جاد، س.، غلافر، ك.، ميشرا، د.، شارما، س.، غاي، أ.، دونيلي، ر. ف.، فورا، ل. ك.، و ثاكور، ر. ر. س. (2024). إبر دقيقة مجوفة لتوصيل الأدوية العينية. مجلة الإفراج المنضبط، 371، 43-66.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.05.013

مجلة الإفراج المنضبط

نسخة الناشر، المعروفة أيضًا باسم نسخة السجل

رابط إلى سجل النشر في بوابة أبحاث جامعة كوينز بلفاست

حقوق الطبع والنشر 2024 للمؤلفين.
هذه مقالة مفتوحة الوصول تم نشرها بموجب ترخيص المشاع الإبداعي للاستخدام العادل (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد، والتوزيع، وإعادة الإنتاج في أي وسيلة، بشرط ذكر المؤلف والمصدر.

تحتفظ المؤلف(ون) و/أو مالكو حقوق الطبع والنشر الآخرون بحقوق الطبع والنشر للمطبوعات المتاحة عبر بوابة أبحاث جامعة كوينز بلفاست، ومن شروط الوصول إلى هذه المطبوعات أن يعترف المستخدمون ويلتزموا بالمتطلبات القانونية المرتبطة بهذه الحقوق.

بوابة الأبحاث هي مستودع مؤسسي لجامعة كوينز يوفر الوصول إلى مخرجات أبحاث جامعة كوينز. تم بذل كل جهد لضمان أن المحتوى في بوابة الأبحاث لا ينتهك حقوق أي شخص، أو القوانين البريطانية المعمول بها. إذا اكتشفت محتوى في بوابة الأبحاث تعتقد أنه ينتهك حقوق الطبع والنشر أو ينتهك أي قانون، يرجى الاتصال بـopenaccess@qub.ac.uk.

تم جعل هذا البحث متاحًا بشكل مفتوح من قبل أكاديميي جامعة كوينز وفريق الأبحاث المفتوحة. نود أن نسمع كيف يفيدك الوصول إلى هذا البحث. – شارك ملاحظاتك معنا: http://go.qub.ac.uk/oa-feedback

إبر دقيقة مجوفة
قليلة التوغل
فوق المشيمية
التصوير البصري التوافقي
التهاب القزحية
الأوعية الدموية
جزيئات نانوية
جزيئات دقيقة
حول العين
عبر الصلبة

العين هي عضو حساس مسؤول عن الرؤية بالتنسيق مع الدماغ. وفقًا لتقرير منظمة الصحة العالمية (WHO) حول الرؤية، يتأثر ما لا يقل عن 2.2 مليار شخص بضعف البصر، ويمكن منع ما يقرب من نصف هذه الفئة من التقدم نحو العمى. علاوة على ذلك، تؤثر الأمراض العينية بلا شك سلبًا على جودة الحياة للمرضى الذين يعانون من هذه الأمراض. يتأثر ما يقرب من 2.6 مليار شخص بقصر النظر، تليها 1.8 مليار شخص يعانون من طول النظر الشيخوخي. يعتبر التنكس البقعي المرتبط بالعمر السبب الرئيسي للعمى، حيث يؤثر على حوالي 196 مليون شخص على مستوى العالم، تليه اعتلال الشبكية السكري، الذي يؤثر على حوالي

146 مليون شخص. يعاني ما مجموعه 76 مليون شخص من الزرق، تليه 2.5 مليون حالة من التراخوما. بشكل عام، فإن انتشار الأمراض العينية في الغرفة الخلفية، وهي الزرق والتراخوما، هو خمسة أضعاف انتشار الأمراض في الغرفة الأمامية [1].

عند النظر إلى تشريح العين، يمكن تقسيم العين إلى قسمين متميزين: القسم الأمامي والقسم الخلفي. يتكون القسم الأمامي من العين من القرنية، والقزحية، والعدسة، والسائل المائي، وعضلات الجسم الهدبي. يُعرف النسيج الخارجي للقسم الأمامي باسم القرنية، وهو نسيج مقعر غير وعائي يلعب دورًا رئيسيًا في حماية العين من دخول المواد الغريبة. تلعب العدسة، الواقعة خلف القزحية، دورًا مهمًا في نقل الضوء نحو

الشبكية. علاوة على ذلك، تعمل العدسة كحاجز مادي بين القسمين الأمامي والخلفي داخل العين. يلعب السائل المائي الذي تنتجه خلايا الظهارة للجسم الهدبي دورًا مهمًا في الحفاظ على ضغط العين الطبيعي (IOP) ويوفر العناصر الغذائية للأنسجة العينية. الملتحمة هي نسيج شفاف يغطي الصلبة على السطح الأمامي للعيون وتحت الجفون. دور هذا النسيج الوعائي للغاية هو السماح بوميض سلس دون أي احتكاك بين الجفن وسطح العين.

يتكون القسم الخلفي من العين من الصلبة، والمشيمية، والظهارة الصبغية الشبكية (RPE)، والسائل الزجاجي والعصب البصري. الصلبة هي طبقة ليفية غير شفافة تتكون من نوع ونوع 3 من ألياف الكولاجين والبروتيوغليكانات التي تساعد في الحفاظ على شكل كرة العين جنبًا إلى جنب مع ضغط العين. تتكون الصلبة من أربع طبقات، وهي: الإبيسكليرا، والستروما، واللامينا الفوسكا، والبطانة. الستروما هي أكبر طبقة ولها آثار مهمة على توصيل الأدوية. علاوة على ذلك، فإن الفضاء فوق المشيمي (SCS) هو مساحة قابلة للانهيار بين الصلبة والمشيمية. لقد تم استغلاله كهدف رئيسي للعديد من أغراض توصيل الأدوية داخل العين، وخاصة بواسطة الإبر الدقيقة المجوفة (HMNs). تُعرف الطبقة المتوسطة من القسم الخلفي باسم العنبية وتتكون من القزحية، والجسم الهدبي، والمشيمية. هذه الطبقات غنية بالأوعية الدموية وبالتالي تلعب دورًا في توفير العناصر الغذائية للأنسجة غير الوعائية المجاورة مثل الصلبة [2]. علاوة على ذلك، بين الشبكية والمشيمية يوجد نسيج غير متبلور وغير خلوي يُعرف باسم غشاء بروش، وهو نسيج متعدد الطبقات يتوسط تدفق الدم بين المشيمية والظهارة الصبغية الشبكية (RPE) ويوفر العناصر الغذائية لـ RPE [3]. يشغل السائل الزجاجي، وهو هيدروجيل لزج، القسم الخلفي بين العدسة والشبكية. تشمل مكوناته الرئيسية الماء ( )، كولاجين من النوع 2 وجزيئات كبيرة (حمض الهيالورونيك وسلفات الهيبارين)، وتشغل حوالي ثلثي حجم العين. طبيعتها اللزجة المرنة تسمح لها بأداء وظائف رئيسية داخل العين، بما في ذلك الحفاظ على شكل العين ونقل الضوء نحو الشبكية [2].

على عكس الغرفة الأمامية، يتم تزويد الجزء الخلفي من العين بشبكة غنية من الأوعية الدموية. المشيمية الواقعة بين الصلبة والظهارة الصبغية للشبكية هي شبكة غنية من الشعيرات الدموية والشرايين التي تزود الظهارة الصبغية للشبكية بالعناصر الغذائية وهي ضرورية لوظائف الخلايا العصوية والمخروطية الحيوية. يتم تزويد الشبكية بالدم عن طريق الشريان الشبكي المركزي والشرايين الهدبية الخلفية القصيرة لدعم الخلايا العصوية والمخروطية. يتفرع الشريان العيني (الفرع الأول من الشريان السباتي الداخلي) إلى شبكة غنية من الشعيرات الدموية لتزويد العين وبعض مناطق الأنف والدماغ بالدم. تشمل الفروع الرئيسية للشريان العيني الشرايين الخلفية الطويلة والقصيرة، الشريان الشبكي المركزي، والشرايين الهدبية الأمامية. تدخل الشرايين الهدبية الأمامية الصلبة بالقرب من الحافة، بالقرب من العضلات خارج العين، والتي تنضم لاحقًا إلى الدائرة الشريانية الرئيسية للقزحية لتزويد الجزء الأمامي من العين.

تعتبر خيارات العلاج المستخدمة على نطاق واسع لأمراض الجزء الأمامي من العين هي قطرات العين الموضعية على شكل محاليل، وتعليقيات، وهلام، ومراهم. مؤخرًا، تم تطوير قطرات العين الموضعية على شكل نانو تعليقيات، نانو ميكيلات، ليبوزومات، ونانو مستحلبات. ومع ذلك، بسبب الحواجز التشريحية والفسيولوجية المعقدة، تعاني قطرات العين الموضعية من توافر حيوي . هناك عدة عوامل تؤدي إلى انخفاض التوافر الحيوي لقطرات العين الموضعية، بما في ذلك دوران الدموع، وتصريف القناة الدمعية الأنفية، وتخفيف الدموع. عادةً، ينتج البشر 0.5 إلى من الدموع في الدقيقة، مما يؤدي إلى غسل سريع للدواء المعطى [6]. علاوة على ذلك، يتم امتصاص التركيبات المعطاة موضعياً عبر الطريق القرني (القرنية – السائل المائي – الأنسجة داخل العين) أو الطريق غير القرني (الملتحمة – الصلبة – المشيمية/الظهارة الصبغية). يتم العثور على معظم الأدوية المعطاة موضعياً في الدورة الدموية الجهازية.

تعد أمراض الجزء الخلفي من العين تحديًا في التعامل معها، حيث يفتقر الجسم الزجاجي إلى المكونات الخلوية، مما يعيق انتقال الجزيئات إلى الجزء الخلفي. كما تم استخدام الإدارة الجهازية للأدوية لعلاج الأمراض العينية المعقدة، ولكن هذه الأدوية تتمتع بتوافر حيوي عيني منخفض. ) وتكون محجوبة بشكل أساسي بواسطة الحواجز الشبكية الداخلية والخارجية [7]. زيادة الإدارة أو التكرار
قد تؤدي إدارة مثل هذه الأدوية إلى آثار جانبية نظامية. دواء آخر موصوف على نطاق واسع لعلاج الأمراض العينية الخلفية هو الحقن داخل الجسم الزجاجي. على الرغم من أنها شديدة التوغل وتحمل مخاطر، إلا أن هذه الحقن داخل الجسم الزجاجي للعلاجات المحتملة تُوصف بسبب الفوائد المحتملة. حاليًا، يتم اختبار الحقن داخل الجسم الزجاجي للأجسام المضادة وحيدة النسيلة، وهي بيفاسيزوماب ورانبيزوماب، لقدرتها على علاج الأمراض الوعائية الجديدة التي تسبب العمى، بما في ذلك اعتلال الشبكية الناتج عن الخداج. ترتبط هذه الحقن المتكررة داخل الجسم الزجاجي بعدة أحداث سلبية قصيرة المدى، مثل التهاب باطن العين، انفصال الشبكية، نزيف داخل الجسم الزجاجي، وارتفاع خطر الإصابة بالمياه البيضاء. مؤخرًا، تم التحقيق في الحقن المحيطة بالعين كطرق أقل توغلاً لتحقيق نتائج علاجية في تجويف الجسم الزجاجي. تشمل الطرق تحت البطينية، تحت الملتحمة، وحول الكرة العينية الحقن المحيطة بالعين. هذه الطرق في الإدارة أقل توغلاً ولكنها تتطلب التغلب على حاجز الصلبة أو المشيمية أو الخلايا الصبغية الشبكية للوصول إلى موقع الإدارة.

على الرغم من أن الطريق عبر الصلبة هو طريقة minimally invasive، إلا أنه عرضة لإزالة الدواء من خلال فقدان تدفق الدم المشيمي السابق، ونظام اللمف في الملتحمة، وتدفق الدم تحت الصلبة والنقل النشط عبر الخلايا الصبغية للشبكية. أجرت دراسة بواسطة نوموتو وآخرون بحثت في الحركية الدوائية لبيفاسيزوماب بعد الإدارة الموضعية، تحت الملتحمة، وفي الجسم الزجاجي واقترحت أن الطريق داخل الجسم الزجاجي كان الأكثر فعالية لعلاج الأنسجة داخل العين، في حين أن الحقن تحت الملتحمة لبيفاسيزوماب أدى إلى تركيزات عالية في البلازما؛ ومع ذلك، لوحظت مستويات علاجية من بيفاسيزوماب في الأنسجة داخل العين. بيفاسيزوماب هو ، والتركيز اللازم لحجب نشاط VEGF، ونمو الخلايا، والهجرة، وزيادة النفاذية هو [12]. تم تطوير نموذج رياضي حسابي بواسطة بالاشاندرا وآخرين، الذين أظهروا أن فقدان الدواء في المشيمية ضئيل مقارنة بفقدان الدواء في الصلبة [13،14]. وبالتالي، يمكن أن تكون الصلبة مساحة محتملة لتوصيل الجزيئات الكبيرة [15]، وقد وُجد أن التوصيل عبر الصلبة باستخدام الأيونتوفوريسيس لبيفاسيزوماب يؤخر تكوين الأوعية الدموية الجديدة في نموذج CNV بمقدار 4 أسابيع و8 أسابيع بواسطة IVT مع توفير فعالية بطريقة minimally invasive.

الإبر الدقيقة (MNs) هي مجموعات من الإبر بحجم الميكرون تتراوح عادة من إلى 2 مم [16،17]. تم تصميم أنواع مختلفة من الإبر الدقيقة لأغراض توصيل الأدوية المختلفة اعتمادًا على آلية إطلاق الدواء [18،19]. تعزز الإبر الدقيقة الصلبة اختراق الجزيئات إلى الأنسجة الأعمق [20،21]. الإبر الدقيقة المطلية مغطاة بجزيئات علاجية لتعزيز النفاذ إلى موقع الهدف [22]. الإبر الدقيقة القابلة للذوبان تتكون من بوليمرات قابلة للذوبان في الماء تذوب عند ملامستها للسائل الصلب. مع ذوبانها، ينتشر كل من البوليمر والدواء المحاط إلى الصلبة [23-26]. الإبر الدقيقة التي تشكل الهلام تنتفخ في وجود السائل بين الخلايا، مما يؤدي إلى تشكيل مخازن في الصلبة ويؤدي إلى انتشار الأدوية المذابة [27،28]. الإبر الدقيقة القابلة للفصل تتكون من طبقتين: الطبقة الأولى تتكون من مصفوفات إبر بحجم ميكرون، ويتم إزالة الغلاف المرن الذي لا يحتوي على أي دواء بعد الإدخال [29،30]. الإبر الدقيقة المجوفة مصنوعة من مجموعة واسعة من المواد مع تجويف في المركز مما يتيح توصيل دقيق وموجه للأدوية السائلة إلى العين، مما يحسن التوافر البيولوجي، ويقلل من التدخل، ويسمح بالجرعات المتحكم بها في التطبيقات العينية [31،32].

تقدم هذه الورقة استكشافًا عميقًا لإمكانات الشبكات النانوية الهجينة (HMNs) في توصيل الأدوية للعين، مع تركيز خاص على تطبيقها في الحقن فوق المشيمية لعلاج التهاب القزحية. تسلط هذه المراجعة الضوء على دور HMNs في تعزيز توصيل الأدوية إلى العين من خلال التأكيد على تشريح العين وتوزيع التركيبة، بالإضافة إلى عوامل مثل لزوجة المحلول وخصائص HMN وطرق الإدارة. توفر هذه المراجعة رؤى شاملة حول الفوائد والاعتبارات المحيطة بـ HMNs لتوزيع الأدوية في العين.

HMNs هي هياكل رفيعة تشبه الإبر تحتوي على قناة مجوفة تمر عبر مركزها [33]. يتم التحقيق فيها لاستخدامها في الأدوية العينية.
توصيل، يهدف إلى تحسين نتائج العلاج لأمراض العين. توفر هذه الإبر الدقيقة توصيلًا دقيقًا وموجهًا للأدوية إلى أنسجة العين المحددة، مثل القرنية أو الغرفة الأمامية. من خلال تجاوز الحواجز العينية، تعزز توافر الأدوية البيولوجي، مما يضمن تركيزات أعلى من الأدوية في الموقع المطلوب مع تقليل الآثار الجانبية النظامية. تجعل الأبعاد الدقيقة للغاية وانخفاض التدخل للإبر الدقيقة أقل إزعاجًا للمرضى. تمكن قدراتها على الجرعات المتحكم بها من إدارة دقيقة للأدوية، وقد يكون لها أيضًا إمكانيات لأخذ عينات من السوائل العينية أو التشخيصات. تم تصنيع الإبر الدقيقة باستخدام مواد متنوعة، بما في ذلك زجاج البوروسيليكات، والمعادن، والبوليمر، والتيتانيوم، والسيراميك، والسيليكون، والتي تتضمن ثقبًا عبر هيكل الإبرة الدقيقة.

يتضمن تصنيع الإبر المجهرية القابلة للاستخدام (HMNs) عملية دقيقة ومعقدة لإنشاء هياكل صغيرة تشبه الإبر مع قنوات مجوفة. يبدأ التصنيع باختيار المواد المناسبة، وغالبًا ما تكون بوليمرات أو معادن متوافقة حيويًا، والتي تظهر الخصائص الميكانيكية والتوافق الحيوي المرغوبة. تتضمن الخطوة الأولى تصنيع قالب أو نموذج بالهندسة المطلوبة للإبر المجهرية باستخدام تقنيات مثل الفوتوليثوغرافي أو الميكروتشغيل. ثم يتم إيداع أو حقن المادة المختارة في القالب، إما من خلال الصب أو تشكيل الحقن أو التشكيل الكهربائي، لتشكيل هيكل الإبر المجهرية. بعد ذلك، يتم إزالة القالب، مما يترك وراءه الإبر المجهرية المجوفة. قد يتم تطبيق خطوات المعالجة اللاحقة مثل التعقيم أو تعديل السطح أو الطلاء لتعزيز الوظائف والتوافق الحيوي. المنتج النهائي هو مجموعة دقيقة من الإبر المجهرية المجوفة التي يمكن استخدامها لمجموعة متنوعة من التطبيقات، بما في ذلك توصيل الأدوية (عبر الجلد، العينية)، الاستشعار الحيوي، أو الإجراءات الطبية الحد الأدنى من التدخل. مجموعة متنوعة من
طرق التصنيع قد تم استخدامها للإبر المجهرية القابلة للاستخدام، اعتمادًا على خصائص المادة التي سيتم إنشاء الإبر المجهرية منها [44]. تركز هذه القسم على الإبر المجهرية القابلة للاستخدام، وتصنيعها، وتطبيقها العيني (الجدول 1).

تتضمن تقنيات التصنيع التنازلي إزالة المادة من قطعة أو كتلة أكبر لتحقيق الشكل أو الهيكل المطلوب. تشمل بعض تقنيات التصنيع التنازلي الشائعة للإبر المجهرية القابلة للاستخدام الفوتوليثوغرافي وتشغيل التفريغ الإلكتروني.
2.1.1.1. الفوتوليثوغرافي. الطريقة الأكثر شيوعًا لتصنيع الإبر المجهرية القابلة للاستخدام هي الفوتوليثوغرافي بالتزامن مع إما الحفر الأيوني التفاعلي العميق (DRIE) أو الحفر الرطب. الفوتوليثوغرافي هو تقنية تستخدم لنقل نمط من قناع إلى شريحة في ثلاث خطوات. يتم تغليف شرائح السيليكون بطبقة رقيقة من مادة مقاومة للضوء إما عن طريق الطلاء الدوراني أو الرش. ثم يتم تعريض هذه الشرائح المطلية لأشعة UV من خلال قناع فوتوغرافي وأخيرًا يتم تطويرها لإزالة المقاومة المتبقية، مما يكشف عن ميزات القناع [44]. يتم الحصول على الهياكل النهائية باستخدام إما طرق الحفر الرطب أو الجاف (الشكل 2A). يستخدم الحفر الرطب محلول قلوي أو حمضي يعرف باسم المحلول الحفري لحفر المناطق غير المحمية من الشريحة. هذه الطريقة لحفر السيليكون مفيدة بسبب بساطتها وسهولة تنفيذها ومعدل الحفر العالي، مما يمنع بدوره تدمير الطبقة الواقية [52]. على الرغم من هذه المزايا، هناك العديد من العيوب الكبيرة، مثل التكاليف العالية وعدم القدرة على الحفاظ على نفس معدل الحفر الأولي طوال العملية [45]. بسبب انتشار العيوب، يتم استخدام حفر DRIE بشكل أكثر تكرارًا من عمليات الحفر الرطب. DRIE، المعروف أيضًا بعملية بوش، هو تقنية شديدة التوجه لإنشاء هياكل السيليكون [53]. تستخدم عملية بوش ثلاث خطوات: إيداع طبقة بوليمر، إزالة الطبقة المودعة ثم السيليكون

خطوة الحفر [54]. هذه الطريقة مفيدة لأن الحفر الأيوني عالي الاتجاه يؤدي إلى دقة أعلى وبالتالي نسبة أبعاد أعلى [46].
2.1.1.2. تشغيل التفريغ الإلكتروني (EDM). تم استخدام تشغيل التفريغ الإلكتروني (EDM)، وهو تقنية تصنيع تنازلي،
لتخليق الإبر المجهرية القابلة للاستخدام بدقة ملحوظة. يعمل EDM على مبدأ التفريغ الكهربائي لتشكيل المواد الموصلة. يوفر EDM تحكمًا استثنائيًا في عملية التشغيل، خاصة في سياق تخليق الإبر المجهرية القابلة للاستخدام، والتي تتطلب التحكم في الأشكال لإنتاج أشكال (إبر) ذات نسبة أبعاد عالية. يعمل EDM عن طريق إنشاء تفريغ شرارة محكوم بين قطب كهربائي و
المعدن (المسمى قطعة العمل)، عادةً من الفولاذ المقاوم للصدأ أو التيتانيوم. يعمل السائل العازل المحيط بالتفريغ الكهربائي كوسيلة تبريد ويزيل الحطام الناتج أثناء العملية. يعمل هذا السائل العازل أيضًا كعازل كهربائي، مما يمنع حدوث قوس مستمر بين القطب الكهربائي وقطعة العمل. لتخليق الإبر المجهرية القابلة للاستخدام، يتم عادةً صنع القطب الكهربائي من مادة موصلة، مثل النحاس أو الجرافيت، ويتم تشكيله بعناية ليتناسب مع الهندسة المطلوبة للإبر المجهرية. أعد فينايكومار وآخرون الإبر المجهرية القابلة للاستخدام بارتفاع وقطر الثقب الداخلي لـ عند الطرف و في القاعدة باستخدام تقنية EDM لتوصيل الأنسولين إلى الفئران المصابة بالسكري (الشكل 2C). تم إعداد HMNs عن طريق طلاء ركيزة من الفولاذ المقاوم للصدأ بمادة عازلة تساعد في التحكم في تفريغ الشرارة وتحمي الركيزة من التلف. تم تنظيف لوحة الفولاذ المقاوم للصدأ بمزيج من الأسيتون والكحول الأيزوبروبيلي، وتم استخدام ليزر فمتوثانية (تيتانيوم: ياقوت) لإنشاء ثقوب على كلا جانبي اللوحة (الشكل 2D). واحدة من المزايا الرئيسية لتقنية EDM في تخليق HMN هي قدرتها على إنشاء أشكال معقدة بدقة عالية. تتيح العملية إنتاج إبر دقيقة بأقطار وأطوال وسماكات جدران متغيرة، مما يوفر مرونة في التصميم والتخصيص. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لتقنية EDM تحقيق نسب أبعاد عالية، مما يمكّن من إنشاء إبر دقيقة طويلة ونحيفة. علاوة على ذلك، يمكن استخدام EDM مع مجموعة واسعة من المواد، بما في ذلك المعادن والسبائك، مما يوفر تنوعًا في اختيار المواد لتصنيع MN. وهذا يمكّن من إنتاج إبر دقيقة بخصائص مصممة خصيصًا، مثل تعزيز القوة الميكانيكية، التوافق الحيوي، أو خصائص سطحية محددة.

