprehensive overview is crucial for understanding the validity of the findings and for enabling other researchers to replicate the study.
Results
The results of the study reveal distinct histopathological findings related to chronic histiocytic intervillositis (CHI) and villitis of unknown etiology (VUE) in placental tissues. Immunohistochemical analysis demonstrated significant differences in the expression patterns of immune cell markers between the CHI/VUE cohort and the control group. In the control group, CD3-positive T-lymphocytes were consistently present in both villous and intervillous spaces, while CD4 and CD8 T-lymphocytes were absent. Conversely, the CHI/VUE cohort exhibited a notable increase in CD4-positive (21%) and CD8-positive (49%) T-lymphocytes, alongside a higher prevalence of CD11c-positive cells (30%) primarily localized in the intervillous space. Additionally, the expression of CD68 and CD163 was markedly altered, with CD68 showing a ubiquitous distribution and CD163-positive macrophages also found throughout the specimens, contrasting with the control group’s findings.
The study further indicates that maternal SARS-CoV-2 infection does not significantly alter placental expression patterns when compared to the control group. However, placentas from the CHI/COVID-19 cohort displayed expression patterns similar to those of the CHI/VUE cohort, suggesting that the viral infection does not induce a unique inflammatory response. Importantly, the presence of pro-inflammatory cells in the intervillous space correlated with adverse fetal outcomes, including intrauterine growth restriction and reduced APGAR scores. These findings underscore the impact of placental inflammation on fetal health and contribute to the understanding of immune cell dynamics in placental pathology associated with CHI and VUE.
Discussion
In the discussion section of the research paper, the authors analyze the clinical characteristics and immunohistochemical marker expression in placentas associated with abnormal fetal outcomes, particularly focusing on cases of chronic histiocytic intervillositis (CHI) and villitis of unknown etiology (VUE). The study found that CHI and VUE were exclusively observed in the second and third trimesters. A significant correlation was established between the expression of various immune markers and fetal outcomes, with notable differences in the presence of CD3, CD8, CD11c, CD14, CD68, and CD163 between placentas with unremarkable fetal status (UFS) and those with remarkable fetal status (RFS). Specifically, CD8-positive T-lymphocytes and histiocytic markers like CD68 and CD163 were significantly more prevalent in the RFS cohort, indicating an inflammatory response that could adversely affect fetal development.
The statistical analysis, employing contingency tables and Fisher’s exact test, confirmed significant differences in marker expression between control and pathological cohorts, particularly highlighting the inflammatory profiles associated with CHI and VUE. Importantly, the study concluded that maternal SARS-CoV-2 infection did not induce unique histopathological changes in placentas compared to controls, suggesting that the observed inflammatory patterns were primarily attributable to CHI rather than the viral infection itself. The findings underscore the necessity for heightened awareness and diagnostic scrutiny of CHI and VUE in placental pathology, as these conditions are linked to adverse fetal outcomes and may require closer monitoring in subsequent pregnancies. The authors advocate for the use of CD68 as a reliable marker for identifying CHI in routine histopathological assessments, thereby enhancing diagnostic accuracy and management of affected pregnancies.
Limitations
The study presents valuable insights into the relationship between maternal SARS-CoV-2 infection and placental pathology; however, several limitations must be acknowledged. The cohort size, particularly within the CHI/COVID-19 group, was limited to only three placentas, suggesting that future research should aim for larger sample sizes to enhance the robustness and generalizability of the findings. Despite this limitation, the current results contribute significantly to the understanding of the condition.
Moreover, the research focused on a specific set of immunohistochemical markers, which, while informative, leaves room for further investigation into macrophage polarization and other relevant markers that could deepen the understanding of the immune response. Additionally, the variability in infection timing among the cohort—comprising placentas from women at different stages of SARS-CoV-2 infection—may influence placental morphology, complicating the interpretation of results. Although the study did not employ PCR-based detection of the viral genome, it still provides important insights into the implications of maternal infection on placental health.