يشير التصنيع الإضافي، المعروف أيضًا بالطباعة ثلاثية الأبعاد، إلى مجموعة من تقنيات التصنيع التي يتم فيها بناء الأجسام ثلاثية الأبعاد عن طريق إضافة المادة طبقة تلو الأخرى. يقوم التصنيع الإضافي بإنشاء الأجسام عن طريق إيداع أو تجميد المادة بشكل انتقائي بطريقة محكومة. يوضح الشكل 2E تقنيات التصنيع الإضافي المستخدمة عادةً لتخليق HMNs، وهي نمذجة الإيداع المنصهر (FDM) [59]، والتصوير المجسم (SLA) [60]، والتلبيد بالليزر الانتقائي (SLS) [61]، وكتابة الحبر المباشرة (DIW) [62] والطباعة النفاثة [63-65]. تتضمن تقنية FDM دفع خيوط بلاستيكية حرارية من خلال فوهة مسخنة، مما يودع المادة طبقة تلو الأخرى لإنشاء الجسم. في طابعة SLA، يتم معالجة الراتنج السائل بشكل انتقائي بواسطة ضوء UV لتجميد المادة طبقة تلو الأخرى. معالجة الضوء الرقمي (DLP) مشابهة لـ SLA، باستثناء أنها تستخدم جهاز عرض رقمي لتعرض الراتنج بالكامل لضوء UV دفعة واحدة، وهي أسرع من SLA. قام ماثيوز وآخرون بتخليق HMNs باستخدام طابعة DLP، ووجد أن HMNs حادة وقادرة على اختراق 4 طبقات على بارافيلم (كبديل للجلد لاختبارات الاختراق لـ HMNs). مقارنةً بالطباعة التقليدية لـ SLA، يتم إنتاج HMNs في وقت قصير باستخدام طابعة DLP [66]. كما يوحي الاسم، تستخدم SLS ليزر عالي الطاقة لتلبيد المادة بشكل انتقائي، مما يؤدي إلى انصهار المادة قبل الالتحام لتشكيل الهيكل ثلاثي الأبعاد المطلوب. تستخدم DIW فوهة لدفع مادة لزجة للغاية على ركيزة وتستخدم للمواد ذات السلامة الهيكلية العالية، مثل السيراميك والمعادن أو المركبات. في الطباعة النفاثة، يتم إيداع قطرات من مادة حساسة للضوء/قابلة للتجفيف حراريًا بدقة على الركيزة بطريقة طبقة تلو الأخرى. يمكن إعداد أشكال بدقة عالية وتعقيدات بواسطة هذه التقنية. يتم مناقشة تقنيتين مستخدمتين على نطاق واسع، FDM وتعدد الفوتونات، بالتفصيل في القسم التالي.
2.1.2.1. نمذجة الإيداع المنصهر. يمكن تصنيع HMNs البوليمرية عبر الطباعة ثلاثية الأبعاد باستخدام نمذجة الإيداع المنصهر (FDM). تم تطوير التقنية في عام 1989 بواسطة سكوت كرومب. FDM هي تقنية تذوب المادة إلى حالة سائلة في رأس سائل، ثم يتم إيداع هذه السائلة بشكل انتقائي من خلال الفوهة لإنتاج هيكل ثلاثي الأبعاد مباشرة من نموذج التصميم المدعوم بالحاسوب (CAD) بطريقة طبقة تلو الأخرى [67]. يمكن استخدام أنواع مختلفة من المواد، مثل حمض البولي لاكتيك (PLA)، والبولي إيثيلين عالي الكثافة (HDPE)، والبولي إيثيلين تيريفثاليت PETT (t-glase)، وخيوط الخشب والمعادن [68-71]. هذه
الطريقة متعددة الاستخدامات وفعالة من حيث التكلفة ويمكن استخدامها لطباعة المواد القابلة للتجديد، ولكن هناك قيود كبيرة. عملية الطباعة لها دقة أقل وبالتالي غير قادرة على صنع هياكل أدق [72]. أحد التغييرات في طباعة FDM هو طريقة تصنيع الألياف المستمرة (CFF)، التي تعزز قوة الأجزاء المطبوعة باستخدام الطباعة ثلاثية الأبعاد [73]. استخدم ناميكي وآخرون طريقة CFF لتصنيع مركبات ألياف الكربون PLA، وكانت قوة الشد للألياف أكبر من تلك الخاصة بألياف مركب PLA فقط [73]. علاوة على ذلك، يمكن استخدام هذه التقنيات لتصنيع HMNs ذات القوة المعززة للتطبيقات العينية.

ظهر تعدد الفوتونات (TPP) كأحدث تقنية لإنشاء أجهزة وأسطح بوليمرية دقيقة بدقة. TPP هي تقنية فوتوليثوغرافية تعمل على النطاق النانوي إلى الميكروي وتستخدم مبدأ امتصاص الفوتونين (TPA) لإنتاج أحجام ميزات دون الحيود. تستخدم التقنية ليزرات فمتوثانية تعمل في نطاق الأشعة تحت الحمراء القريبة (NIR) وقد تم استخدامها لإنتاج أجهزة طبية مثل السباحين الدقيقين ومجموعات الإبر الدقيقة، وهياكل هندسية نسيجية، وأجهزة بصرية [56]. لقد وجدت تطبيقات متنوعة في مجالات مختلفة، مثل البصريات، وتوصيل الأدوية، وهندسة الأنسجة، والميكروفلويديات. على مدى العشرين عامًا الماضية، شهد TPP نموًا ملحوظًا، حيث تطور من استخدام راتنجات الأكريلات والإيبوكسي التقليدية إلى استخدام مونومرات مصممة خصيصًا تقدم تحكمًا معززًا على خصائص مثل المحبة للماء، وكيمياء السطح، والخصائص الميكانيكية للهياكل المصنعة. تم تصنيع مجموعات MN المعدنية باستخدام أنظمة TPP التي تستخدم الكتابة المباشرة بالليزر تليها التشكيل باستخدام بوليمر. تستخدم الإضاءة المباشرة بالليزر ليزر فمتوثانية لربط المادة القابلة للتجفيف ضوئيًا عبر تقنية TPP بدقة [74]. تم استخدام TPP سابقًا لإعداد قوالب رئيسية لـ MNs للإبر الصلبة [75،76]. ومع ذلك، مع التقدم في دقة TPP، تم استخدامها مؤخرًا لتصنيع HMNs. ثم يتم طلاء القالب البوليمري بطبقة بذور من إما التيتانيوم أو الذهب، والتي يتم ترسيبها كهربائيًا عبر ترسيب نبضي لتشكيل HMNs [50]. بدلاً من ذلك، تم إنشاء HMNs المعدنية على أربع مراحل. في البداية، يتم حفر ثقوب مدببة عبر ركائز معدنية مختلفة، تليها ترسيب نيتريد السيليكون كطبقة تمرير على الجانب الخلفي من القالب. ثم يتم ترسيب القوالب بالكهرباء باستخدام النيكل لتشكيل MNs، ويتم إزالة هذه MNs باستخدام عملية النقش الرطب. تنتج هذه التقنية لتصنيع MN الشكل المدبب الصحيح والشكل المجوف؛ ومع ذلك، فهي مقيدة من حيث الارتفاع والجدران الجانبية غير المتساوية [77] (الشكل 2B). تم استخدام TPP على نطاق واسع في تصنيع الهياكل المطبوعة ثلاثية الأبعاد؛ ومع ذلك، بعد الاستخدام الأول المبلغ عنه لـ TPP لتصنيع HMNs للاستخدام عبر الجلد في عام 2010، اكتسبت المزيد من الشعبية لتطبيقات HMN العينية القابلة للزرع الذاتي. تم تصنيع HMNs باستخدام Ormocer® بواسطة TPP مع نسبة أبعاد عالية، وارتفاع منخفض يصل إلى 800 وقطر قاعدة يتراوح من 150 إلى [78،79].

تعتبر عدة خصائص لـ HMNs المخصصة لتوصيل الأدوية العينية حاسمة. تضمن هذه الخصائص إدارة فعالة وآمنة للأدوية مع تقليل انزعاج المريض. على سبيل المثال، تلعب الحجم والشكل أدوارًا مهمة في ضمان الاختراق في الطبقة الخارجية من العين دون التسبب في تلف الهياكل الحساسة الكامنة. يقلل الطرف الحاد من الانزعاج والصدمة المحتملة المرتبطة بعملية الإدخال. يجب أن تكون HMNs المستخدمة لتوصيل الأدوية العينية متوافقة حيويًا لتجنب أي تفاعلات سلبية أو تلف للأنسجة في العين. تلعب المواد المستخدمة في تصنيع MNs دورًا مهمًا في ضمان أن HMNs غير سامة، وغير مهيجة، ومتوافقة مع الأنسجة العينية. يتحكم قطر الثقب في قوة الحقن لتوصيل الأدوية إلى العين. يسمح القناة المجوفة بتوصيل دقيق ومتحكم فيه للأدوية، مما يضمن وصول التركيبة إلى الموقع المطلوب داخل العين. علاوة على ذلك، تحدد طريقة التصنيع واختيار المادة الخصائص الميكانيكية
قوة HMNs. يعتبر قطر الثقب وزاوية التحدب وتصميم المحول عوامل حاسمة تؤثر بشكل كبير على نجاح اختراق HMNs للأنسجة العينية مع تقليل التدخل. علاوة على ذلك، فإن القوة المطبقة أثناء الحقن هي معيار أساسي لضمان الحد الأدنى من تلف الأنسجة. تتناول هذه الفقرة الخصائص الأساسية لـ HMNs لتوصيل الأدوية العينية بشكل minimally invasive.

بالنسبة لأي تركيبة قابلة للحقن، فإن قوة الحقن هي معلمة حاسمة. ومع ذلك، فإن الطبيعة المعقدة الليفية والمرنة للأنسجة العينية المحيطية تتطلب قوة حقن أكبر. بالنسبة لأي محلول أو تعليق، يتم تحديد قوة الحقن من معادلة هاجن بوازيل (1) [80]. لاحظ خبراء توصيل الأدوية وأخصائيو العيون فقدانًا مفاجئًا للرؤية لدى مرضى الضمور البقعي المرتبط بالعمر الذين تم علاجهم بالأفليبرcept IVT. في أربعة من أصل خمسة مرضى، أدى انسداد الوريد الشبكي إلى بزل الغرفة الأمامية لتطبيع ضغط العين. تم تصميم هذه الدراسة للتحقيق في تأثير قطر الحقنة على قوة الحقن باستخدام 3 أنواع مختلفة من الحقن (الأفليبرcept PFS، الرانبيزوماب PFA وحقنة التوبركولين 1 مل). كشفت الدراسة أن قوى الحقن لم تؤثر على ضغط العين؛ ومع ذلك، كانت معلمات الحقنة/الإبرة مسؤولة عن المعلمات الهيدروديناميكية [81]. قد يكون تصميم الحقنة، وسرعة الحقن، وقوة الحقن، وديناميات السوائل قد ساهمت مجتمعة في فقدان الرؤية.

في المعادلة 1، F هو قوة الانزلاق (N) للزرّ. ) هو معدل التدفق بالحجم، هي لزوجة السائل، L هو طول الإبر، هو نصف قطر الحقنة الداخلي، هو نصف قطر الإبرة الداخلي، و هي قوة الاحتكاك بين المكبس وخرطوشة الإبرة. وفقًا لهذه المعادلة، فإن قوة الانزلاق، المعروفة أيضًا باسم قابلية الحقن، تتناسب عكسيًا مع نصف قطر الإبرة الداخلي، وقد تؤدي تغييرات طفيفة في قطر ثقب الإبرة إلى تغيير كبير في قوة الانزلاق.

علاوة على ذلك، يمكن استخدام رقم رينولدز (Re) (المعادلة 2) لتحديد العلاقة بين قطر الثقب ومعدل التدفق. يتم استخدامه لوصف اضطراب التدفق من خلال MNs:

أين هو رقم رينولدز، ρ هو كثافة السائل، u هو سرعة السائل، هو قطر الثقب و هو لزوجة السائل. إذا داخل النظام هو ثم يكون التدفق طبقيًا. عندما هو ، يكون التدفق داخل MNs مضطربًا. يعني التدفق الأكثر اضطرابًا أن هناك انخفاضًا في عامل الاحتكاك، مما يؤدي بالتالي إلى انخفاض الضغط داخل MN. مع انخفاض الضغط داخل MN، يمكن استخدام معادلة بوازويل (المعادلة 3) لتحديد معدل التدفق الحجمي [82]. في دراسة أجراها والبرغ وآخرون، تم دراسة تأثير قطر الحقنة وقطر إبرة الحقنة على زراعة الخلايا الجذعية العصبية داخل الدماغ. في هذه الحالة، تم استخدام ثلاث حقن هاملتون بحجوم 10 و50 و والإبر ذات أقطار الفتحة المتغيرة 20 G exerted أقل إجهاد قص على تعليق الخلايا مقارنةً بالإبر ذات القطر الصغير (32 G). يمكن لإبرة كبيرة 20 G (603 نانومتر قطر) أن تمر عبر 31 خلية بقطر خلية يبلغ 19.29 ميكرومتر، بينما وُجد أن إبرة 32 G (108 نانومتر) كانت محدودة، حيث يمكن أن تمر أقل من 5 خلايا جنبًا إلى جنب عبر الإبرة. يمكن توفير ظروف مثالية بواسطة إبرة متوسطة الحجم (26 G) والأضرار التي تلحق بالأنسجة الناتجة عن اختراق الإبرة. توضح الشكل 3A أن نقطة الطرد تتأثر بشكل طرف الإبرة، مما يميز بين التصاميم المسطحة والمائلة. تم قياس الضغط داخل الإبرة باستخدام مستشعر ضغط. توضح الشكل 3B أن ضغط الطرد الذي يمارسه نظام الإبرة-المحقنة يتحدد بواسطة مساحة البرميل المعنية (A1 و A2) وسرعة المكبس (v). توضح الأشكال 3C و D أن رقم رينولدز يمكن استخدامه لتحديد أنواع السوائل المختلفة (التدفق المنتظم اللزج، التدفق غير المنتظم اللزج والتدفق المضطرب) بالنسبة لموقع السائل في الإبرة وتأثير تقاطع الإبرة على نقاط الضغط. الإبر المعدنية الوحيدة غير الحادة التي تم استخدامها هنا كانت من نوع 2، حيث إنها تقلل من تلف الأنسجة أثناء الإدخال وتوفر دفعة من الطرد تتوزع بالتساوي في جميع الاتجاهات. يمكن أن تساعد معادلة بوازويل في تفسير معدل القص على تعليق الخلايا الناتج عن الفرق في قطر جدار البرميل بين 10 و 50 و حقن هاملتون والإبرة.

يتم توضيح معادلة بوازويل على النحو التالي:

أين هو معدل التدفق الحجمي، هو فرق الضغط، هو نصف القطر، هو لزوجة السائل و هو طول الـ عندما يتم افتراض أن جميع المتغيرات الأخرى لا تتغير بشكل كبير عند تغيير نصف القطر [83-85]. سرعة التعليق

التغيرات على طول الإبرة، وترسيب التعليق يعتمد على زاوية البرميل. وبالتالي، فإن قطر الثقب وقوة الحقن يلعبان دورًا مهمًا في أنظمة توصيل الأدوية. يؤثر اختيار قطر الثقب على معدل التدفق، والتوزيع، وكفاءة الاختراق للدواء المحقون. بالإضافة إلى ذلك، تؤثر قوة الحقن على عمق الاختراق، وتلف الأنسجة، وتشتت الدواء داخل موقع الهدف. فهم تأثير قطر الثقب وقوة الحقن أمر حاسم لتحسين أنظمة توصيل الأدوية وتحقيق النتائج العلاجية المرغوبة. جمع روكسيد وآخرون شبكات هومو دائرية مع موزع كهربائي يتكون من ثلاث طبقات متميزة من كل منها، وهي طبقة تسخين، وطبقة قابلة للتوسع، وخزان سائل. كانت هذه الشبكات النانوية القابلة للبرمجة قادرة على توصيل حقن الأنسولين بمعدل . أدت الهندسة الجماعية لقطر ثقب HMN وحجم الخزان إلى التسريب المستمر للأنسولين بمعدل محدد، والذي وُجد أنه مسؤول عن تحسين إدارة مستوى السكر في الدم لدى الفئران المصابة بالسكري [86]. قام رودريغيز وآخرون بتصنيع HMNs باستخدام ثاني أكسيد السيليكون على الجانب الخلفي لشريحة السيليكون من النوع n عبر عملية النقش الكهروكيميائي. وقد أنتجوا إبرًا دقيقة بطول يتراوح من 30 إلى سماكات الجدران تتراوح بين 70 إلى 110 نانومتر، وأقطار الثقوب تتراوح بين 2 إلى . للتحكم في الخصائص السائلة، تم لصق MNs بأنبوب متصل بحقنة، مما يسمح بالتوصيل المتحكم فيه والدقيق للجرعات المحملة. قدم بن وآخرون مضخة ميكروبيو كهربائية مدمجة مع مجموعة من HMNs. تم تصنيع HMNs على ركيزة سيليكون مرنة بارتفاع قطر داخلي قدره وقطر خارجي قدره باستخدام تقنيات البلازما المقترنة بالحث والتآكل الرطب غير المتجانس. تم توصيل المضخة الكهروضغطية بشبكة الإبر الدقيقة المرنة لإنشاء جهاز نموذج أولي لأخذ عينات السوائل بدقة، وتوصيل الأدوية القابل للبرمجة، والتشغيل عن بُعد، والاستقلالية. وبالمثل، أظهرت دراسة أخرى أجراها باتيل وزملاؤه أن الإبر الدقيقة يمكن أن توصل جزيئات صغيرة إلى الفضاء فوق المشيمي في عيون الأرانب والخنازير وجثث البشر. وقد درس الباحثون تأثير طول الإبرة الدقيقة، وضغط الحقن، وضغط العين على توصيل الجزيئات التي تتراوح أقطارها من 20 نانومتر إلى 1000 نانومتر. بشكل عام، يعتبر قطر الثقب للإبر الدقيقة معلمة تصميم حاسمة يمكن أن تؤثر بشكل كبير على سلامة وفعالية توصيل الأدوية العينية. يؤدي قطر الثقب الأصغر إلى زيادة المقاومة لتدفق السوائل، مما يتطلب قوة حقن أكبر قد تؤدي إلى مضاعفات خطيرة. العين عضو حساس، وحتى زيادة طفيفة في ضغط العين بسبب قوة الحقن المفرطة يمكن أن تسبب ضررًا شديدًا، مما قد يؤدي إلى العمى.

نظرًا لانخفاض توفر المناطق القابلة للوصول في العين، فإن استخدام مصفوفات MN للتطبيقات العينية محدود بحجمها. علاوة على ذلك، فإن أحد العيوب الرئيسية لأي HMN هو الإدخال غير الكامل في الصلبة، على ما يبدو بسبب الطبيعة المرنة للأنسجة الصلبة. التقييمات قبل السريرية هي جزء لا غنى عنه من صياغة وتطوير المنتجات. بالنسبة للبحوث العينية على وجه الخصوص، تُفضل الأنواع الثديية مثل الأرانب والقرود على الأنواع القارضة مثل الفئران والجرذان لأن حجم عيونها قابل للمقارنة مع حجم عيون البشر. بسبب عدم وجود طريقة توصيل أفضل، لجأ الباحثون إلى استخدام الإبر تحت الجلد، على الرغم من حجمها الكبير بشكل غير متناسب مقارنة بأنسجة عيون القوارض. تحتوي هذه الطريقة على عدة عيوب، بما في ذلك الحاجة إلى (1) موظفين مدربين تدريباً خاصاً لإجراء الحقن، (2) ميكروسكوب جراحي أو تشريحي لتصور عملية الإدخال، و(3) عملية من خطوتين لإجراء شق في الصلبة وإدخال إبرة غير حادة للحقن. لتوصيل الدواء بدقة إلى موقع الهدف، يجب استخدام إبر بزاوية حادة دقيقة لتوصيل الدواء إلى موقع الهدف. طور هاجري وآخرون (2023) HMNs من إبر 30G مع و حواف بزاوية بطول وإبر 34G. تم دراسة تفاعل محور HMN مع الصلبة. يعتمد إدخال الإبرة في نسيج الصلبة على HMN، ومحور الإبرة، والخصائص الفطرية للصلبة والطبقة المشيمية. للسماح بتفاعل الإبرة مع النسيج، تم تصميم المحول المطبوعة ثلاثية الأبعاد بنسبة أبعاد منخفضة. ، حيث هو الـ
قطر المحور و a هو طول الإبرة، كما هو موضح في الشكل 4. طورت هذه الدراسة تقنية توصيل MN قوية لحقن SCS في الجرذان وخنازير غينيا من خلال التحكم في أبعاد MN وتحسينها، وتفاعلات الأنسجة مع المحور، وثبات العين أثناء الحقن. تم تحقيق التوصيل المستهدف بمعدل نجاح مرتفع في الجرذان وخنازير غينيا باستخدام طريقة حقن بسيطة من خطوة واحدة [88].

يلعب تصميم المحول المستخدم لإدخال HMN دورًا حاسمًا في تحقيق توصيل ناجح ودقيق للأدوية إلى الموقع المستهدف في التطبيقات العينية. إن الطبيعة المرنة للأنسجة الصلبة تمثل تحديًا لإدخال HMN بشكل كامل، مما يجعل من المهم تحسين تصميم المحول لضمان التفاعل المناسب مع الأنسجة. أظهرت هذه الدراسة تطوير تقنية توصيل MN قوية لحقن SCS من خلال التحكم في أبعاد MN، وتفاعلات الأنسجة مع المحور، وثبات العين أثناء الحقن. ساعد استخدام محول مصمم بشكل جيد ومعلمات MN المحسّنة في تسهيل توصيل الأدوية المستهدفة بمعدل نجاح مرتفع. دخلت HMNs مع جهاز المحول التجارب السريرية البشرية كحقن في الفضاء فوق المشيمي (Xipere®) لتجارب التهاب القزحية والوذمة البقعية السكري (NCT02595398، NCT03097315). تحمل مثل هذه التطورات في تصميم المحول وعدًا لتحسين فعالية وكفاءة طرق توصيل الأدوية العينية.

تلعب زوايا الحواف دورًا مهمًا في كفاءة الاختراق، وتلف الأنسجة، وتوزيع الأدوية، ومعدل التدفق، والتخلص، والتحكم في الدقة والعمق أثناء توصيل الأدوية. يمكن أن يعزز زاوية الحافة الحادة كفاءة الاختراق من خلال تقليل المقاومة التي تواجهها أثناء الإدخال. وهذا يسمح للإبر الدقيقة بتمرير الأنسجة بشكل أكثر سلاسة، مما يؤدي إلى تحسين توصيل الأدوية. علاوة على ذلك، يلعب معدل التدفق والاختراق في الأنسجة المستهدفة أيضًا أدوارًا مهمة في تسهيل توزيع الأدوية في تطبيقات الإبر الدقيقة. ستكون زاوية الحافة الأكبر مفيدة في توفير كميات أكبر من الأدوية إلى الموقع المستهدف، بينما توفر زاوية الحافة الأصغر معدلات تدفق أبطأ، مما قد يطيل من احتفاظ التركيبة في الموقع المستهدف. على سبيل المثال، في الدراسات التي أجريت حتى الآن، تم استخدام الإبر الدقيقة بزاوية حافة طرفية من وقطر خارجي (O.D.) للطرف . ومع ذلك، فإن تحسين هذه المعلمات لقمم الإبر الدقيقة (MN) ممكن. تقترح هذه الفرضية أن استخدام قمم أكثر حدة للإبر الدقيقة يمكن أن يحسن من إدخال الإبر الدقيقة في الأنسجة الصلبة. يمكن أن تقلل القمة الأكثر حدة من المقاومة التي تواجه أثناء الإدخال، مما يسمح باختراق أكثر سلاسة وسهولة. سيعزز ذلك كفاءة وفعالية توصيل الأدوية من خلال الإبر الدقيقة. من ناحية أخرى، من المهم مراعاة المشكلة المحتملة لتسرب الحقن، كما هو الحال في بعض أنواع القوارض حيث تكون السماكة الإجمالية للصلبة [91]. مع زيادة طول طرف الإبرة الدقيقة، هناك احتمال للوصول إلى نقطة يقترب فيها طول الطرف من السماكة الكاملة للأنسجة الصلبة. وهذا يثير القلق بشأن إمكانية تسرب الدواء أثناء الحقن. لذلك، فإن تحسين معايير طرف الإبرة الدقيقة أمر ضروري للحفاظ على توازن بين تحقيق الإدخال الأمثل في الأنسجة الصلبة من خلال أطراف أكثر حدة وتجنب تسرب الحقن بعدم تجاوز الحدود المفروضة بواسطة سماكة الصلبة. من خلال ضبط طول الطرف وزاوية الميل بعناية، يمكن تصميم النموذج الأمثل لضمان إدخال الإبرة الدقيقة بنجاح مع تقليل خطر التسرب (الشكل 5).

تشير توزيع الأدوية إلى العملية التي يتم من خلالها نقل الدواء من موقع إدارته إلى الأنسجة والأعضاء المختلفة في الجسم. يتأثر توزيع الدواء عبر الأنسجة العينية بعدة عوامل، بما في ذلك الخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء، مثل الوزن الجزيئي، وقابلية الذوبان في الدهون، والألفة لارتباط البروتين، بالإضافة إلى العوامل الفسيولوجية مثل تدفق الدم، ونفاذية الأنسجة، ووجود ناقلات الطرد. نظرًا لوجود حواجز ثابتة وديناميكية، فإن التوافر البيولوجي العيني لمعظم الأدوية غالبًا ما يكون ضعيفًا. )، لا سيما في حالة الإدارة الموضعية والجهازية. هذا

يمكن أن يُعزى ذلك إلى عدة عوامل، بما في ذلك، ولكن لا تقتصر على، الحواجز الفسيولوجية، الفقد النظامي، تصريف القناة الدمعية الأنفية، والخصائص الفيزيائية الكيميائية للدواء. تعتمد الفعالية العلاجية على توزيع الدواء، وإزالته، واستقلابه في موقع الهدف. لذلك، من الأهمية بمكان فهم توزيع الأدوية، مع الأخذ في الاعتبار الإزالة والاستقلاب. تختلف معدل وآلية الإزالة (مثل، إما عن طريق الإخراج أو استقلاب الدواء) بين طرق الإعطاء ونوع الدواء. يتم تسليط الضوء على الطرق المختلفة لتوصيل الأدوية العينية وتلخيصها أدناه في الشكل 6. ستناقش القسم التالي مسارات توزيع الأدوية بعد الإعطاء عبر هذه الطرق. حيث تركز هذه المراجعة على أنظمة الحقن الدقيقة لتطبيقات توصيل الأدوية العينية، سيتم التركيز بشكل خاص على المناطق المحلية للتوصيل، مثل الفضاء فوق المشيمي؛ ومع ذلك، سيتم إجراء مقارنات مع
سيتم أيضًا استخدام طرق أكثر تقليدية وغير محلية، مثل التسليم داخل الجسم الزجاجي والتسليم الموضعي.

نظرًا لسهولة إدارتها وتوافرها، مما يمكّن المرضى من استخدامها، كانت قطرات العين الموضعية لفترة طويلة نهجًا علاجيًا شائعًا للاضطرابات العينية الشائعة، مثل مرض جفاف العين والتهاب القرنية الفطري. ومع ذلك، بسبب الحواجز الكبيرة التي تفرضها القرنية، فإن توافرها الحيوي في الموقع المستهدف غالبًا ما يكون ضعيفًا. علاوة على ذلك، بسبب ضعف توافرها الحيوي، فإن قطرات العين الموضعية ليست مرشحة مناسبة لعلاج أمراض الجزء الخلفي من العين. بالإضافة إلى ذلك، فإن الومض الانعكاسي والإنتاج المستمر لسائل الدموع يعني أن التطبيق

غالبًا ما يتم إزالة التركيبة من السطح العيني قبل أن تتاح لها الفرصة لاختراق القرنية. وقد أظهرت أساليب مثل تقليل حجم القطرات إمكانيات في تحسين الفقد من السطح العيني [93]. بالإضافة إلى ذلك، تم القيام بمحاولات لتعزيز الاحتفاظ قبل القرني للأدوية من خلال صياغة الأدوية في كوبات بوليمر ثلاثي الكتل؛ على سبيل المثال، تم تطوير عدد قليل من المنتجات للاستخدام السريري [94]. على سبيل المثال، أظهر لين وآخرون أن صياغة التاكروليموس في ميكيلات بوليمر ثلاثي الكتل PEP-PEG-PBG ذات الشحنة الموجبة حسنت بشكل كبير من النفاذية. ) مقارنةً بتلك الخاصة بتعليق التاكروليموس ( ) [95].

بعد الإدارة الموضعية، يتم امتصاص الأدوية إما عبر مسارات الامتصاص القرني أو غير القرني (الشكل 7). يتم تحديد المسار المتبع بشكل أساسي من خلال طبيعة الجزيء المعني، حيث تتبع الجزيئات المحبة للدهون عادةً مسار الامتصاص القرني، بينما تتبع الجزيئات المحبة للماء مسار الامتصاص غير القرني. في حالة مسار الامتصاص القرني، تشكل الوصلات بين خلايا الظهارة القرنية تحديًا كبيرًا لتمرير الأدوية. تعتمد القدرة على عبور مثل هذه الحواجز على حجم الجزيء. على الرغم من أن الجسيمات لقد تم إثبات أن بعض الجزيئات قادرة على اختراق هذه الحواجز، لكن توصيل الجزيئات الأكبر ثبت أنه غير فعال. بعد الظهارة القرنية، يجب على الدواء أن يتجاوز بنجاح طبقة بومان، والستروما، وغشاء ديسميت، والبطانة القرنية. نظرًا للطبيعة المتنوعة لكل من هذه الطبقات، فإن عددًا قليلاً فقط من الأدوية التي تتبع متطلبات صارمة قادرة على عبور القرنية بالكامل، وهو ما ينعكس في الدراسات التي تحقق في نفاذية العديد من العلاجات العينية الشائعة. بعد تجاوز القرنية، يصل الدواء إلى الخلط المائي حيث يتم توزيعه لاحقًا إلى الأنسجة القريبة مثل…
كما هو الحال مع الجسم الهدبي والعدسة. بسبب تدفق السائل المائي من مقدمة العين، فإن التوزيع إلى الغرفة الخلفية غير محتمل جداً. علاوة على ذلك، يمكن أن تتخلل الأدوية إلى الملتحمة بدلاً من القرنية. يتم اعتماد هذا المسار عادةً بواسطة الجزيئات الكبيرة المحبة للماء، التي تتجاوز القرنية بالتحرك عبر الملتحمة والصلبة قبل الانتقال إلى هياكل الأنسجة مثل الجسم الهدبي. نظراً لزيادة نفاذية هذا النسيج مقارنةً بالقرنية، فإن ذلك يشكل تحدياً كبيراً لتوصيل الأدوية موضعياً ويبرز نقص خصوصية الأنسجة مقارنةً بمسار إدارة الأدوية عبر SCS، على سبيل المثال. بمجرد امتصاصه في الملتحمة، يتم التخلص من الدواء تماماً من العين عبر الدورة الدموية الجهازية. يمكن أن يسبب هذا في حد ذاته مشاكل، حيث أظهرت الأدوية الشائعة مثل حاصرات بيتا مثل التيمولول أن لها آثاراً غير مستهدفة مثل مشاكل القلب مثل بطء القلب.

لذا، بسبب التحديات التشريحية التي تقدمها القرنية، فإن توصيل الأدوية موضعياً محدود إلى حد ما على الجزيئات الصغيرة، التي تكون عادةً غير قطبية، القادرة على عبور الوصلات الضيقة للقرنية. كما تم وصفه، فإن مثل هذه القيود لا توجد في طرق التوصيل الأخرى، مثل التوصيل فوق المشيمية أو داخل الصلبة، حيث يمكن استخدام الجسيمات النانوية القابلة للتعديل لتوصيل التركيبات بطريقة موضعية من خلال تجاوز الحواجز التشريحية، مثل الوصلات الضيقة، التي تقدمها الأنسجة العينية.

تتضمن الحقن داخل الجسم الزجاجي (IVTs) الإعطاء المباشر للأدوية، وهي مواد تشبه الهلام تملأ الجزء الخلفي من العين، في الجسم الزجاجي. تتيح هذه الطريقة من الإعطاء

التوصيل المستهدف للأدوية إلى موقع العمل داخل العين، متجاوزًا الحواجز مثل الحاجز الدموي الشبكي. أصبحت الحقن داخل الجسم الزجاجي معيار الرعاية للعديد من أمراض الجزء الخلفي من العين، بما في ذلك التنكس البقعي المرتبط بالعمر (AMD)، اعتلال الشبكية السكري (DR)، الوذمة البقعية السكري (DME)، والتهاب العنبية الشامل. تعتبر حقن الجسم الزجاجي أكثر طرق الإعطاء شيوعًا لعلاج أمراض الجزء الخلفي من العين. تُستخدم حقن الجسم الزجاجي للعوامل المضادة للالتهابات. في حالة AMD وDR وDME، تتضمن أكثر طرق العلاج شيوعًا حقن الجسم الزجاجي لعوامل مضادة لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (anti-VEGF)؛ ومع ذلك، تم التحقيق أيضًا في المعلقات وزرعات العين بشكل واسع.

ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات كبيرة تتعلق بتحقيق والحفاظ على مستويات علاجية في الشبكية باستخدام نهج الحقن داخل الجسم الزجاجي. الشكل 8 يوضح مصير دواء بعد حقن داخل الجسم الزجاجي. الحواجز الرئيسية أمام توصيل الدواء إلى الخلايا الصبغية في الشبكية بعد الحقن داخل الجسم الزجاجي هي الحاجز الدموي الشبكي والغشاء المحدد الداخلي. الغشاء المحدد الداخلي هو الوصلة الضيقة بين الشبكية والزجاجي. الغشاء المحدد الداخلي هو أحد الأغشية القاعدية في العين ويتكون من ألياف الكولاجين والبروتيوغليكانات. يشكل الغشاء المحدد الداخلي موقع الالتصاق الزجاجي الشبكي ويلعب دورًا مهمًا من منظور سريري فيما يتعلق بثقوب البقعة والأمراض الزجاجية الشبكية. نظرًا لخصائصه الممتازة في تشكيل الحواجز، فإنه يلعب أيضًا دورًا مهمًا في توصيل الأدوية إلى الشبكية. الحواجز الأخرى التي تحد من التوافر الحيوي للأدوية إلى الشبكية أو المشيمية هي تدفق السائل الهدبي والتخفيف في الجسم الزجاجي. الطريقان المهمان للتخلص من الدواء من الجسم الزجاجي هما الغرفة الأمامية أو الإزالة عبر تدفق الدم المشيمي أو تدفق السائل الهدبي بمجرد أن يعبر الشبكية. يعمل الجسم الزجاجي، بسبب هيكله الشبيه بالهلام ووجود شبكة واسعة ومتداخلة من الكولاجين والهالورونان، كحاجز لتشتت الدواء. على الرغم من أنه تم الإبلاغ عن أن الميكروستركشر للجسم الزجاجي في عين البقر أكبر من تشير معلمات أخرى، مثل الميكرو ريوولوجيا والشحنة على الجليكوزامينوجليكانات في الجسم الزجاجي، إلى إبطاء انتشار الجزيئات الأكبر وكذلك الجزيئات المشحونة وبالتالي فعالية حقن الأدوية داخل الجسم الزجاجي. إن جزيئات النانو المنتشرة في الجسم الزجاجي لها تداعيات مهمة لاستهداف توصيل الأدوية والحمض النووي إلى الجزء الخلفي من العين. لقد أظهرت الطلاءات غير اللاصقة، مثل PEG، أنها تحسن من انتشار الجزيئات في الجسم الزجاجي من خلال تقليل التفاعلات بين الجزيئات النانوية الكاتيونية والجليكوزامينوجليكانات السالبة الشحنة في الجسم الزجاجي. أظهرت دراسة أجراها هانز وآخرون أن كرات البولي ستيرين السالبة الشحنة (227 نانومتر) أظهرت انتشارًا حرًا في الجسم الزجاجي، بينما أظهرت كرات البولي ستيرين ذات النهاية الأمينية بنفس الحجم.
تم تثبيت الخرز (المشحون إيجابياً) بشكل كامل. قد تؤثر التغيرات في خصائص الزجاج بسبب الاختلافات في الموقع التشريحي، والعمر، والمرض على نقل الجسيمات النانوية [105].

علاوة على ذلك، أظهرت الدراسات الحية على الأرانب قدرة الختم للإبر المجهرية. ومع ذلك، ستكون هناك حاجة إلى إبر أطول لإطلاق الكمية العلاجية من الدواء في حالة الأجسام المضادة المضادة لـ VEGF. علاوة على ذلك، قد تتسبب الإبر الأطول في انسداد الرؤية. نظام توصيل الميناء (PDS) هو زرع غير قابل للتحلل مصمم للإفراج المنضبط عن الرانبيزوماب لعلاج الضمور البقعي المرتبط بالعمر تحت الاسم التجاري SUSVIMO. . أ تم تصميم حقن الرانبيزوماب لإعادة ملء الزرعة؛ ومع ذلك، فشلت الزرعات التجارية في اجتياز اختبار سلامة الحاجز بعد الحقن المتكرر. قد تكون الزرعة القابلة للزرع (PDS) خيار علاج بديل واعد للعديد من حقن داخل الجسم الزجاجي (IVTs). ومع ذلك، فإن وضع الزرعة القابلة للزرع بطول 7 مم في الصلبة أمر ضروري لتجنب التداخل مع إشارات الضوء الساقطة على البقعة. تسمح الزرعة القابلة للزرع بتوصيل تركيبة الرانبيزوماب مباشرة إلى الجسم الزجاجي للعين؛ وبالتالي، فإن مصير الدواء سيتبع نفس الطريقة مثل حقن IVT. يتم التحكم في التخلص من الرانبيزوماب بشكل أساسي من خلال الإزالة النظامية عبر التدفق الهدبي الصلب وإزالة الغرفة الأمامية عبر قناة شليم إلى الخلط المائي. الخطوة الرئيسية المحددة لمعدل امتصاص الرانبيزوماب إلى موقع الهدف (RPE) هي الغشاء الداخلي المحدود.

يمكن التغلب على القضايا المرتبطة بالتخلص، كما لوحظ من خلال مسارات الإدارة مثل IVT، من خلال استخدام HMNs لتمكين التسليم المحلي إلى الأنسجة، التي تخضع لآليات التخلص الأبطأ. على سبيل المثال، على عكس التخلص السريع الذي لوحظ من الزجاجية، يمكن الحفاظ على مستويات علاجية في SCS لأسابيع إلى أشهر [109]. مع القيود المفروضة على مسارات الإدارة التقليدية الأكثر وصفًا في الفقرات الحالية، ستركز الفقرات التالية على مسارات التخلص ومزايا أساليب التسليم الأكثر محلية التي يمكن استغلالها باستخدام HMNs.

الفراغ فوق المشيمي (SCS) هو الفراغ القابل للانهيار المحتمل بين المشيمية والصلبة، وقد تم تقديمه مؤخرًا كوسيلة محتملة لتوصيل الأدوية إلى الجزء الخلفي من العين. يتيح حقن SCS التوصيل المستهدف إلى المشيمية، وغشاء بروش، والظهارة الصبغية الشبكية، والشبكية، مما يؤدي إلى توافر حيوي عيني أكبر مقارنةً بقطرات العين التقليدية والحقن داخل الزجاجي. يمكن استهداف SCS باستخدام القسطرات الدقيقة، أو الأنابيب الدقيقة، أو الإبر تحت الجلد، أو مجموعات الإبر والمحقنات الدقيقة المصممة خصيصًا.

ومع ذلك، فإن الحقن باستخدام القسطرات الدقيقة يعتبر تدخليًا بطبيعته ويتطلب محترفين ذوي مهارات عالية. من الصعب تحديد موقع SCS باستخدام الإبر تحت الجلد بسبب نقص التقنيات لتحديد المساحة بين الصلبة والطبقة المشيمية أثناء الحقن في الوقت الحقيقي. ومع ذلك، يمكن تحديد هذه المساحة باستخدام التصوير المقطعي البصري بتقنية المجال الطيفي (SD-OCT). تم تصميم HMNs بطول يساوي سمك الصلبة لتجنب الحقن العرضي في الفضاء الزجاجي أو الفضاء تحت الشبكية. ميكروحقن تم تصميمه بواسطة Clearside Biomedical لتوصيل تعليق خاص من تريامسينولون أسيتونيد (Xipere®) لعلاج الوذمة البقعية المرتبطة بالتهاب القزحية. كشفت تجربة PEACHTREE المرحلة 3 التي أجرتها Clearside Biomedical أن من المرضى الذين يعانون من وذمة البقعة الصفراء السكري (DME) والذين تلقوا حقن فوق المشيمية من تريامسينولون أسيتونيد (CLS-TA) حققوا تحسنًا لا يقل عن 15 حرفًا في أفضل حدة بصرية مصححة (BCVA) في الأسبوع 24، مقارنةً بـ في مجموعة الشام [113،114]. كانت المعالجة أيضًا متقبلة بشكل جيد، حيث عانى أكثر من نصف المرضى من أحداث عينية سلبية، معظمها وذمة ماكولية كيسية، وألم، وزيادة في ضغط العين. أظهرت دراسة المتابعة MAGNOLIA فترة إنقاذ متوسطة قدرها 344 يومًا بعد التجربة الأصلية PEACHTREE. كشفت تجربة السلامة المرحلة 3 الأخرى (AZALEA) عن زيادة صغيرة فقط في متوسط ضغط العين من 13.3 إلى 15.2 مم زئبق بعد 24 أسبوعًا، مع وجود عدد قليل من المرضى الذين يعانون من تقلبات في الضغط. . أظهرت تجربة سريرية أخرى من المرحلة الثانية (DOGWOOD، NCT002255032) فعالية مماثلة، مع تحسن في سمك الفوفيا المركزي وBCVA [115]. في دراسة أخرى (HULK، NCT002949024؛ TYBEE، NCT03126786)، تم مقارنة فعالية SCS بفعالية حقن IVT داخل الزجاجية للأفليبرcept. تم دمج CLS-TA (40 ملغ) مع الأفليبرcept ( 0.05 مل ) في التركيبة قلل من تكرار حقن IVT مرة كل 6 أشهر. تستفيد هذه الطريقة العلاجية من فوائد كل من طرق SCS و IVT لتحسين نتائج العلاج وتقليل العبء على المرضى الذين يعانون من أمراض الشبكية [116-118]. علاوة على ذلك، توفر حقن SCS توافرًا حيويًا أعلى وجرعة فعالة أقل وتتجنب المحور البصري (الشكل 9). بالإضافة إلى ذلك، بسبب الطبيعة القابلة للانهيار لهذه المساحة المحتملة، أظهرت الأنسجة أنها تعود إلى خط الأساس خلال ساعة واحدة بعد الحقن [119]. تشمل الحواجز المحتملة لتوصيل الدواء إلى الشبكية عبر طريق SCS المشيمية، وحاجز الدم الشبكي، والظهارة الصبغية للشبكية [120]. ومع ذلك، على عكس توصيل الأدوية الموضعية، فإن تدفق الدم المشيمي هو جزء من تدفق الدم فوق الصلبة؛ وبالتالي، يؤدي SCS إلى فقدان أقل للدواء في الدورة الدموية الجهازية ومستويات أعلى من الدواء في موقع الهدف [121]. من خلال تجاوز الدورة الدموية الجهازية إلى حد ما، يمكن أن يوفر توصيل الدواء عبر SCS مسارًا أكثر مباشرة إلى الشبكية، مما يسمح بتحسين مستويات الدواء وتأثيرات علاجية محتملة. وهذا يجعل طريق SCS
خيارًا جذابًا لتوصيل الأدوية المستهدفة إلى الشبكية. باختصار، بينما يمكن أن تشكل الحواجز مثل المشيمية، وحاجز BRB، و RPE تحديات لتوصيل الأدوية إلى الشبكية عبر طريق SCS، فإن الخصائص الفريدة لهذا الطريق، بما في ذلك تقليل فقدان الدواء في الدورة الدموية الجهازية وزيادة مستويات الدواء في موقع الهدف، تجعلها نهجًا واعدًا لتوصيل الأدوية بكفاءة إلى الشبكية (الشكل 10).

حقق باتيل وآخرون في توصيل تعليق التريامسينولون أسيتونيد المحقون فوق المشيمية في عيون الأرانب باستخدام HMNs. تم استخدام MN بحجم 750 مم مع حجم قياس 33 G لحقن تعليق الدواء المائي. كانت التركيزات الكلية للدواء في العين عند الإدارة هي ، مما يشير إلى عدم وجود فقدان نظامي. علاوة على ذلك، وُجد أن الدواء محلي في الصلبة، والمشيمية والشبكية مع تعرض محدود في الجسم الزجاجي [123]. حقق كيم وآخرون في التركيبات اللزجة التي تؤدي إلى توطين الجسيمات في موقع الحقن لفترة أطول. ومع ذلك، وُجد أن تركيبة DisCoVisc (مختبرات ألكون، Inc.) (1.65 MDa من حمض الهيالورونيك) تنتشر على كامل SCS. تم دراسة تأثير حجم الجسيمات ( ) على توزيع SCS مع مرور الوقت، وتمت ملاحظة أن حجم الجسيمات لم يكن له تأثير على منطقة الانتشار في محلول ملح هانكس المتوازن (HBSS) أو DisCoVisc. كما كشفت الدراسة أن الجسيمات المحقونة مع مركب لزج ظلت في موقع الإدارة مع توزيع بطيء على مناطق أكبر خلال 2-4 أيام. تناولت دراسة أخرى أجراها تشيانغ وآخرون توزيع الجسيمات في الحقن فوق المشيمية في عيون الأرانب والعيون البشرية المتوفاة. وُجد أن الشريان الهدبي الخلفي الطويل (LPCA) والشريان الهدبي الخلفي القصير (SPCA) يعيقان توزيع الجسيمات في الحقن فوق المشيمية [124]. يعيق LPCA للأرانب وLPCA للبشر بشدة توزيع الجسيمات في الفضاء فوق المشيمية؛ وبالتالي، خلصت هذه الدراسة إلى أن موقع الحقن يلعب دورًا مهمًا في توزيع التركيبات في حقن SCS.

تم إثبات فوائد التوصيل المحلي إلى SCS أيضًا من خلال التحقيقات قبل السريرية. في دراسة حركية دوائية ممولة من Clearside Biomedical، تم توصيل حقن ثنائية من تعليق 4 ملغ من TA إلى SCS باستخدام HMN واحد ومن خلال الحقن داخل الزجاجي في الأرانب. وُجد أن التوصيل إلى SCS يؤدي إلى مستويات أعلى بحوالي 12 مرة في طبقات الصلبة، والمشيمية والشبكية ( ) مقارنة بنفس الموقع بعد الحقن داخل الزجاجي ( ) [125]. بالإضافة إلى ذلك، كانت فوائد التوصيل المحلي التي يوفرها مسار إدارة SCS واضحة من خلال انخفاض مستويات الدواء المكتشفة في الأنسجة غير المستهدفة، مثل العدسة لتوصيل SCS ( مل) مقابل التوصيل داخل الزجاجي ( ) [126]. علاوة على ذلك، تم إثبات أن احتفاظ الأدوية في SCS يمكن أن يكون

تمتد لفترة أطول، تصل إلى 3 أسابيع، من خلال استخدام العلاجات ذات الوزن الجزيئي العالي (500 kDa) [109]. أظهرت الأبحاث أن توزيع وإزالة الأدوية من الفضاء فوق المشيمية تحكمها تدرجات الضغط الهيدروستاتيكي بين SCS والغرفة الأمامية، مما يفسر على الأرجح وقت الاحتفاظ المطول الممكن داخل هذه البنية التشريحية [127]، مما يبرز الفوائد الرئيسية للتوصيل المحلي باستخدام HMNs.

يتم تعريف الطريق المحيطة بالعين على أنه توصيل الأدوية إلى المنطقة المحيطة بالعين [128]. تم التحقيق في الطرق المحيطة بالعين، وهي الحقن تحت الملتحمة، والحقن خلف الصلبة، والحقن تحت تينون، والحقن خلف المقلة والحقن المحيط بالمقلة، لتوصيل الأدوية المستهدفة وقليلة التوغل. تُعرف الحقن داخل الزجاجي والحقن داخل الغرفة بأنها عالية التوغل وتواجه العديد من الحواجز من حيث العمل المستهدف. تشكل الغشاء الداخلي المحدود (ILM) بين الجسم الزجاجي والشبكية أكبر حاجز لتوصيل الدواء إلى الشبكية [101،129]. بالإضافة إلى ذلك، أجبرت الطبيعة عالية التوغل لهذا الطريق الباحثين على التحقيق في طرق محيطة أخرى لتوصيل الأدوية إلى العين.

الملتحمة هي غشاء رقيق يغطي الجزء الأمامي من الصلبة ويمتد إلى الحافة والسطح الداخلي للجفون. نظرًا لسهولة الوصول إليها، قد يكون طريق الحقن تحت الملتحمة هو الطريق المفضل للإدارة كبديل لقطرات العين الموضعية. تتبع هجرة التركيبة المدارة تحت الملتحمة دخولها إلى الصلبة تليها الإزالة عبر الدورة الدموية الجهازية عبر الدورة الدموية داخل العين المحلية، وهي الأوعية الدموية الملتحمة وفوق الصلبة وإزالة اللمفاوية. ومع ذلك، يوفر الطريق تحت الملتحمة فوائد من حيث تجنب الحواجز القرنية و
تقليل تصريف الدموع الأنفية [130] الشكل 11 يوضح مصير دواء بعد الإدارة المحيطة بالعين. درس كاجي وآخرون الحركية الدوائية لليبوبروتينات من الأمفوتيريسين ب (amp B) في الحقن تحت الملتحمة. كشفت الدراسة أن السمية العينية كانت أقل بكثير بالنسبة لحقن الأمفوتيريسين ب الليبوزومي مقارنة بحقن amp B أو ديكسيكولات. مقارنةً بقطرات العين الموضعية، تم الكشف عن تركيزات أكبر بكثير من amp تم اكتشافها في سدى القرنية. يمكن أن يُعزى انخفاض تركيزات amp B بعد إدارة قطرات العين الموضعية إلى وقت الإقامة المنخفض في العين. طور شي وآخرون جزيئات نانوية بأشكال مختلفة (مثلثات، مربعات، خماسيات) لتوصيل الأدوية تحت الملتحمة من RNA. كشفت الدراسة أن إزالة الجسيمات النانوية الخماسية كانت أبطأ من تلك الخاصة بالجسيمات النانوية المثلثية والمربعة. يؤثر حجم الجسيمات النانوية أيضًا على امتصاص الخلايا والحركية الدوائية العينية. تم ابتلاع الجسيمات النانوية الأكبر (جسيمات بحواف مربعة بطول 20 نانومتر وجسيمات خماسية بطول 10 نانومتر) بواسطة خلايا الملتحمة، والقرنية، والصلبة، والشبكية [131].

كبسولة تينون (وهي مساحة افتراضية تفصل بين مساحة تحت التينون والصلبة الخارجية) هي طبقة رقيقة من النسيج الضام حول الكرة العينية تت fused مع الملتحمة عند الحافة. نظرًا لقدرتها على استيعاب أحجام حقن أكبر وسهولة الوصول، يتم عادةً حقن المخدرات الموضعية عبر حقن تحت التينون أثناء جراحة العين. وقد وُجد أن التقطير الموضعي للمخدرات عبر هذا الطريق يؤدي إلى انتشار الجزيئات التي تنتج بعد ذلك تخديرًا وأكينية [136]. علاوة على ذلك، كانت الدراسة الأولى التي أجراها فلافارجاني وآخرون قد بحثت في تأثير البيفاسيزوماب المحقون في مساحة تحت التينون لدى المرضى الذين يعانون من وذمة ماكولية. أظهرت الدراسة تحسنًا كبيرًا في أفضل حدة بصرية مصححة (BCVA) [137]. لم تُظهر النقاط النهائية السريرية للدراسة أي دلالة إحصائية.

انخفاض في سمك البقعة؛ ومع ذلك، فإن التصحيح الكبير في حدة البصر الأفضل يشير إلى توزيع الدواء في الجزء الخلفي من العين.

تعتبر حقن الفضاء فوق الجفني ذات اهتمام خاص للأطباء بسبب سهولة الوصول إليها ووفرة الخلايا الصبغية. تقع في الجزء الأمامي، أي فوق المشيمية والجفن مباشرة تحت الصلبة. استكشف كيم وآخرون استخدام الطريق فوق الجفني لإعطاء أدوية الجلوكوما في الأرانب النيوزيلندية. مقارنةً بقطرات العين التقليدية، قللت البريمونيدين والسولبروستون ضغط العين الداخلي تقريبًا بمقدار 100 مرة. إبرة قياس 33. تم استخدام (بطول) لاستهداف التركيبة في الفضاء فوق الرموش على بعد 2 إلى 3 مم من الجزء المسطح. تم استخدام جرعة أقل بحوالي 500 مرة من السولبروستون ( في تم العثور على أن ( ) يقلل من ضغط العين الداخلي بحوالي 2.8 مم زئبقي خلال ساعة من الإعطاء، وتمت ملاحظة انخفاض مستمر في ضغط العين الداخلي حتى 6 ساعات بعد الحقن. يمكن ملاحظة فقدان الدواء للأدوية المعطاة عبر السوبراكيلاري من خلال تدفق الخلط المائي والشبكة التربيقية؛ ومع ذلك، فإن فقدان الدواء أقل من ذلك في الطريق الموضعي. بشكل عام، تم استغلال الطريق السوبراكيلاري كامتداد للطريق السوبراشوريودي كبديل لاستهداف الجزء الأمامي من العين [138]. في أبحاث إضافية نشرتها هذه المجموعة، تم تسليم بيفاسيزوماب بشكل موضعي ( إدخال ( ) في السدى القرني في نماذج الأرانب الحية حسّن من فعالية العلاج مقارنةً بقطرات العين من بيفاسيزوماب الموضعية، حيث أظهرت طريقة التوصيل داخل السدى بمساعدة الإبر الدقيقة تقليلاً يقارب الضعف في تكوين الأوعية الدموية القرنية مقارنةً بالمجموعات غير المعالجة. بالمقارنة مع المجموعة غير المعالجة، كانت المجموعة المعالجة ببيفاسيزوماب الموضعية ( ثلاث مرات في اليوم) أظهرت فقط تقليل في تكوين الأوعية الدموية الجديدة. من المهم أنه لم يتم الكشف عن أي اضطراب في المحور البصري، مما يشير إلى أن التوصيل الموضعي إلى القرنية باستخدام الإبر الدقيقة هو نهج ثوري محتمل لتحسين النتائج العلاجية مقارنة باستراتيجيات التوصيل العيني التقليدية مع الحفاظ على السلامة [139].

في الختام، توفر طرق توصيل الأدوية المحيطة بالعين بدائل واعدة للحقن داخل الجسم الزجاجي الغازية للعلاج المستهدف للعين. ومع ذلك، وفقًا لأفضل معرفتنا، في وقت كتابة هذه السطور، لم يتم استكشاف استخدام توصيل مساعد بواسطة الإبر الدقيقة عبر طرق الإدارة المحيطة بالعين على نطاق واسع بعد. يمكن استخدام هذه الطريقة لتوصيل مستودع من التركيبة خارج العين ولكن بالقرب من الأنسجة العينية الخارجية، مثل القرنية والصلبة، مما قد يتجنب أي إزعاج متكرر للميكانيكا الحيوية بعد إدخال الإبر الدقيقة في هذه الأنسجة، والتي لم تُفهم عواقبها على المدى الطويل بعد. توفر الحقن تحت الملتحمة وصولًا سهلاً، وتتجاوز الحواجز القرنية، وتقلل من تصريف الدموع الأنفي، مما يؤدي إلى تحسين تركيزات الأدوية في العين. تعمل حقن تحت التون على نشر الجزيئات إلى الخلف، مما يؤدي إلى تخفيف الألم وفقدان الحركة، وقد أظهرت نتائج إيجابية في علاج وذمة البقعة. أظهرت حقن فوق الحاجب التي تستهدف الجزء الأمامي من العين توفيرًا كبيرًا في الجرعة وتقليلًا مستدامًا في ضغط العين لعلاج الزرق. توفر هذه الطرق المحيطة بالعين خيارات قيمة لتوصيل الأدوية العينية، مما يعالج القيود والتحديات المرتبطة بطرق الإدارة الأخرى.

تُستخدم المحاليل على نطاق واسع في توصيل الأدوية نظرًا لميزاتها العديدة ومرونتها. المحلول هو خليط متجانس من مادتين أو أكثر. إحدى المزايا الرئيسية هي سهولة تحضيرها، حيث يمكن إذابة المواد المذابة بسهولة في المذيبات. وهذا يسمح بالخلط الفعال والتوزيع المتساوي للمادة المذابة في جميع أنحاء المذيب. بالإضافة إلى ذلك، توفر المحاليل مرونة من حيث التحكم في التركيز، حيث يمكن تعديل تركيز المادة المذابة بسهولة عن طريق تغيير كمية المادة المذابة المضافة. ميزة أخرى لهذه المحاليل هي استقرارها وطول عمرها الافتراضي، حيث تظل المواد المذابة موزعة بشكل متساوٍ في المذيب. علاوة على ذلك، غالبًا ما تظهر المحاليل تحسينًا في التوافر البيولوجي، حيث يمكن أن تكون بعض الأدوية والعوامل العلاجية
تم صياغتها كحلول قابلة للذوبان لتوصيل فعال وامتصاص سريع. بالإضافة إلى ذلك، يمكن إعادة تكوين الحلول من الأشكال المسحوقة، مما يوفر الراحة وسهولة التعامل والتغليف. بشكل عام، تجعل مزايا هذه الحلول منها خيارات قيمة وعملية لتوصيل الأدوية.

تمت دراسة HMNs لحقن المحاليل في المساحات داخل العين باستخدام محفزات خارجية مثل الأيونتوفوريسيس (الشكل 12 I و II). استخدم باتيل وآخرون HMN واحد من البوروسيليكات (الشكل 12 III) لتسهيل ضخ محلول السلفورودامين في عين خنزير خارج الجسم، على بعد حوالي 5 إلى 7 مم خلف الحافة. وقد نجحوا في توصيل 35 أحجام عند ضغط عين أساسي يبلغ 18 مم زئبقي دون أي تسرب، مما يؤدي إلى طول إبرة مثالي يبلغ 800 إلى وضغط الحقن من 250 إلى 300 كيلو باسكال. بعد حقن كميات أكبر، تصل إلى 100 حدث تسرب [143]. حدد لي وآخرون زاوية الحافة كمعامل حاسم يؤثر على اختراق الصلبة لتوصيل MN، وليس فقط لاستخدام الإبر تحت الجلد. بعد تصنيع MN بارتفاع 10 مم وزاوية حافة لتوصيل محلول فينيل إفرين إلى تجويف الزجاجية في الأرنب، القوى المطلوبة لإدخال MN البرج ( ) وإدخال الإبرة تحت الجلد ( لم تكن هناك اختلافات كبيرة، وكلاهما أظهر تأثيرات علاجية مشابهة على اتساع البؤبؤ (الشكل 12 IV، V). يبرز هذا البحث كيف يمكن استخدام MNs البرجية لتحقيق تأثيرات علاجية مشابهة لتلك الناتجة عن الحقن داخل الزجاجية مع التسبب أيضًا في تلف أقل للأنسجة [144].

الصلبة هي الجزء الخارجي الأبيض الأكثر سطحية من العين، والتي تتكون بشكل رئيسي من ألياف الكولاجين مع الخلايا الليفية الحية. الطبيعة المرنة للصلبة تجعل توصيل الأدوية صعبًا للغاية. يمكن استخدام MNs لتوصيل محاليل الأدوية إلى الصلبة لتوصيل الأدوية بشكل minimally invasive. ومع ذلك، على الرغم من مزاياها الواضحة، تواجه MNs قيودًا في توصيل التركيبات إلى الصلبة. قام جيانغ وآخرون بالتحقيق في توصيل محلول السلفوروهودامين إلى الصلبة البشرية باستخدام HMNs الزجاجية في الطول. هذه واحدة من الدراسات الرائدة التي تهدف إلى تحديد ضغط الحقن وحجم المحلول الذي يمكن حقنه في الصلبة. على الرغم من 3 دقائق من التسريب عند ضغط تم حقن محلول السلفوروهودامين في العين. يمكن أن تعيق ضغط أنسجة الصلبة المحيطة بطرف الإبرة توصيل الدواء. علاوة على ذلك، يمكن أن تخترق أقل من نصف ارتفاع الإبرة أنسجة الصلبة. ومع ذلك، سمح سحب الإبرة بعد ذلك بزيادة حجم الحقن، وتفاوتت مسافة السحب اعتمادًا على موقع الإدارة داخل الصلبة، مما يشير إلى أن الاختلافات الهيكلية في جميع أنحاء الصلبة يمكن أن تؤثر على توصيل الدواء، على الرغم من أن الاختلافات لم تكن كبيرة. تم الإبلاغ عن مسافات السحب الحرجة لتكون و للمناطق الأمامية والوسطى والخلفية، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك، لم يكن للضغط المطبق أثناء الحقن ( ) في هذه المواقع الثلاثة تأثير كبير على حجم الحقن. نظرًا لهذه النتائج، اقترح جيانغ وآخرون أن هناك مساحة محدودة لحقن السوائل داخل الصلبة، وبعد ذلك لن تؤدي زيادة المعلمات إلى ما بعد الأمثل إلى تحقيق أحجام حقن أكبر [145]. يتطلب السحب إجراءً أكثر تعقيدًا للإدارة، وقد يحد من إمكانية الإدارة الذاتية ويتطلب تطوير جهاز إداري يمكنه توفير توصيل محكم للاستخدام السريري. علاوة على ذلك، سيكون من المفيد دراسة تأثير زاوية الحقن على توصيل المحاليل وقوة الحقن.

يمكن أن تقلل MNs أيضًا بنجاح من كمية الدواء المطلوبة للعلاج الفعال. درس لي وآخرون تصميم MN البرج بهدف تقليل الارتجاع الأولي وتكوين الفقاعات اللاحق. وجدوا أن الإدارة داخل الجسم الزجاجي للفينيل إيفرين هيدروكلوريد عبر الجزء المسطح باستخدام MNs تتطلب فقط نصف حجم نفس الدواء عند تسليمه عبر إبرة تحت الجلد 31 G لتحفيز درجة مماثلة من اتساع البؤبؤ. كان تدفق الدواء في الصلبة

يمكن ملاحظته من خلال الفقاعات الملونة بصبغة الفلورسئين، والتي كانت أكبر بعد الحقن داخل الجسم الزجاجي مقارنة بإدارة MN البرج. على سبيل المثال، عند حجم حقن ، كان التدفق الملحوظ لـ TM هو وحدة. مقابل وحدة لإبرة تحت الجلد 31 G. قدمت الأحجام الأقل أكبر تحسين في الارتجاع، لكن تكوين فقاعات MN البرج كان لا يزال أقل باستمرار من ذلك الناتج عن الحقن داخل الجسم الزجاجي، حتى عند الأحجام الأكبر ( ). من المهم أن مجموعة MN البرج أظهرت اتساع بؤبؤ أكبر عبر جميع أحجام الحقن مقارنة بمجموعة إبرة تحت الجلد 31 G، مما يشير إلى تقليل تدفق الدواء وبالتالي الحفاظ على تركيزات دوائية ذات صلة علاجية. بالإضافة إلى ذلك، أنتج MN البرج ثقب إدخال أصغر بكثير ( ) من تلك الخاصة بإبرة تحت الجلد ( ) [146].

تقليل الحجم المطلوب للإدارة مع الحفاظ على توصيل تركيزات دوائية ذات صلة علاجية يقلل من التعرض للأنسجة غير المستهدفة وبالتالي يقلل من احتمالية الآثار الجانبية. هذا مفيد بشكل خاص لعلاج الستيرويد، على سبيل المثال، بهدف تقليل تطور إعتام عدسة العين الناتج عن الدواء. علاوة على ذلك، من المحتمل أن يقلل تكوين الفقاعات الملحوظ مع الحقن داخل الجسم الزجاجي من امتثال المرضى ويعرض المرضى لخطر العدوى المرتبطة بالفقاعات التي يمكن أن تنتشر أيضًا إلى الجزء الخلفي [147]. تم الإبلاغ عن دراسات حالة لحالات عدوى الفقاعات بعد الحقن داخل الجسم الزجاجي في الأدبيات. بعد ثلاثة أيام من الحقن داخل الجسم الزجاجي لرانيبيزوماب، أصيب مريض واحد بالتهاب الفقاعات السلبي للزراعة. أصيب مريض آخر بالتهاب باطن العين المرتبط بالفقاعات بعد ثلاثة أسابيع من إدارة تريامسينولون أسيتونيد عبر الحقن داخل الجسم الزجاجي، مع الحاجة إلى الأجسام المضادة وعمليات استئصال الزجاجية [148]. يمكن استخدام MNs لتقليل خطر حدوث هذه العدوى بعد أيام إلى أسابيع من الإدارة.

زراعة الخلايا أو توصيل الجينات في الفضاء تحت الشبكية هو وسيلة علاجية واعدة لأمراض العين في الجزء الخلفي، وهي أمراض الشبكية الوراثية، والتنكس البقعي المرتبط بالعمر، والزرق، واعتلال القرنية، وتكون الأوعية الدموية في القرنية. يعد توصيل الدواء بدقة إلى الفضاء تحت الشبكية تحديًا. حاول فيردوغ وآخرون إجراء حقن تحت الشبكية لزراعة الخلايا باستخدام إبر 29 G بزاوية حافة وطول 3 إلى 4 مم في MNs في الكلاب (بيغل أو هجين). أظهرت دراسة واحدة أن حوالي 100 إلى من التركيبات يمكن حقنها بأمان عبر الحقن تحت الشبكية دون أي انفصال للشبكية [149]. تم إجراء الحقن تحت ميكروسكوب عالي الدقة، وتم استخدام إبر بزاوية حافة وإبر مدورة لتجنب أي ضرر عرضي للشبكية.

تعتبر الهلاميات من بين أنظمة توصيل الأدوية الأكثر إثارة ووعدًا التي يتم البحث عنها حاليًا لتوصيل الأدوية داخل الجسم الزجاجي. غالبًا ما يتم تعريف الهلاميات بارتفاع لزوجتها، مما يساعد في الإفراج المستدام عن العوامل الطبية في البيئة الدقيقة. تم البحث جيدًا في التغيرات في لزوجة محلول الدواء للحفاظ على الإفراج وزيادة الإقامة العينية للأدوية في المحاليل الموضعية، في الغالب للجزء الأمامي من العين [150]. على الرغم من أن زيادة اللزوجة غالبًا ما تؤدي إلى الإفراج المستدام عن الدواء ومعدلات الإفراج عن الدواء المحكومة، إلا أنها مرتبطة أيضًا بتغيير قوة الحقن، والتي، بالإضافة إلى التغيير في الضغط داخل العين، مرتبطة بشكل محتمل بالألم أثناء الحقن. يمكن تعريف العلاقة بين قوة الحقن واللزوجة بواسطة معادلة هاجن-بوازوي، كما تم مناقشته سابقًا في هذه المراجعة. من الواضح من المعادلة أن قوة الحقن تتناسب مباشرة
مع لزوجة المحلول. أبلغ أولمنديجر وآخرون عن تغييرات في ضغط العين الداخلي وقوة الحقن عند حقن محاليل ذات لزوجات مختلفة في عيون خنازير مذبوحة. لوحظ أن معدل الحقن لعب دورًا مهمًا في تحديد قوة الحقن، أي أن قوة الحقن عند معدلات الحقن المنخفضة كانت أقل بكثير من تلك عند معدلات الحقن الأعلى. كما لوحظ أنه حتى لتر، لم يكن هناك زيادة كبيرة في ضغط العين الداخلي [151].

في دراسة أجراها كيم وآخرون، تم دراسة تأثير توزيع الجسيمات في المحاليل المالحة واللزجة من السوائل غير النيوتونية بعد التسليم من خلال MN واحد. وُجد أن انتشار الجسيمات يحدث على من مساحة الفضاء فوق المشيمي باستخدام محلول البوليمر. يمكن أن يُعزى ذلك إلى قدرة السائل غير النيوتوني على التخفيف مع زيادة القص، مما يساعد على توسيع مساحة الفضاء فوق المشيمي الافتراضية [152]. تم إدخال MNs فردية في صلبة الأرانب البيضاء من نيوزيلندا وتم حقنها بجسيمات نانوية وجسيمات دقيقة موسومة بالفلوريسين غير القابلة للتحلل معلقة في تركيبات بوليمرية. عند صياغتها في محلول ملحي، تم توزيع الجسيمات على من الفضاء فوق المشيمي مباشرة بعد الحقن.

درس ثاكور وآخرون توصيل زراعة الهلام الحراري القابل للتشكيل إلى الصلبة باستخدام MNs طويلة . أدت الطبيعة القابلة للتشكيل للبوليمر إلى توصيل مستدام لفلوريسئين الصوديوم، مما يدعم الطبيعة القابلة للشفاء الذاتي للصلبة. أظهرت تركيبات البولوكسان سلوك نيوتوني عند وسلوك زائف بلاستيكي عند . كانت القوة القصوى والعمل المطلوب لطرد أحجام مختلفة من البولوكسايمر باستخدام إبر مختلفة تتراوح من 0.158 إلى 2.021 نيوتن ومن 0.173 إلى 6.000 نيوتن، على التوالي. حدثت موضع الزرعات وإغلاق المسام الصلبة خلال 3 ساعات من تشكيل الزرع [153]. درس غادي وآخرون توزيع الهلامات الحرارية للاستجابة لإطلاق سونيتينيب ماليت لإدارة مرض التنكس البقعي. وُجد أن هلام الكيتوزان المربوط ببولي (ن-إيزوبروبيل أكريلاميد) له معامل تخزين قدره 47.42 باسكال، وأظهر الهلام انتقالًا من الحالة الهلامية إلى الحالة السائلة بالنسبة لدرجة الحرارة، مما يوفر تحكمًا مزدوجًا في إطلاق الدواء. أولاً، قدم الربط الأيوني مع الكيتوزان والمعلمات الشبكية المعدلة استجابةً لدرجة الحرارة إطلاقًا مستدامًا لمدة تصل إلى شهر واحد [154].

يعتبر الطريق الزجاجي هو الطريق المفضل للإدارة للتركيبات البيولوجية لعلاج أمراض العين بسبب قرب الجسم الزجاجي (VH) من الشبكية. تُعزى الطبيعة اللزجة لـ VH إلى حمض الهيالورونيك (بوليمر محب للماء) بوزن جزيئي يصل إلى . تختلف التركيبات البروتينية مثل رانيبيزوماب أو بيفاسيزوماب في القطر الجزيئي، حيث تتراوح بين 4.1 نانومتر و6.1 نانومتر، على التوالي. وفرت الطبيعة الكاتيونية لـ HA توصيلًا مستدامًا للتركيبات البروتينية بسبب تكوين الروابط الأيونية. حجم الشبكة في VH يقارب 500 نانومتر، وحركة الهلامات اللزجة مقيدة في VH ليس فقط بسبب حجم الشبكة في VH ولكن أيضًا بسبب الشحنة السلبية لـ VH بسبب وجود HA بكميات وفيرة. تم ملاحظة قمع يعتمد على الشحنة مشابه لتشتت الجسيمات في أنظمة الهلام الأخرى، مما يوفر توصيلًا مستدامًا للبيولوجيات. على سبيل المثال، وُجد أن هلام العلاج القابل للاستجابة للحرارة والذي يخترق بعمق والمزين بالبورنول يثبط تكوين الأوعية الدموية في المشيمية عبر مسارات مضادة للأكسدة أو مضادة لتكوين الأوعية. هذا الهلام ذو العمل المزدوج حصر البورنول والراين في الشبكية لمدة لا تقل عن 14 يومًا. تم ملاحظة التخلص من الهلام الذي تم حقنه عبر الطريق الزجاجي عبر الغرفة الأمامية [155].

تستخدم طرق توصيل الأدوية التقليدية لإدارة توصيل الأدوية في الجزء الأمامي من العين قطرات العين الموضعية؛ ومع ذلك، فإن قطرات العين الموضعية محدودة بسبب وقت الإقامة القصير في الكول دي ساك وغسلها بسبب تصريف الدموع
. تم العثور على أنظمة توصيل الأدوية الجسيمية النانوية ذات الالتصاق المخاطي المحسن والاختراق المخاطي تعزز وقت الإقامة للأدوية في تجويف العين؛ ومع ذلك، فإن حجم الجسيمات في التعليق النانوي أمر حيوي لتقليل التهيج داخل سطح العين وتصريف الدموع. تشمل تقنيات توصيل الأدوية الأخرى المستخدمة لإدارة أمراض العين في الجزء الخلفي قيد البحث الجسيمات الدقيقة ذات التجميع الذاتي وزرعات طويلة المفعول للأدوية المضادة للالتهابات (مثل ديكساميثازون) [156]. ومع ذلك، فإن الإفراج المفاجئ عن الأدوية من مثل هذه الزرعات يثبط استخدامها في علاج أمراض العين على المدى الطويل. تركز هذه القسم على توزيع الجسيمات النانوية/المتناهية في HMNs.

الفراغ فوق المشيمي (SCS) هو طبقة قابلة للانهيار تحت الصلبة. SCS هو نسيج رقيق جدًا يصعب تصوره وتحديد موقعه؛ وبالتالي، قد تكون MNs أكثر فائدة لاستهداف هذه الطبقة بدقة مقارنة بالإبر تحت الجلد الأكبر. تم استخدام HMNs لضخ الأدوية في هذه المنطقة وتحقيق أقصى مساحة محتملة للمساعدة في توصيل الأدوية إلى العين. تم دراسة HMNs الزجاجية الفردية (1 مم) لقدرتها على توصيل الجسيمات النانوية من البولي ستيرين (20 نانومتر و200 نانومتر) والجسيمات الدقيقة ( و ) إلى SCS في نموذج أرنب على بعد 3 مم من الحافة. تم استخدام الجسيمات النانوية/المتناهية المعلقة في محلول ملحي كضوابط، وتم استخدام حمض الهيالورونيك كضابط. أظهرت هذه الدراسة أن HMNs ( في الطول) يمكن استخدامها لاستهداف الفراغ فوق المشيمي داخل العين بشكل محدد. أدى إضافة حمض الهيالورونيك إلى التركيبة إلى انتشار الجسيمات النانوية/المتناهية عبر العين بأكملها عند حقن HMN في SCS، بينما تم ملاحظة توزيع قدره 29 إلى فقط عندما كانت الجسيمات معلقة في محلول ملحي فقط. يمكن أن يُعزى ذلك إلى الخصائص غير النيوتونية المعتدلة للتركيبة التي أضافها حمض الهيالورونيك بوزن 950 كيلودالتون. بالإضافة إلى ذلك، أدت الهلامات غير النيوتونية (700 كيلودالتون من كربوكسي ميثيل السليلوز و90 كيلودالتون من ميثيل السليلوز) إلى حصر الجسيمات بجوار الجسم الهدبي، مع توزيع فقط من الجسيمات في جميع أنحاء SCS بعد حقن HMN. علاوة على ذلك، لم يتم الكشف عن أي تطهير كبير للجسيمات حتى اليوم 14 بعد الحقن. كشفت الدراسة أن من الجسيمات تم تطهيرها بحلول اليوم 112، بغض النظر عن حجم الجسيمات. يمكن تعديل تطهير وتوزيع الجسيمات من SCS عن طريق تغيير الخصائص الريولوجية للتركيبات [157].

حقق كيم وآخرون مزيدًا من التحقيقات في العوامل الفيزيائية التي تغير توزيع الجسيمات داخل SCS. درست هذه الدراسة جدوى الاستهداف المعتمد على الجاذبية في توصيل البيرفلوروديكالين عالي الكثافة المحاط بطبقة خارجية من الجسيمات النانوية من البولي ستيرين المسمى بالفلوريسين إلى SCS في نموذج أرنب حي باستخدام HMN. مباشرة بعد الحقن وحتى 5 أيام لاحقة، كان يمكن اكتشاف حوالي من الجسيمات المدارة في مواقع الهدف الرئيسية، وهي الجسم الهدبي والبقعة، نتيجة لتوجيه القرنية. يوفر استخدام القوة الجاذبية للمساعدة في توصيل الأدوية العينية فرصة لاستهداف دقيق للتركيبات إلى المواقع المستهدفة داخل العين، مثل البقعة لمرض AMD الرطب والجسم الهدبي للجلوكوما. من المثير للاهتمام أنه بينما كان هناك فرق كبير في نسبة الجسيمات التي تصل إلى الربع الخلفي الأبعد بين مجموعة تركيبة البيرفلوروديكالين ( ) ومجموعة الكثافة المحايدة وبين مجموعتي الجسيمات الدقيقة المسمى بالفلوريسين ( )، لم يُلاحظ أي فرق كبير في الاستهداف الأمامي. كان الوقت المتوقع للسقوط لأكبر بيرفلوروديكالين مستخدم ( ) يُشتبه في أنه 16 ثانية، وهو أسرع بسبب الجاذبية. عندما كانت القرنية موجهة لأسفل، وصلت من الجسيمات إلى الربعين الأماميين الأكثر، و من هذه الجسيمات كانت في الربع الأمامي الأكثر. على العكس، عندما كانت القرنية موجهة لأعلى، وصلت إلى الربعين الخلفيين الأكثر، بينما من هذه الأرباع وصلت إلى الربع الخلفي الأكثر [158]. يوفر توصيل الأدوية المعتمد على الجاذبية طريقة بسيطة للمساعدة في توصيل الأدوية المستهدفة باستخدام HMNs ولكنه يحد من فرصة الإدارة الذاتية، حيث إنه غير مريح من منظور المريض.

قدم يونغ وآخرون أول دراسة معروفة حول دمج توصيل الأدوية العينية باستخدام MN والايونتوفوريس. كانوا يهدفون إلى استهداف توصيل الجسيمات النانوية من البولي ستيرين ذات الشحنة السلبية إلى القطب الخلفي، مع استهداف يتم بواسطة الايونتوفوريس وحجم الحقن. تم إعطاء الجسيمات النانوية (20 تم إدارتها إلى الفراغ فوق المشيمي لعيون أرنب حية باستخدام HMN واحد، تلاها الايونتوفوريس عبر حقنة تحتوي على قطب كهربائي وكان متصلًا بـ HMN. أدى زيادة حجم الحقن إلى تحسين التوصيل نحو القطب الخلفي؛ ومع ذلك، تم تعزيز هذا التأثير الإيجابي أكثر عندما تم تطبيق الايونتوفوريس. وصل ما يقرب من ثلث الجسيمات إلى القطب الخلفي في وجود الايونتوفوريس، بينما وصل أقل من من الجسيمات إلى القطب الخلفي عندما لم يتم تطبيق الايونتوفوريس. علاوة على ذلك، كانت الجسيمات تميل إلى التحرك نحو الحافة عندما لم يتم استخدام الايونتوفوريس، حتى عندما زاد حجم الحقن من 50 إلى . تتوافق هذه النتائج مع عينات من عيون الأرانب الحية حيث كان حوالي من الجسيمات النانوية في وصلت التعليق إلى أكثر نقاط SCS الخلفية تحت ظروف الأيونتوفوريسيس بتيار 0.14 مللي أمبير لمدة 3 دقائق. لم يُلاحظ أي تحسين إضافي لتطبيق الأيونتوفوريسيس لأكثر من 3 دقائق [133]. واحدة من القيود الرئيسية لهذه الإجراء المقترح هو أن الدواء يجب أن يكون مشحونًا لضمان توصيل فعال. في حالة الأدوية غير المشحونة، قد يتطلب ذلك خطوة تعديل إضافية، وبالنسبة للأدوية ذات الشحنات الضعيفة، مثل بيفاسيزوماب، قد تكون التركيزات الموصلة دون المستوى الأمثل.

نجح تشيانغ وآخرون في توصيل كريات PLA (20 إلى ) محملة بدواء مضاد للجلوكوما يسمى بريمونيدين إلى الفضاء فوق الهدبية لأرنب باستخدام طويل HMN 3 مم خلف الحافة لتعويض الحاجة إلى إدارة قطرات العين بشكل متكرر. تم تحقيق استهداف دقيق للجسم الهدبي من خلال إعطاء عدة حقن، متباعدة بالتساوي على طول الحافة، بحجوم صغيرة جداً (10 إلى ل) لتحقيق الحجم الإجمالي المطلوب، على سبيل المثال، تم ولادتي من خلال 3 حقن من 1. أعلى جرعة من الدواء (0.9 ملغ من البريمونيدين) حققت 35 يومًا من الإفراج وأدت إلى انخفاض أولي قدره 6 ملم زئبقي في ضغط العين، مع انخفاض تدريجي استمر لأكثر من شهر. كان لاستخدام HMN لتوصيل تركيبة الميكروسفير فائدة واضحة مقارنة بمجموعة التحكم الموضعية، التي، على الرغم من أنها خفضت ضغط العين في البداية، أظهرت عودة لمستويات ضغط العين المرتفعة عندما توقفت الإدارة. على الرغم من الشفاء السريع لموقع الإدخال خلال 24 ساعة وعدم وجود علامات على تهيج العين، تم تأكيد أن الميكروسفير أنتجت استجابة لجسم غريب. ظلت الميكروسفير البوليمرية في نافذة الإفراج؛ علاوة على ذلك، يتطلب الأمر اعتبارًا دقيقًا بشأن تكرار الإدارة والسمية.

أعد هيجري وآخرون محولات MN مطبوعة ثلاثية الأبعاد للمساعدة في الإدارة، بالإضافة إلى حامل مع تجويف للشفط لتثبيت العين في مكانها لدراسات توزيع الأدوية خارج الجسم في عيون الخنازير، كما هو موضح في الشكل 13A. تم استهداف مساحة SCS في عيون خنازير غينيا خارج الجسم باستخدام إبرة 30 G مع قطر الطرف الخارجي و زاوية التحدب. HMNs أقصر بطول و أظهرت مقاومة عند إدارة MN، مما أشار إلى أن الاختراق الكامل للصلبة لم يحدث، وإبر أطول قليلاً من وُجد أنها تسهل توزيع الجسيمات النانوية الخضراء المتلألئة داخل الصلبة (الشكل 13، II). علاوة على ذلك، فإن زيادة طول الإبرة أكثر إلى أسفر عن تحسين توصيل SCS مع تحسين الاتساق في توصيل التركيبة. زوايا مختلفة من الحواف ، و تمت دراستها لحدة الطرف، وأحد حدة الزاوية الحادة ) سهلت اختراق الأنسجة؛ ومع ذلك، لوحظ تسرب خارج العين في ما يقرب من من العينات. من المحتمل أن يكون ذلك بسبب زيادة طول الحافة على الإبر الأكثر حدة، مما يؤدي إلى تعرض تجويف الإبرة خارج الصلبة، مما يؤدي إلى تسرب التركيبة. ونتيجة لذلك، فإن الإبرة الأكثر استدارة مع تم استخدام الحافة لإجراء دراسات توزيع إضافية خارج الجسم. توضح الشكل 13 II انتشار الجسيمات النانوية في خنازير غينيا والجرذان بعد الحقن. أدى ذلك إلى توسع SCS وانتشار NPs عبر معظم نصف الكرة العلوي [89].

من المهم أن يتم تحقيق توصيل مستدام للأدوية من خلال توصيل أنظمة جزيئية باستخدام الإبر الدقيقة. قام باتيل وآخرون بالتحقيق في مدى توطين الجزيئات التي تم حقنها في نموذج أرنب حي باستخدام إبر دقيقة هيدروديناميكية (HMN) داخل نظام توصيل الأدوية (SCS) وقاموا بتقييم إزالتها اللاحقة من المنطقة لتحديد سلوكها الدوائي. الجزيئات البوليمرية (FluoSpheres ، إنفيتروجين) تتراوح في الحجم (20 نانومتر، و ) تم اكتشافها في SCS لمدة تصل إلى 1 إلى 2 شهرًا بعد الإدارة، مما يشير إلى أن الإزالة من هذه المنطقة أبطأ بكثير من تلك التي لوحظت في الحلول في تجويف الزجاجية، على سبيل المثال. علاوة على ذلك، كشفت تصوير الفلورية أن الجسيمات الدقيقة وصلت إلى العصب البصري بعد شهرين من الإدارة، مما يدل على قدرة توصيل MN عبر أنظمة توصيل الأدوية الجزيئية إلى SCS على توفير إطلاق مستدام [160]. في دراسة إضافية أجراها باتيل وآخرون، تم استخدام الجسيمات النانوية والدقيقة (20، 50، 500 و1000 تم توصيلها إلى SCS من عيون الخنازير خارج الجسم باستخدام إبرة واحدة من البوروسيليكات HMN على بعد 5 إلى 7 مم خلف الحافة. تم توصيل جميع أحجام الجسيمات بنجاح من خلال تغيير أطوال الإبر وضغوط الحقن. حقنة تحتوي على تسبب تعليق الجسيمات في تسرب عند الأوردة الدوامية، مشابهًا لتأثير محلول السلفوروهودامين. كانت أصغر الجسيمات المدروسة، 20 نانومتر، مُحقن عند جميع أطوال الإبر وضغوط 250 كيلو باسكال، بينما 1000

كانت الجسيمات بحجم النانومتر تتطلب إبرًا أطول وضغطًا قدره 300 كيلو باسكال لضمان توصيل ناجح إلى الفضاء تحت الملتحمة. بمجرد دخولها إلى الفضاء تحت الملتحمة، كانت الجسيمات الصغيرة موزعة بشكل أوسع في الفضاء تحت الملتحمة والصلبة، في حين أن الجسيمات الأكبر ظلت محلية في الفضاء تحت الملتحمة وتمت إزالتها إلى حد كبير من الصلبة.

حدد تشيانغ وآخرون الحواجز العينية الرئيسية داخل SCS التي لديها القدرة على الحد من انتشار الأدوية المعطاة في SCS. من خلال حقن جزيئات فلورية في عيون الأرانب باستخدام HMN، حددوا أن الشريان الهدبي الخلفي الطويل عمل كحاجز منع انتشار الدواء المحقون في نصف الكرة السفلي أو العلوي من المرور إلى نصف الكرة المعاكس. من المهم أن تكون هذه النتائج مستقلة عن ضغط العين (10 إلى 12 مم زئبق و22 إلى 25 مم زئبق) وحجم الحقن (50، 100 و ) وجسيم
الحجم (20 أو 200 نانومتر). أظهرت الدراسة أن اتجاه الحافة (زمنيًا أو أنفيًا) يؤثر على توزيع الجسيمات داخل SCS، حيث يحدث توزيع أكبر في الاتجاه المعاكس للحافة. في عيون البشر، أظهرت حقن MN على بعد 2 و 8 مم من العصب البصري أن الشرايين الخلفية القصيرة عملت كحاجز أمام انتشار الدواء الفعال نحو العصب البصري والبقعة. مما يبرز أهمية موقع الإدارة، تم توصيل التركيبة المحقونة في ‘موضع الساعة 12’ بنجاح؛ ومع ذلك، لم يكن من الممكن توصيل نفس الحجم والتركيبة فوق منطقة الشريان القذالي السفلي، حيث لوحظ تسرب وتم تحقيق توزيع محدود للجزيئات [161].

درس ييو وآخرون حقن الفيروس المرتبط بالعدوى عبر الصلبة.

(AAV8) ناقلات إلى المساحات عبر السطح المشيمي وتحت الشبكية من قردة الريسوس. بالمقارنة مع تلك التي تلت IVT، لوحظ تعبير جيني مركّز معزز بعد نقل RPE والمستقبلات الضوئية بعد حقن AAV8 تحت الشبكية بمساعدة الإبر الدقيقة عبر الصلبة. أ تم استخدام إبرة قياس 30G طويلة للحقن تحت الشبكية في قردة الريسوس. أظهرت صور SD-OCT تعبيرًا أكبر عن GFP بعد حقن SCS وتحت الشبكية من ناقل AAV8 مقارنةً بعد IVT (الشكل 14). اقترحت هذه الدراسة أن الحقن تحت الشبكية باستخدام HMNs هو بديل أفضل للحقن عبر الشبكية، والذي يتطلب عادةً استئصال الزجاجية أو استئصال الشبكية [162،163]. درس Jung وآخرون توزيع الجسيمات في SCS بعد دفع الهيدروجيل المتورم باستخدام HMNs (الشكل 15). تم حقن الجسيمات النانوية الفلورية في حمض الهيالورونيك تلاها HA. لوحظت هجرة الجسيمات بسبب تورم الهيدروجيل في ، وأدى محتوى أعلى من إلى زيادة تورم الهيدروجيل بسبب التدفق الأسموزي. تم ملاحظة ما يقرب من من الجسيمات بالقرب من القطب الخلفي بعد حقن الهيدروجيل المتورم [163]. قدمت HMN مع دفع الهيدروجيل المتورم توزيعًا أكبر لفيروس AAV8 مقارنةً بـ HMN مع حقن الجسيمات النانوية فقط.

على عكس المساحة عبر السطح المشيمي، فإن الصلبة عبارة عن حزمة من ألياف الكولاجين في ترتيب غير منتظم للغاية. إن ضخ المحاليل أسهل من ضخ الجسيمات الدقيقة/النانوية. باستخدام بروتوكول الإدخال والسحب الموضح في القسم 6، نجح Jiang وآخرون أيضًا في ضخ 20 من التركيبات التي تحتوي على الجسيمات النانوية بقطر في جميع المناطق الثلاث، ووجد أن زيادة تركيز الجسيمات النانوية زادت من الضخ وتوزيع الجسيمات النانوية في الصلبة. ومع ذلك، فشلت الجسيمات الدقيقة في تحقيق توصيل كافٍ إلى الصلبة وبدلاً من ذلك تطلبت إضافة الهيالورونيداز [145].

قام Jung وآخرون بتوصيل من تركيبة سائلة تحتوي على الجسيمات الدقيقة من اللاتكس إلى SCS في عين أرنب خارج الجسم باستخدام HMN واحدة قياس 30 ( طويلة). جنبًا إلى جنب مع الجسيمات الدقيقة، تم إعطاء إنزيم الكولاجيناز في نفس الوقت بالقرب من الحافة للمساعدة في التوصيل عند تركيز مثالي من . تم اكتشاف أن إعطاء الإنزيم يوفر فائدة قصيرة الأجل لتوصيل الجسيمات، حيث تضاعف تركيز الجسيمات الدقيقة تقريبًا (20 إلى ) خلال 4 ساعات وحسن الاستهداف إلى الجزء الخلفي في غياب أي آثار جانبية كبيرة. زاد تركيز الجسيمات الدقيقة عند القطب الخلفي من إلى عندما كان الإنزيم موجودًا. علاوة على ذلك، يمكن تحسين توصيل الجسيمات الدقيقة بشكل أكبر عن طريق زيادة حجم الإدارة. كان توزيع الجسيمات إلى القطب الخلفي مرتبطًا إيجابيًا بوقت الحضانة، لكن تم العثور على أربع ساعات أنها الأمثل. أظهر ذلك الاستخدام المحتمل للإنزيمات للمساعدة في توصيل الأدوية التي يتم إدارتها عبر HMNs [165].

تعتبر الأوعية الدموية الجديدة والنفاذية من العلامات المميزة لاعتلال الشبكية السكري. يتم استخدام الحقن داخل الزجاجية الشهرية من عوامل مضادة لـ VEGF لإدارة المرض. قام Galvin وآخرون بتحليل الفعالية والسلامة في الجسم الحي للجسيمات الدقيقة من حمض الهيالورونيك المحملة بدواء مضاد لل angiogenesis كوينينيب الذي تم توصيله داخل الزجاجية باستخدام HMNs. مع تحميل الدواء، أظهرت HMNs المحملة قدرة معززة على تثبيط تكوين الأوعية مقارنةً بالتركيبة الضابطة وأدت إلى تحسين مستمر في نفاذية الأوعية الدموية الشبكية في نموذج القوارض لنفاذية الأوعية الدموية الشبكية (RVP) لمدة شهر. تم إطلاق عشرين في المئة من الجسيمات خلال 4 أشهر في المختبر، والتي يمكن زيادتها إلى عن طريق زيادة تركيز حمض الهيالورونيك. بشكل عام، توفر HMNs منصة مناسبة للتوصيل المستدام لجرعات ذات صلة سريريًا من كوينينيب لمدة 16 أسبوعًا لعلاج RVP في الجسم الحي [166].

تشكل أمراض الجزء الخلفي من العين تحديات من حيث توصيل الأدوية. تعتبر الحقن داخل الزجاجية شديدة التوغل، وقد تؤدي الحقن المتكررة إلى انفصال الشبكية وعدوى عينية شديدة. علاوة على ذلك، يعتمد انفصال الشبكية بشكل كبير على نوع الإبرة المستخدمة. في دراسة أجراها Story وآخرون، تم استخدام إبر قياس 30 و31 لإجراء الحقن داخل الزجاجية لعوامل مضادة لـ VEGF في مرضى يعانون من AMD، ولم يتم ملاحظة أي فرق كبير في المرضى الذين يعانون من انفصال الشبكية ( ) [167،168]، مما يشير إلى أنه يجب تقليل عدد قياسات الإبر المستخدمة قدر الإمكان لتقليل المضاعفات المحتملة. علاوة على ذلك، يتم عادةً إعطاء التخدير العيني عبر الطريق تحت الملتحمة قبل الحقن IVT في العيادة. ومع ذلك، يمكن أن تحدث عدد كبير من النزيف تحت الملتحمة، والسمية الشبكية، وعطل طويل الأمد في العضلات الخارجية للعين بعد التسليم عبر هذا الطريق [169].

فيما يتعلق بإجراء الحقن IVT نفسه، يمكن أن تحدث عدد من الآثار الجانبية في كثير من الأحيان. على سبيل المثال، التهاب باطن العين هو أثر جانبي شائع بعد العلاجات المتكررة والمتزامنة للحقن IVT، كما أن هناك تغييرات مؤقتة وطويلة الأمد في ضغط العين، مما يشكل خطرًا محتملاً على السلامة. كما تم مناقشته بالفعل، فإن استراتيجيات الإدارة التقليدية، مثل إدارة التركيبات الموضعية، تواجه تحديات من حيث وقت الإقامة المنخفض، وتمنع الحواجز العينية مثل القرنية والصلبة الأدوية العلاجية والفعالة من الوصول إلى طبقات الأنسجة المستهدفة في الجزء الخلفي من العين. تم تطبيق عدة طرق لتعزيز نفاذية الأدوية عبر الحواجز العينية المحتملة، وهي، الأيونتوفوريسيس والانتخابية. ومع ذلك، فإن هذه الطرق هي

ليس من الممكن جدًا، ويصبح تصميم الأجهزة ضخمًا جدًا، مما يؤدي إلى استخدام غير عملي. وقد وُجد أن الأيونتوفوريسيس والإلكتروفوريسيس يعززان النقل النشط للجزيئات عبر الصلبة [133،170]. بدلاً من ذلك، تمكّن الإبر المجهرية، وخاصة الإبر المجهرية القابلة للحقن، من فرصة مبتكرة للتغلب على مثل هذه التحديات من خلال التوصيل إلى الأنسجة العينية بطريقة موضعية وقليلة التوغل.

تلخص الجدول 2 الأنواع المختلفة من الإبر المجهرية القابلة للحقن المستخدمة في توصيل الأدوية العينية. كما يوحي الاسم، فإن الإبر المجهرية القابلة للحقن هي إبر بحجم ميكرون، إما إبر فردية أو مجموعات متعددة من الإبر المجهرية مرتبة في قناة. نظرًا لحجمها الميكروني، تتجاوز الإبر المجهرية القابلة للحقن مستقبلات الأعصاب في حالة توصيل الأدوية عبر الجلد، مما يتجنب أي إدراك للألم ويجعلها قليلة التوغل. ومع ذلك، بالنسبة لتوصيل الأدوية العينية، يجب أخذ موقع الحقن ووقت توصيل الدواء في الاعتبار، إلى جانب معايير الإبر المجهرية القابلة للحقن. على سبيل المثال، في دراسة قبل سريرية على الفئران بواسطة كيم وآخرين، تم تنفيذ توصيل هلام رقيق في الفضاء فوق المشيمي بنجاح باستخدام الإبر المجهرية القابلة للحقن. علاوة على ذلك، تشير نتائج المرحلة 4 من تجربة PEACHTREE السريرية إلى أن الحقن مؤلم، حيث أنها توسع بشكل أساسي المساحة بين الصلبة والمشيمية [123]. ومن ثم، يلعب موقع الحقن دورًا مهمًا في توصيل الأدوية العينية. إلى جانب موقع الحقن، فإن مادة التصنيع مهمة بسبب القوة الميكانيكية الكافية للإبر المجهرية القابلة للحقن. على وجه الخصوص، بالنسبة لتوصيل الأدوية العينية، فإن الإبر المجهرية القابلة للحقن المصنوعة من السيليكون لا تمتلك القوة الكافية لاختراق العضلات المرنة مثل الصلبة. في الأبحاث الأكاديمية، تم استخدام الإبر المجهرية القابلة للحقن الزجاجية لتوصيل التركيبات إلى الصلبة؛ ومع ذلك، فإن الطبيعة الهشة للزجاج تجعلها غير مناسبة للتجارب السريرية. ومن ثم، فإن اختيار مادة التصنيع هو معيار أساسي لقوة ميكانيكية مقبولة، إلى جانب التوافق الحيوي.

علاوة على ذلك، يمكن تجنب تلف الشبكية من خلال المراقبة الدقيقة للمعايير الحرجة الرئيسية لأي نوع من الإبر، مثل الطول، والسماكة، وزاوية الحافة. يعتمد اختراق الإبرة في الأنسجة مباشرة على زاوية الحافة، وكلما كانت الإبرة أكثر حدة، كانت قوة الاختراق أقل. ومع ذلك، كما تم مناقشته سابقًا في الورقة، يتغير توزيع التركيبات داخل الأنسجة بناءً على نوع زاوية الحافة المستخدمة، وتؤدي الإبر المسطحة إلى توزيع موحد للتركيبات داخل الأنسجة مقارنةً بالإبر ذات الزاوية الحادة؛ ومع ذلك، يجب مراعاة التوازن بين حدة الإبرة وطول الحافة لتقليل تلف الأنسجة وضمان توصيل فعال للأدوية العينية.

من منظور استهداف القضايا العينية واختيار طرق التوصيل المثلى، فإن الطبيعة غير الوعائية للصلبة تجعلها مناسبة بشكل خاص للتدخلات القليلة التوغل. إن استخدام الإبر المجهرية القابلة للحقن لهذا الغرض يستفيد من الهيكل الفريد للصلبة، مما يسمح بتوصيل الدواء بدقة وبشكل موضعي دون التعقيدات المرتبطة بتعطيل الأوعية الدموية. لا تعزز هذه الطريقة فعالية العلاجات المستهدفة للعين فحسب، بل تقلل أيضًا من الآثار الجانبية المحتملة، مما يجعل الإبر المجهرية القابلة للحقن خيارًا ممتازًا لتوصيل العلاجات مباشرة إلى الصلبة.

ظهرت الإبر المجهرية القابلة للحقن كتقنية واعدة لتوصيل الأدوية العينية، حيث تقدم حلولًا محتملة للتحديات التي تطرحها الطرق التقليدية. في السنوات الأخيرة، توسعت تطبيقاتها لتشمل مستحضرات التجميل وتوصيل اللقاحات، لكن قدراتها أصبحت ملحوظة بشكل خاص في توصيل الأدوية العينية. كانت الأبحاث حول استخدام الإبر المجهرية القابلة للحقن لتوصيل الأدوية العينية ناجحة في التطبيقات ذات الصلة. يشمل ذلك حقن الإبر المجهرية القابلة للحقن فوق المشيمية (Xipere Microinjector®) وفعاليتها المثبتة في مجال عبر الجلد، كما هو الحال مع منتجات مثل Micronjet و Soluvia . غالبًا ما تواجه طرق توصيل الأدوية العينية التقليدية تحديات علاجية، بما في ذلك انخفاض الفعالية، وتحديات سريرية، مثل عبء العلاج العالي وقبول المرضى الضعيف. تمتلك الإبر المجهرية القابلة للحقن، كبديل لطريق الإدارة، القدرة على معالجة هذه التحديات من خلال تقديم نهج أكثر ملاءمة للمرضى وفعالية لتوصيل الأدوية. أظهرت الدراسات الأولية على نطاق المختبر والدراسات الحية التي تم مراجعتها نتائج واعدة، مما يشير إلى أن الإبر المجهرية القابلة للحقن يمكن أن تحسن من دقة وكفاءة توصيل الأدوية العينية. ومع ذلك، يتطلب الطريق إلى التطبيق السريري مزيدًا من التحسين لضمان إدارة موثوقة وقابلة للتكرار، وهو أمر ضروري للترجمة السريرية. تؤثر معايير تصميم الإبر المجهرية القابلة للحقن، كما تم تسليط الضوء عليه في هذه المراجعة، بشكل كبير على تطويرها وتطبيقها. تبرز التطبيقات المحتملة الواسعة للإبر المجهرية القابلة للحقن في العلاجات العينية أهميتها كنقطة محورية للبحث والتطوير في المستقبل. من الواضح أن استخدام الإبر المجهرية القابلة للحقن هو المفتاح لفتح إمكانيات جديدة في توصيل الأدوية العينية. سيستمر تطويرها وتحسينها في كونها موضوعًا للبحث الحاسم. الهدف النهائي هو تحقيق توازن متناغم بين راحة المريض، وسهولة الإدارة، وفعالية العلاج.

مساهمة في مستقبل يمكن فيه إدارة الأمراض العينية بدقة أكبر ونجاح.

إعلان عن تضارب المصالح
يعلن المؤلفون عدم وجود تضارب في المصالح.

شيلبكالا غادي: الكتابة – مراجعة وتحرير، الكتابة – المسودة الأصلية، التصور، التحقق، المنهجية، التحقيق، التحليل الرسمي، تنظيم البيانات. كاتي غلافر: الكتابة – مراجعة وتحرير، الكتابة – المسودة الأصلية، التصور، التحليل الرسمي. ديباكومار ميشرا: الكتابة – مراجعة وتحرير، الكتابة – المسودة الأصلية. سانجيف شارما: الكتابة – مراجعة وتحرير، الكتابة – المسودة الأصلية، التصور، الموارد. أوين غاي: الكتابة – مراجعة وتحرير، الإشراف، الموارد. رايان ف. دونيلي: الكتابة – مراجعة وتحرير، الإشراف، الموارد. لاليتكومار ك. فورا: الكتابة – مراجعة وتحرير، التصور، الموارد، إدارة المشروع، التصور. راغو راج سينغ ثاكور: الكتابة – مراجعة وتحرير، الإشراف، الموارد، إدارة المشروع.

لم يتم استخدام أي بيانات للبحث الموصوف في المقالة.

تم تمويل هذا المشروع من قبل برنامج أفق 2020 للبحث والابتكار التابع للاتحاد الأوروبي تحت إجراءات ماري سكلودوفسكا-كوري (اتفاقية منحة رقم 813440).

[1] WHO, World report on vision, 2019.
[2] A. Malhotra, F.J. Minja, A. Crum, D. Burrowes, Ocular anatomy and crosssectional imaging of the eye, Seminars in Ultrasound, CT and MRI 32 (2011) 2-13, https://doi.org/10.1053/j.sult.2010.10.009.
[3] C.A. Curcio, M. Johnson, Structure, Function, and Pathology of Bruch’s Membrane, Retina Fifth Edition, Elsevier Inc., in, 2012, pp. 465-481, https://doi. org/10.1016/B978-1-4557-0737-9.00020-5.
[4] J.W. Kiel, The ocular circulation, Colloquium Series on Integrated Systems Physiology: From Molecule to Function 3 (2011) 1-81, https://doi.org/10.4199/ c00024ed1v01y201012isp012.
[5] A. Michalinos, S. Zogana, E. Kotsiomitis, A. Mazarakis, T. Troupis, Anatomy of the ophthalmic artery: a review concerning its modern surgical and clinical applications, Anat Res Int 2015 (2015) 1-8, https://doi.org/10.1155/2015/ 591961.
[6] S. Mishima, Clinical pharmacokinetics of the eye, Proctor lecture, Invest Ophthalmol Vis Sci 21 (1981) 504.
[7] T. Yasukawa, Y. Ogura, Y. Tabata, H. Kimura, P. Wiedemann, Y. Honda, Drug delivery systems for vitreoretinal diseases, Prog. Retin. Eye Res. 23 (2004) 253-281, https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2004.02.003.
[8] R.C. Nagarwal, S. Kant, P.N. Singh, P. Maiti, J.K. Pandit, Polymeric nanoparticulate system: a potential approach for ocular drug delivery, J. Control. Release 136 (2009) 2-13, https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2008.12.018.
[9] B.C. Harder, S. von Baltz, J.B. Jonas, F.C. Schlichtenbrede, Intravitreal bevacizumab for retinopathy of prematurity, J. Ocul. Pharmacol. Ther. 27 (2011) 623-627, https://doi.org/10.1089/jop.2011.0060.
[10] V.-P. Ranta, E. Mannermaa, K. Lummepuro, A. Subrizi, A. Laukkanen, M. Antopolsky, L. Murtomäki, M. Hornof, A. Urtti, Barrier analysis of periocular drug delivery to the posterior segment, J. Control. Release 148 (2010) 42-48, https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2010.08.028.
[11] H. Nomoto, F. Shiraga, N. Kuno, E. Kimura, S. Fujii, K. Shinomiya, A.K. Nugent, K. Hirooka, T. Baba, Pharmacokinetics of bevacizumab after topical, subconjunctival, and intravitreal Administration in Rabbits, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 50 (2009) 4807-4813, https://doi.org/10.1167/IOVS.08-3148.
[12] Y. Wang, D. Fei, M. Vanderlaan, A. Song, Biological activity of bevacizumab, a humanized anti-VEGF antibody in vitro, Angiogenesis 7 (2004) 335-345, https:// doi.org/10.1007/S10456-004-8272-2/METRICS.
[13] R.K. Balachandran, V.H. Barocas, Computer modeling of drug delivery to the posterior eye: effect of active transport and loss to choroidal blood flow, Pharm. Res. 25 (2008) 2685-2696, https://doi.org/10.1007/S11095-008-9691-3/ FIGURES/6.
[14] P. Causin, F. Malgaroli, Mathematical assessment of drug build-up in the posterior eye following transscleral delivery, J. Math. Ind. 6 (2016) 1-19, https://doi.org/ 10.1186/S13362-016-0031-7/FIGURES/9.
[15] S. Molokhia, K. Papangkorn, C. Butler, J.W. Higuchi, B. Brar, B. Ambati, S.K. Li, W.I. Higuchi, Transscleral iontophoresis for noninvasive ocular drug delivery of macromolecules, Https://Home.Liebertpub.Com/Jop 36 (2020) 247-256, https://doi.org/10.1089/JOP.2019.0081.
[16] J.L. Paris, L.K. Vora, M.J. Torres, C. Mayorga, R.F. Donnelly, Microneedle array patches for allergen-specific immunotherapy, Drug Discov. Today 28 (2023) 103556, https://doi.org/10.1016/j.drudis.2023.103556.
[17] L.K. Vora, K. Moffatt, R.F. Donnelly, 9 – Long-Lasting Drug Delivery Systems Based on Microneedles, in: E. Larrañeta, T.R.R. Singh, R.F.B.T.-L.-A.D.D. S. Donnelly (Eds.), Woodhead Publ Ser Biomater, Woodhead Publishing, 2022, pp. 249-287, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-821749-8.00010-0.
[18] E. McAlister, M. Kirkby, J. Domínguez-Robles, A.J. Paredes, Q.K. Anjani, K. Moffatt, L.K. Vora, A.R.J. Hutton, P.E. McKenna, E. Larrañeta, R.F. Donnelly, The role of microneedle arrays in drug delivery and patient monitoring to prevent diabetes induced fibrosis, Adv. Drug Deliv. Rev. 175 (2021) 113825, https://doi. org/10.1016/j.addr.2021.06.002.
[19] M.I. Nasiri, L.K. Vora, J.A. Ershaid, K. Peng, I.A. Tekko, R.F. Donnelly, A. Juhaina, Ershaid, I.A. Ke Peng, Tekko, R.F. Donnelly, Nanoemulsion-based dissolving microneedle arrays for enhanced intradermal and transdermal delivery, drug Deliv, Transl. Res. 1 (2021) 3, https://doi.org/10.1007/s13346-021-01107-0.
[20] L.K. Vora, A.H. Sabri, P.E. McKenna, A. Himawan, A.R.J. Hutton, U. Detamornrat, A.J. Paredes, E. Larrañeta, R.F. Donnelly, Microneedle-based biosensing, nature reviews, Bioengineering 2 (2024) 64-81, https://doi.org/10.1038/s44222-023-00108-7.
[21] A. Himawan, L.K. Vora, A.D. Permana, S. Sudir, A.R. Nurdin, R. Nislawati, R. Hasyim, C.J. Scott, R.F. Donnelly, Where microneedle meets biomarkers: futuristic application for diagnosing and monitoring localized external organ diseases, Adv Healthc Mater n/a 2202066 (2022), https://doi.org/10.1002/ adhm. 202202066.
[22] L.K. Vora, K. Moffatt, I.A. Tekko, A.J. Paredes, F. Volpe-Zanutto, D. Mishra, K. Peng, R.R.S. Thakur, R.F. Donnelly, Microneedle array systems for long-acting drug delivery, Eur. J. Pharm. Biopharm. 159 (2021) 44-76.
[23] Y. Wu, L.K. Vora, Y. Wang, M.F. Adrianto, I.A. Tekko, D. Waite, R.F. Donnelly, R. R.S. Thakur, Long-acting nanoparticle-loaded bilayer microneedles for protein delivery to the posterior segment of the eye, Eur. J. Pharm. Biopharm. 165 (2021) 306-318, https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2021.05.022.
[24] Y. Wu, L.K. Vora, R.F. Donnelly, T.R.R. Singh, Rapidly dissolving bilayer microneedles enabling minimally invasive and efficient protein delivery to the posterior segment of the eye, Drug Deliv. Transl. Res. (2022), https://doi.org/ 10.1007/s13346-022-01190-x.
[25] Y. Wu, L.K. Vora, D. Mishra, M.F. Adrianto, S. Gade, A.J. Paredes, R.F. Donnelly, T.R.R. Singh, Nanosuspension-loaded dissolving bilayer microneedles for hydrophobic drug delivery to the posterior segment of the eye, Biomaterials Advances 137 (2022) 212767, https://doi.org/10.1016/j.bioadv.2022.212767.
[26] A.A. Albadr, I.A. Tekko, L.K. Vora, A.A. Ali, G. Laverty, R.F. Donnelly, R.R. S. Thakur, Rapidly dissolving microneedle patch of amphotericin B for intracorneal fungal infections, Drug Deliv. Transl. Res. (2021), https://doi.org/ 10.1007/s13346-021-01032-2.
[27] F. Volpe-Zanutto, L.K. Vora, I.A. Tekko, P.E. McKenna, A.D. Permana, A.H. Sabri, Q.K. Anjani, H.O. McCarthy, A.J. Paredes, R.F. Donnelly, Hydrogel-forming microarray patches with cyclodextrin drug reservoirs for long-acting delivery of poorly soluble cabotegravir sodium for HIV pre-exposure prophylaxis, J. Control. Release 348 (2022) 771-785, https://doi.org/10.1016/J.JCONREL.2022.06.028.
[28] Y.A. Naser, I.A. Tekko, L.K. Vora, K. Peng, Q.K. Anjani, B. Greer, C. Elliott, H. O. McCarthy, R.F. Donnelly, Hydrogel-forming microarray patches with solid dispersion reservoirs for transdermal long-acting microdepot delivery of a hydrophobic drug, J. Control. Release 356 (2023) 416-433, https://doi.org/ 10.1016/j.jconrel.2023.03.003.
[29] M. Li, L.K. Vora, K. Peng, R.F. Donnelly, Trilayer microneedle array assisted transdermal and intradermal delivery of dexamethasone, Int. J. Pharm. 612 (2022), https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2021.121295.
[30] K. Peng, L.K. Vora, J. Domínguez-Robles, Y.A. Naser, M. Li, E. Larrañeta, R. F. Donnelly, Hydrogel-forming microneedles for rapid and efficient skin deposition of controlled release tip-implants, Mater. Sci. Eng. C 127 (2021) 112226, https://doi.org/10.1016/j.msec.2021.112226.
[31] K. Glover, D. Mishra, S. Gade, L.K. Vora, Y. Wu, A.J. Paredes, R.F. Donnelly, T.R. R. Singh, Microneedles for advanced ocular drug delivery, Adv. Drug Deliv. Rev. 201 (2023) 115082, https://doi.org/10.1016/j.addr.2023.115082.
[32] L.K. Vora, A.H. Sabri, Y. Naser, A. Himawan, A.R.J. Hutton, Q.K. Anjani, F. VolpeZanutto, D. Mishra, M. Li, A.M. Rodgers, A.J. Paredes, E. Larrañeta, R.R. S. Thakur, R.F. Donnelly, Long-acting microneedle formulations, Adv. Drug Deliv. Rev. 201 (2023) 115055, https://doi.org/10.1016/j.addr.2023.115055.
[33] H. Abd-El-Azim, I.A. Tekko, A. Ali, A. Ramadan, N. Nafee, N. Khalafallah, T. Rahman, W. Mcdaid, R.G. Aly, L.K. Vora, S.J. Bell, F. Furlong, H.O. McCarthy, R. F. Donnelly, Hollow microneedle assisted intradermal delivery of hypericin lipid nanocapsules with light enabled photodynamic therapy against skin cancer, J. Control. Release (2022) S0168-3659(22)00365-0. doi:https://doi.org/10.1016/j. jconrel.2022.06.027.
[34] S.R. Patel, A.S.P. Lin, H.F. Edelhauser, M.R. Prausnitz, Suprachoroidal drug delivery to the back of the eye using hollow microneedles, Pharm. Res. 28 (2011) 166-176, https://doi.org/10.1007/S11095-010-0271-Y/FIGURES/7.
[35] J. Jiang, J.S. Moore, H.F. Edelhauser, M.R. Prausnitz, Intrascleral drug delivery to the eye using hollow microneedles, Pharm. Res. 26 (2009) 395-403, https://doi. org/10.1007/S11095-008-9756-3/FIGURES/7.
[36] J. Jiang, J.S. Moore, H.F. Edelhauser, M.R. Prausnitz, Intrascleral drug delivery to the eye using hollow microneedles, Pharm. Res. 26 (2009) 395-403, https://doi. org/10.1007/s11095-008-9756-3.
[37] S.S. Gade, S. Pentlavalli, D. Mishra, L.K. Vora, D. Waite, C.I. Alvarez-Lorenzo, M. R. Herrero Vanrell, G. Laverty, E. Larraneta, R.F. Donnelly, R.R.S. Thakur, Injectable depot forming Thermoresponsive hydrogel for sustained Intrascleral delivery of Sunitinib using hollow microneedles, J. Ocul. Pharmacol. Ther. 38 (2022) 433-448, https://doi.org/10.1089/JOP.2022.0016.
[38] P. Dardano, S. De Martino, M. Battisti, B. Miranda, I. Rea, L. De Stefano, One-Shot Fabrication of Polymeric Hollow Microneedles by Standard Photolithography, Polymers 13 (2021) 520, https://doi.org/10.3390/POLYM13040520.
[39] O. Khandan, M.Y. Kahook, M.P. Rao, Fenestrated microneedles for ocular drug delivery, Sensors Actuators B Chem. 223 (2016) 15-23, https://doi.org/10.1016/ J.SNB.2015.09.071.
[40] K. Ita, Ceramic microneedles and hollow microneedles for transdermal drug delivery: two decades of research, J Drug Deliv Sci Technol 44 (2018) 314-322, https://doi.org/10.1016/J.JDDST.2018.01.004.
[41] J. Jiang, J.S. Moore, H.F. Edelhauser, M.R. Prausnitz, Intrascleral drug delivery to the eye using hollow microneedles, Pharm. Res. 26 (2009) 395-403, https://doi. org/10.1007/S11095-008-9756-3/FIGURES/7.
[42] J.H. Kim, H.B. Song, K.J. Lee, I.H. Seo, J.Y. Lee, S.M. Lee, J.H. Kim, W. Ryu, Impact insertion of transfer-molded microneedle for localized and minimally invasive ocular drug delivery, J. Control. Release 209 (2015) 272-279, https:// doi.org/10.1016/J.JCONREL.2015.04.041.
[43] H. Kai, L. Liu, K. Nagamine, al -, C. Barrett, K. Dawson, S. Terashima, C. Tatsukawa, T. Takahashi, M. Suzuki, S. Aoyagi, Fabrication of hyaluronic acid hollow microneedle array, Jpn. J. Appl. Phys. 59 (2020) SIIJ03, https://doi.org/ 10.35848/1347-4065/AB7312.
[44] M. Layani, X. Wang, S. Magdassi, Novel materials for 3D printing by Photopolymerization, Adv. Mater. 30 (2018) 1706344, https://doi.org/10.1002/ ADMA. 201706344.
[45] E. Neu, L. Render, M. Radtke, R. Nelz, Plasma treatments and photonic nanostructures for shallow nitrogen vacancy centers in diamond, Optical Materials Express, Vol. 9, Issue 12, Pp. 4716-4733. doi:https://doi.org/10.1364/ OME.9.004716.
[46] Y. Li, H. Zhang, R. Yang, Y. Laffitte, U. Schmill, W. Hu, M. Kaddoura, E.J. M. Blondeel, B. Cui, Fabrication of sharp silicon hollow microneedles by deepreactive ion etching towards minimally invasive diagnostics, Microsystems & Nanoengineering 5 (2019) 1-11, https://doi.org/10.1038/s41378-019-0077-y.
[47] E. Larrañeta, R.E.M. Lutton, A.D. Woolfson, R.F. Donnelly, Microneedle arrays as transdermal and intradermal drug delivery systems: materials science, manufacture and commercial development, Mater. Sci. Eng. R. Rep. 104 (2016) 1-32, https://doi.org/10.1016/J.MSER.2016.03.001.
[48] M.A. Luzuriaga, D.R. Berry, J.C. Reagan, R.A. Smaldone, J.J. Gassensmith, Lab on a Chip Biodegradable 3D printed polymer microneedles for transdermal drug delivery 18, 2018, p. 1223, https://doi.org/10.1039/c8lc00098k.
[49] S.N. Economidou, M.J. Uddin, M.J. Marques, D. Douroumis, W.T. Sow, H. Li, A. Reid, J.F.C. Windmill, A. Podoleanu, A novel 3D printed hollow microneedle microelectromechanical system for controlled, personalized transdermal drug delivery, Addit. Manuf. 38 (2021) 101815, https://doi.org/10.1016/J. ADDMA.2020.101815.
[50] P.R. Miller, M. Moorman, R.D. Boehm, S. Wolfley, V. Chavez, J.T. Baca, C. Ashley, I. Brener, R.J. Narayan, R. Polsky, Fabrication of hollow metal microneedle arrays using a molding and electroplating method, MRS Adv 4 (2019) 1417-1426, https://doi.org/10.1557/ADV.2019.147/METRICS.
[51] J. Jiang, J.S. Moore, H.F. Edelhauser, M.R. Prausnitz, Intrascleral drug delivery to the eye using hollow microneedles, Pharm. Res. 26 (2009) 395-403, https://doi. org/10.1007/s11095-008-9756-3.
[52] M.A. Gosálvez, I. Zubel, E. Viinikka, Wet etching of silicon, handbook of silicon based MEMS, Mater. Technol. (2010) 447-480, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-817786-0.00017-7.
[53] Y. Liu, P.F. Eng, O.J. Guy, K. Roberts, H. Ashraf, N. Knight, Advanced deep reactive-ion etching technology for hollow microneedles for transdermal blood sampling and drug delivery, IET Nanobiotechnol. 7 (2013) 59-62, https://doi. org/10.1049/IET-NBT.2012.0018.
[54] C.J.W. Bolton, O. Howells, G.J. Blayney, P.F. Eng, J.C. Birchall, B. Gualeni, K. Roberts, H. Ashraf, O.J. Guy, Hollow silicon microneedle fabrication using advanced plasma etch technologies for applications in transdermal drug delivery, Lab Chip 20 (2020) 2788-2795, https://doi.org/10.1039/D0LC00567C.
[55] Á. Cárcamo-Martínez, B. Mallon, J. Domínguez-Robles, L.K. Vora, Q.K. Anjani, R. F. Donnelly, Hollow microneedles: a perspective in biomedical applications, Int. J. Pharm. 599 (2021) 120455, https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2021.120455.
[56] A. Doraiswamy, A. Ovsianikov, S.D. Gittard, N.A. Monteiro-Riviere, R. Crombez, E. Montalvo, W. Shen, B.N. Chichkov, R.J. Narayan, Fabrication of microneedles using two photon polymerization for transdermal delivery of nanomaterials, J. Nanosci. Nanotechnol. 10 (2010) 6305-6312, https://doi.org/10.1166/ JNN.2010.2636.
[57] K.B. Vinayakumar, P.G. Kulkarni, M.M. Nayak, N.S. Dinesh, G.M. Hegde, S. G. Ramachandra, K. Rajanna, A hollow stainless steel microneedle array to deliver insulin to a diabetic rat, J. Micromech. Microeng. 26 (2016) 065013, https://doi.org/10.1088/0960-1317/26/6/065013.
[58] M. Guvendiren, J. Molde, R.M.D. Soares, J. Kohn, Designing biomaterials for 3D printing, ACS Biomater Sci. Eng. 2 (2016) 1679-1693, https://doi.org/10.1021/ ACSBIOMATERIALS.6B00121/ASSET/IMAGES/LARGE/AB-2016-00121K_0002. JPEG.
[59] V. Linares, M. Casas, I. Caraballo, Printfills: 3D printed systems combining fused deposition modeling and injection volume filling, Application to colon-specific drug delivery, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 134 (2019) 138-143, https://doi.org/10.1016/J.EJPB.2018.11.021.
[60] S. Sarker, A. Colton, Z. Wen, X. Xu, M. Erdi, A. Jones, P. Kofinas, E. Tubaldi, P. Walczak, M. Janowski, Y. Liang, R.D. Sochol, 3D-printed microinjection needle arrays via a hybrid DLP-direct laser writing strategy, Adv Mater Technol 8 (2023) 2201641, https://doi.org/10.1002/ADMT. 202201641.
[61] S.D. Gittard, R.J. Narayan, Laser direct writing of micro- and nano-scale medical devices, Expert Rev. Med. Devices 7 (2010) 343-356, https://doi.org/10.1586/ ERD.10.14.
[62] M.A.S.R. Saadi, A. Maguire, N.T. Pottackal, M.S.H. Thakur, M.M. Ikram, A. J. Hart, P.M. Ajayan, M.M. Rahman, Direct ink writing: a 3D printing Technology for Diverse Materials, Adv. Mater. 34 (2022) 2108855, https://doi.org/10.1002/ ADMA. 202108855.
[63] W. Zapka, Pros and cons of inkjet Technology in Industrial Inkjet Printing, Handbook of Industrial Inkjet Printing: A Full System Approach 1-2 (2017) 1-6, https://doi.org/10.1002/9783527687169.CH1.
[64] G. Huebner, I. Reinhold, W. Voit, O. Buergy, R. Askeland, J. Corrall, W. Zapka, Comparing inkjet with other printing processes, mainly screen printing, Inkjet Printing in Industry (2022) 57-92, https://doi.org/10.1002/9783527828074. CH4.
[65] W. Zapka, Handbook of Industrial Inkjet Printing: A Full System Approach 1-2, 2017, pp. 1-908, https://doi.org/10.1002/9783527687169.
[66] E. Mathew, G. Pitzanti, A.L. Gomes Dos Santos, D.A. Lamprou, Optimization of printing parameters for digital light processing 3d printing of hollow microneedle arrays, Pharmaceutics 13 (2021) 1837, https://doi.org/10.3390/ PHARMACEUTICS13111837/S1.
[67] O.A. Mohamed, S.H. Masood, J.L. Bhowmik, Optimization of fused deposition modeling process parameters: a review of current research and future prospects, Adv. Manuf. 3 (2015) 42-53, https://doi.org/10.1007/S40436-014-0097-7/ TABLES/2.
[68] M. Bhayana, J. Singh, A. Sharma, M. Gupta, A review on optimized FDM 3D printed wood/PLA bio composite material characteristics, Mater Today Proc (2023), https://doi.org/10.1016/J.MATPR.2023.03.029.
[69] Z. Liu, Q. Lei, S. Xing, Mechanical characteristics of wood, ceramic, metal and carbon fiber-based PLA composites fabricated by FDM, J. Mater. Res. Technol. 8 (2019) 3741-3751, https://doi.org/10.1016/J.JMRT.2019.06.034.
[70] M. Kariz, M. Sernek, M. Obućina, M.K. Kuzman, Effect of wood content in FDM filament on properties of 3D printed parts, Mater Today Commun 14 (2018) 135-140, https://doi.org/10.1016/J.MTCOMM.2017.12.016.
[71] A.A. Bakır, R. Atik, S. Özerinç, Effect of fused deposition modeling process parameters on the mechanical properties of recycled polyethylene terephthalate parts, J. Appl. Polym. Sci. 138 (2021) 49709, https://doi.org/10.1002/ APP. 49709.
[72] M.A. Luzuriaga, D.R. Berry, J.C. Reagan, R.A. Smaldone, J.J. Gassensmith, Biodegradable 3D printed polymer microneedles for transdermal drug delivery, Lab Chip 18 (2018) 1223-1230, https://doi.org/10.1039/C8LC00098K.
[73] H. Brooks, D. Tyas, S. Molony, Tensile and fatigue failure of 3D printed parts with continuous fibre reinforcement, Int. J. Rapid Manuf. 6 (2017) 97, https://doi.org/ 10.1504/IJRAPIDM.2017.082152.
[74] S. Sarker, A. Colton, Z. Wen, X. Xu, M. Erdi, A. Jones, P. Kofinas, E. Tubaldi, P. Walczak, M. Janowski, Y. Liang, R.D. Sochol, 3D-printed microinjection needle arrays via a hybrid DLP-direct laser writing strategy, Adv Mater Technol 8 (2023) 2201641, https://doi.org/10.1002/ADMT. 202201641.
[75] A.S. Cordeiro, I.A. Tekko, M.H. Jomaa, L. Vora, E. McAlister, F. Volpe-Zanutto, M. Nethery, P.T. Baine, N. Mitchell, D.W. McNeill, Two-photon polymerisation 3D printing of microneedle array templates with versatile designs: application in the development of polymeric drug delivery systems, Pharm. Res. 37 (2020) 1-15.
[76] L.K. Vora, I.A. Tekko, F.V. Zanutto, A. Sabri, R.K.M. Choy, J. Mistilis, P. Kwarteng, C. Jarrahian, H.O. McCarthy, R.F. Donnelly, A bilayer microarray patch (MAP) for HIV pre-exposure prophylaxis: the role of MAP designs and formulation composition in enhancing long-acting drug delivery, Pharmaceutics 16 (2024), https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16010142.
[77] S.P. Davis, M.R. Prausnitz, M.G. Allen, Fabrication and characterization of laser micromachined hollow microneedles, TRANSDUCERS 2003-12th international conference on solid-state sensors, Actuators and Microsystems, Digest of Technical Papers 2 (2003) 1435-1438, https://doi.org/10.1109/ SENSOR.2003.1217045.
[78] Z. Faraji Rad, R.E. Nordon, C.J. Anthony, L. Bilston, P.D. Prewett, J.-Y. Arns, C. H. Arns, L. Zhang, G.J. Davies, High-Fidelity Replication of Thermoplastic Microneedles With Open Microfluidic Channels 3, 2017, https://doi.org/ 10.1038/micronano.2017.34.
[79] Z. Faraji Rad, P.D. Prewett, G.J. Davies, High-resolution two-photon polymerization: the most versatile technique for the fabrication of microneedle arrays, Microsystems & Nanoengineering 7 (2021) 1-17, https://doi.org/ 10.1038/s41378-021-00298-3.
[80] A.C. Parenky, S. Wadhwa, H.H. Chen, A.S. Bhalla, K.S. Graham, M. Shameem, Container closure and delivery considerations for intravitreal drug administration, AAPS PharmSciTech 22 (2021) 1-13, https://doi.org/10.1208/ s12249-021-01949-4.
[81] A. Allmendinger, Y.L. Butt, C. Mueller, Intraocular pressure and injection forces during intravitreal injection into enucleated porcine eyes, Eur. J. Pharm. Biopharm. 166 (2021) 87-93, https://doi.org/10.1016/J.EJPB.2021.06.001.
[82] B. Wahlberg, H. Ghuman, J.R. Liu, M. Modo, Ex vivo biomechanical characterization of syringe-needle ejections for intracerebral cell delivery, Sci. Rep. 8 (2018), https://doi.org/10.1038/S41598-018-27568-X.
[83] M.S. Lhernould, Optimizing hollow microneedles arrays aimed at transdermal drug delivery, Microsyst. Technol. 19 (2013) 1-8, https://doi.org/10.1007/ S00542-012-1663-1/FIGURES/2.
[84] F. Akhter, G.N.W. Bascos, M. Canelas, B. Griffin, R.L. Hood, Mechanical characterization of a fiberoptic microneedle device for controlled delivery of fluids and photothermal excitation, J. Mech. Behav. Biomed. Mater. 112 (2020) 104042, https://doi.org/10.1016/J.JMBBM.2020.104042.
[85] R. Lyle Hood, M.A. Kosoglu, M. Parker, C.G. Rylander, Effects of microneedle design parameters on hydraulic resistance, Journal of Medical Devices, Transactions of the ASME 5 (2011) 1-5, https://doi.org/10.1115/1.4004833/ 475592.
[86] N. Roxhed, B. Samel, L. Nordquist, P. Griss, G. Stemme, Painless drug delivery through microneedle-based transdermal patches featuring active infusion, IEEE Trans. Biomed. Eng. 55 (2008) 1063-1071, https://doi.org/10.1109/ TBME.2007.906492.
[87] A. Rodríguez, D. Molinero, E. Valera, T. Trifonov, L.F. Marsal, J. Pallarès, R. Alcubilla, Fabrication of silicon oxide microneedles from macroporous silicon, Sensors Actuators B Chem. 109 (2005) 135-140, https://doi.org/10.1016/J. SNB.2005.03.015.
[88] A. Hejri, I.I. Bowland, J.M. Nickerson, M.R. Prausnitz, Suprachoroidal delivery in rats and Guinea pigs using a high-precision microneedle injector, Transl. Vis. Sci. Technol. 12 (2023), https://doi.org/10.1167/TVST.12.3.31.
[89] A. Hejri, I.I. Bowland, J.M. Nickerson, M.R. Prausnitz, Suprachoroidal delivery in rats and Guinea pigs using a high-precision microneedle injector, Transl Vis, Sci. Technol. 12 (2023) 31, https://doi.org/10.1167/TVST.12.3.31.
[90] G.E. Marshall, Human scleral elastic system: an immunoelectron microscopic study, Br. J. Ophthalmol. 79 (1995) 57-64, https://doi.org/10.1136/ BJO.79.1.57.
[91] E. Cone-Kimball, C. Nguyen, E.N. Oglesby, M.E. Pease, M.R. Steinhart, H. A. Quigley, Scleral structural alterations associated with chronic experimental intraocular pressure elevation in mice, Mol. Vis. 19 (2013) 2023. /pmc/articles/ PMC3783364/ (accessed July 1, 2023).
[92] C. Cunanan, Ophthalmologic applications: Glaucoma drains and implants, in: Biomaterials Science: An Introduction to Materials, Third Edition, Elsevier Inc., 2013, pp. 940-946, https://doi.org/10.1016/B978-0-08-087780-8.00080-2.
[93] T. Irimia, M.V. Ghica, L. Popa, V. Anuţa, A.L. Arsene, C.E. Dinu-Pîrvu, Strategies for improving ocular drug bioavailability and corneal wound healing with chitosan-based delivery systems, Polymers (Basel) 10 (2018), https://doi.org/ 10.3390/POLYM10111221.
[94] A. Mandal, R. Bisht, I.D. Rupenthal, A.K. Mitra, Polymeric micelles for ocular drug delivery: from structural frameworks to recent preclinical studies, J. Control. Release 248 (2017) 96, https://doi.org/10.1016/J.JCONREL.2017.01.012.
[95] S. Lin, C. Ge, D. Wang, Q. Xie, B. Wu, J. Wang, K. Nan, Q. Zheng, W. Chen, Overcoming the anatomical and physiological barriers in topical eye surface medication using a peptide-decorated polymeric micelle, ACS Appl. Mater. Interfaces 11 (2019) 39603-39612, https://doi.org/10.1021/ACSAMI.9B13851/ ASSET/IMAGES/LARGE/AM9B13851_0009.JPEG.
[96] E.A. Mun, P.W.J. Morrison, A.C. Williams, V.V. Khutoryanskiy, On the barrier properties of the cornea: a microscopy study of the penetration of fluorescently labeled nanoparticles, polymers, and sodium fluorescein, Mol. Pharm. 11 (2014) 3556-3564, https://doi.org/10.1021/MP500332M/SUPPL_FILE/MP500332M_ SI_001.PDF.
[97] M.R. Prausnitz, Permeability of cornea, sclera, and conjunctiva: a literature analysis for drug delivery to the eye, J. Pharm. Sci. 87 (1998) 1479-1488, https://doi.org/10.1021/JS9802594.
[98] J. Mäenpää, O. Pelkonen, Cardiac safety of ophthalmic timolol, Expert Opin. Drug Saf. 15 (2016) 1549-1561, https://doi.org/10.1080/14740338.2016.1225718.
[99] N.D.A. S-, 1. 1 Retinal Vein Occlusion OZURDEX ® (dexamethasone intravitreal implant) is indicated for the treatment of macular edema following branch retinal vein occlusion (BRVO) or central retinal vein occlusion (CRVO). 1. 2 Posterior Segment Uveitis OZUR, 2014, pp. 4-17.
[100] E. Magill, S. Demartis, E. Gavini, A.D. Permana, R.R.S. Thakur, M.F. Adrianto, D. Waite, K. Glover, C.J. Picco, A. Korelidou, U. Detamornrat, L.K. Vora, L. Li, Q. K. Anjani, R.F. Donnelly, J. Domínguez-Robles, E. Larrañeta, Solid implantable devices for sustained drug delivery, Adv. Drug Deliv. Rev. 199 (2023) 114950, https://doi.org/10.1016/j.addr.2023.114950.
[101] K. Peynshaert, J. Devoldere, A.-K. Minnaert, S.C. De Smedt, K. Remaut, Morphology and composition of the inner limiting membrane: species-specific variations and relevance toward drug delivery research, Curr. Eye Res. 44 (2019) 465-475, https://doi.org/10.1080/02713683.2019.1565890.
[102] E.A. Mun, P.W.J. Morrison, A.C. Williams, V.V. Khutoryanskiy, On the barrier properties of the cornea: a microscopy study of the penetration of fluorescently labeled nanoparticles, polymers, and sodium fluorescein, Mol. Pharm. 11 (2014) 3556-3564, https://doi.org/10.1021/MP500332M/SUPPL_FILE/MP500332M_ SI_001.PDF.
[103] R.G. Brewton, R. Mayne, Mammalian vitreous humor contains networks of hyaluronan molecules: electron microscopic analysis using the hyaluronanbinding region (G1) of aggrecan and link protein, Exp. Cell Res. 198 (1992) 237-249, https://doi.org/10.1016/0014-4827(92)90376-J.
[104] Z.X. Ren, R.G. Brewton, R. Mayne, An analysis by rotary shadowing of the structure of the mammalian vitreous humor and zonular apparatus, J. Struct. Biol. 106 (1991) 57-63, https://doi.org/10.1016/1047-8477(91)90062-2.
[105] Q. Xu, N.J. Boylan, J.S. Suk, Y.Y. Wang, E.A. Nance, J.C. Yang, P.J. McDonnell, R. A. Cone, E.J. Duh, J. Hanes, Nanoparticle diffusion in, and microrheology of, the bovine vitreous ex vivo, J. Control. Release 167 (2013) 76-84, https://doi.org/ 10.1016/J.JCONREL.2013.01.018.
[106] K. Lee, S. Park, D.H. Jo, C.S. Cho, H.Y. Jang, J. Yi, M. Kang, J. Kim, H.Y. Jung, J. H. Kim, W. Ryu, A. Khademhosseini, Self-plugging microneedle (SPM) for intravitreal drug delivery, Adv. Healthc. Mater. 11 (2022) 2102599, https://doi. org/10.1002/adhm. 202102599 CO – AHMDBJ.
[107] P.A. Campochiaro, D.M. Marcus, C.C. Awh, C. Regillo, A.P. Adamis, V. Bantseev, Y. Chiang, J.S. Ehrlich, S. Erickson, W.D. Hanley, J. Horvath, K.F. Maass, N. Singh, F. Tang, G. Barteselli, The port delivery system with Ranibizumab for Neovascular age-related macular degeneration: results from the randomized phase 2 ladder clinical trial, Ophthalmology 126 (2019) 1141-1154, https://doi. org/10.1016/J.OPHTHA.2019.03.036.
[108] E.R. Chen, P.K. Kaiser,

therapeutic potential of the Ranibizumab port delivery system in the treatment of AMD: evidence to date

, Clin. Ophthalmol. 14 (2020) 1349-1355, https://doi.org/10.2147/OPTH.S194234.
[109] B. Chiang, K. Wang, C. Ross Ethier, M.R. Prausnitz, Clearance kinetics and clearance routes of molecules from the Suprachoroidal space after microneedle injection, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 58 (2017) 545, https://doi.org/10.1167/ IOVS.16-20679.
[110] S. Einmahl, M. Savoldelli, F. D’Hermies, C. Tabatabay, R. Gurny, F. Behar-Cohen, Evaluation of a novel biomaterial in the suprachoroidal space of the rabbit eye, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43 (2002) 1533-1539.
[111] E.M. Abarca, J.H. Salmon, B.C. Gilger, Effect of choroidal perfusion on ocular tissue distribution after intravitreal or Suprachoroidal injection in an arterially perfused ex vivo pig eye model, J. Ocul. Pharmacol. Ther. 29 (2013) 715-722, https://doi.org/10.1089/jop.2013.0063.
[112] T.W. Olsen, X. Feng, K. Wabner, K. Csaky, S. Pambuccian, J. Douglas Cameron, Pharmacokinetics of pars plana intravitreal injections versus microcannula suprachoroidal injections of bevacizumab in a porcine model, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 52 (2011) 4749-4756, https://doi.org/10.1167/iovs.10-6291.
[113] XIPERE® (triamcinolone acetonide injectable suspension), SCS Microinjector® HCP Website (2024). https://www.xipere.com/hcp/scs-microinjector/ (accessed April 18, 2024).
[114] https://fyra.io, Achieving Drug Delivery Via the Suprachoroidal Space – Retina Today. https://retinatoday.com/articles/2014-july-aug/achieving-drug-delivery -via-the-suprachoroidal-space, 2024 (accessed April 18, 2024).
[115] J. Thomas, L. Kim, T. Albini, S. Yeh, Triamcinolone acetonide injectable suspension for suprachoroidal use in the treatment of macular edema associated with uveitis, Expert Rev Ophthalmol 17 (2022) 165-173, https://doi.org/ 10.1080/17469899.2022.2114456.
[116] B. Gonenc, J. Chae, P. Gehlbach, R.H. Taylor, I. Iordachita, Towards RobotAssisted Retinal Vein Cannulation: A Motorized Force-Sensing Microneedle Integrated with a Handheld Micromanipulator †, Sensors 17 (2017) 2195, https:// doi.org/10.3390/S17102195.
[117] S. Lampen, R. Khurana, D.B.-… & V. Science, undefined 2018, Suprachoroidal Space Alterations after Delivery of Triamcinolone Acetonide: Post-Hoc Analysis of the Phase 1/2 HULK Study of Patients with Diabetic, Iovs.Arvojournals.OrgSIR Lampen, RN Khurana, DM Brown, CC WykoffInvestigative Ophthalmology & Visual Science, 2018•iovs.Arvojournals.Org. https://iovs.arvojournals.org/articl e.aspx?articleid=2693633, 2024. (Accessed 18 April 2024).
[118] S. Lampen, R. Khurana, D.B.-… & V. Science, undefined 2018, Suprachoroidal Space Alterations after Delivery of Triamcinolone Acetonide: Post-Hoc Analysis of the Phase HULK Study of Patients with Diabetic, Iovs.Arvojournals.OrgSIR Lampen, RN Khurana, DM Brown, CC WykoffInvestigative Ophthalmology & Visual Science, 2018•iovs.Arvojournals.Org. https://iovs.arvojournals.org/articl e.aspx?articleid=2693633, 2024. (Accessed 18 April 2024).
[119] B. Gu, J. Liu, X. Li, Q.K. Ma, M. Shen, L. Cheng, Real-time monitoring of Suprachoroidal space (SCS) following SCS injection using ultra-high resolution optical coherence tomography in Guinea pig eyes, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 56 (2015) 3623-3634, https://doi.org/10.1167/IOVS.15-16597.
[120] K. Cholkar, S.R. Dasari, D. Pal, A.K. Mitra, Eye: anatomy, physiology and barriers to drug delivery, Ocular Transporters and Receptors: Their Role in Drug Delivery (2013) 1-36, https://doi.org/10.1533/9781908818317.1.
[121] D.A. Goldstein, D. Do, G. Noronha, J.M. Kissner, S.K. Srivastava, Q.D. Nguyen, Suprachoroidal corticosteroid administration: a novel route for local treatment of noninfectious uveitis, Transl Vis, Sci. Technol. 5 (2016) 4-11, https://doi.org/ 10.1167/tvst.5.6.14.
[122] Z. Habot-Wilner, G. Noronha, C.C. Wykoff, Suprachoroidally injected pharmacological agents for the treatment of chorio-retinal diseases: a targeted approach, Acta Ophthalmol. 97 (2019) 460-472, https://doi.org/10.1111/ AOS. 14042.
[123] H.F. Edelhauser, R.S. Verhoeven, B. Burke, C.B. Struble, S.R. Patel, Intraocular distribution and targeting of triamcinolone Acetonide suspension administered into the Suprachoroidal space, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 55 (2014) 5259.
[124] B. Chiang, Y.C. Kim, H.F. Edelhauser, M.R. Prausnitz, Circumferential flow of particles in the suprachoroidal space is impeded by the posterior ciliary arteries, Exp. Eye Res. 145 (2016) 424-431, https://doi.org/10.1016/j.exer.2016.03.008.
[125] L. Muya, V. Kansara, M.E. Cavet, T. Ciulla, Suprachoroidal injection of triamcinolone Acetonide suspension: ocular pharmacokinetics and distribution in rabbits demonstrates high and durable levels in the Chorioretina, J. Ocul. Pharmacol. Ther. 38 (2022) 459, https://doi.org/10.1089/JOP.2021.0090.
[126] M. Figus, C. Posarelli, A. Passani, T.G. Albert, F. Oddone, A.T. Sframeli, M. Nardi, The supraciliary space as a suitable pathway for glaucoma surgery: ho-hum or
home run? Surv. Ophthalmol. 62 (2017) 828-837, https://doi.org/10.1016/J. SURVOPHTHAL.2017.05.002.
[127] M. Figus, C. Posarelli, A. Passani, T.G. Albert, F. Oddone, A.T. Sframeli, M. Nardi, The supraciliary space as a suitable pathway for glaucoma surgery: ho-hum or home run? Surv. Ophthalmol. 62 (2017) 828-837, https://doi.org/10.1016/J. SURVOPHTHAL.2017.05.002.
[128] S. Raghava, M. Hammond, U.B. Kompella, Periocular routes for retinal drug delivery, Expert Opin. Drug Deliv. 1 (2004) 99-114, https://doi.org/10.1517/ 17425247.1.1.99.
[129] K. Hosoya, M. Tachikawa, The inner blood-retinal barrier, in: C.Y. Cheng (Ed.), Biology and Regulation of Blood-Tissue Barriers, Advances in Experimental Medicine and Biology, Springer, New York, 2013.
[130] J. Barar, A.R. Javadzadeh, Y. Omidi, Ocular novel drug delivery: impacts of membranes and barriers, Expert Opin. Drug Deliv. 5 (2008) 567-581, https://doi. org/10.1517/17425247.5.5.567.
[131] Z. Shi, S.K. Li, P. Charoenputtakun, C.Y. Liu, D. Jasinski, P. Guo, RNA nanoparticle distribution and clearance in the eye after subconjunctival injection with and without thermosensitive hydrogels, J. Control. Release 270 (2018) 14-22, https://doi.org/10.1016/J.JCONREL.2017.11.028.
[132] Y.C. Kim, H.F. Edelhauser, M.R. Prausnitz, Targeted delivery of antiglaucoma drugs to the supraciliary space using microneedles, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 55 (2014) 7387-7397, https://doi.org/10.1167/iovs.14-14651.
[133] J.H. Jung, B. Chiang, H.E. Grossniklaus, M.R. Prausnitz, Ocular drug delivery targeted by iontophoresis in the suprachoroidal space using a microneedle, J. Control. Release 277 (2018) 14-22, https://doi.org/10.1016/j. jconrel.2018.03.001.
[134] S.R. Patel, A.S.P. Lin, H.F. Edelhauser, M.R. Prausnitz, Suprachoroidal drug delivery to the back of the eye using hollow microneedles, Pharm. Res. 28 (2011) 166-176, https://doi.org/10.1007/s11095-010-0271-y.
[135] C.Y. Lee, K. Lee, Y.S. You, S.H. Lee, H. Jung, Tower microneedle via reverse drawing lithography for innocuous intravitreal drug delivery, Adv. Healthc. Mater. 2 (2013) 812-816, https://doi.org/10.1002/adhm. 201200239.
[136] A.P. Nesterov, S.N. Basinsky, A. Isaev, A new method for posterior sub-Tenon’s drug administration, Ophthalmic Surg. 24 (1993) 59-61.
[137] K.G. Falavarjani, J. Khadamy, A. Karimi Moghaddam, N. Karimi, M. Modarres, Posterior sub-tenon’s bevacizumab injection in diabetic macular edema; a pilot study, Saudi Journal of Ophthalmology 29 (2015) 270-273, https://doi.org/ 10.1016/j.sjopt.2015.06.002.
[138] Y.C. Kim, H.F. Edelhauser, M.R. Prausnitz, Targeted delivery of Antiglaucoma drugs to the Supraciliary space using microneedles, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 55 (2014) 7387-7397, https://doi.org/10.1167/IOVS.14-14651.
[139] Y.C. Kim, H.E. Grossniklaus, H.F. Edelhauser, M.R. Prausnitz, Intrastromal delivery of bevacizumab using microneedles to treat corneal neovascularization, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 55 (2014) 7376-7386, https://doi.org/10.1167/ IOVS.14-15257.
[140] R. Gaudana, H.K. Ananthula, A. Parenky, A.K. Mitra, Ocular drug delivery, AAPS J. 12 (2010) 348, https://doi.org/10.1208/S12248-010-9183-3.
[141] C.M. Kumar, H. Eid, C. Dodds, Sub-Tenon’s anaesthesia: complications and their prevention, Eye (Lond.) 25 (2011) 694-703, https://doi.org/10.1038/ EYE.2011.69.
[142] B. Chiang, Y.C. Kim, A.C. Doty, H.E. Grossniklaus, S.P. Schwendeman, M. R. Prausnitz, Sustained reduction of intraocular pressure by supraciliary delivery of brimonidine-loaded poly(lactic acid) microspheres for the treatment of glaucoma, J. Control. Release 228 (2016) 48-57, https://doi.org/10.1016/J. JCONREL. 2016.02.041.
[143] S.R. Patel, A.S.P. Lin, H.F. Edelhauser, M.R. Prausnitz, Suprachoroidal drug delivery to the back of the eye using hollow microneedles, Pharm. Res. 28 (2011) 166-176, https://doi.org/10.1007/s11095-010-0271-y.
[144] C.Y. Lee, K. Lee, Y.S. You, S.H. Lee, H. Jung, Tower microneedle via reverse drawing lithography for innocuous intravitreal drug delivery, Adv. Healthc. Mater. 2 (2013) 812-816, https://doi.org/10.1002/adhm. 201200239.
[145] J. Jiang, J.S. Moore, H.F. Edelhauser, M.R. Prausnitz, Intrascleral drug delivery to the eye using hollow microneedles, Pharm. Res. 26 (2009) 395-403, https://doi. org/10.1007/s11095-008-9756-3.
[146] C.Y. Lee, Y.S. You, S.H. Lee, H. Jung, Tower microneedle minimizes vitreal reflux in intravitreal injection, Biomed. Microdevices 15 (2013) 841-848, https://doi. org/10.1007/s10544-013-9771-y.
[147] M. Moster, A. Azuara-Blanco, Keep an eye out for bleb-related infections, Rev. Ophthalmol. (2003). https://www.reviewofophthalmology.com/article/keep -an-eye-out-for-bleb-related-infections.
[148] S. Thoongsuwan, H.H.D. Lam, R.B. Bhisitkul, Bleb-associated infections after intravitreal injection, Retin Cases Brief Rep 5 (2011) 315-317, https://doi.org/ 10.1097/ICB.0b013e3181f66bba.
[149] M.E. Verdugo, J. Alling, E.S. Lazar, M. Del Cerro, J. Ray, G. Aguirre, Posterior segment approach for subretinal transplantation or injection in the canine model, Cell Transplant. 10 (2001) 317-327, https://doi.org/10.3727/ 000000001783986710.
[150] E. Toropainen, S.J. Fraser-Miller, D. Novakovic, E.M. Del Amo, K.-S. Vellonen, M. Ruponen, T. Viitala, O. Korhonen, S. Auriola, L. Hellinen, M. Reinisalo, U. Tengvall, S. Choi, M. Absar, C. Strachan, A. Urtti, Biopharmaceutics of topical ophthalmic suspensions: importance of viscosity and particle size in ocular absorption of indomethacin, Pharmaceutics 13 (2021) 452, https://doi.org/ 10.3390/pharmaceutics13040452.
[151] A. Allmendinger, Y.L. Butt, C. Mueller, Intraocular pressure and injection forces during intravitreal injection into enucleated porcine eyes, Eur. J. Pharm. Biopharm. 166 (2021) 87-93, https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2021.06.001.
[152] Y.C. Kim, K.H. Oh, H.F. Edelhauser, M.R. Prausnitz, Formulation to target delivery to the ciliary body and choroid via the suprachoroidal space of the eye using microneedles, Eur. J. Pharm. Biopharm. 95 (2015) 398-406, https://doi. org/10.1016/j.ejpb.2015.05.020.
[153] R.R.S. Thakur, S.J. Fallows, H.L. McMillan, R.F. Donnelly, D.S. Jones, Microneedle-mediated intrascleral delivery of in situ forming thermoresponsive implants for sustained ocular drug delivery, J. Pharm. Pharmacol. 66 (2014) 584-595, https://doi.org/10.1111/jphp. 12152.
[154] S.S. Gade, S. Pentlavalli, D. Mishra, L.K. Vora, D. Waite, C.I. Alvarez-Lorenzo, M. R. Herrero Vanrell, G. Laverty, E. Larraneta, R.F. Donnelly, R.R.S. Thakur, Injectable depot forming Thermoresponsive hydrogel for sustained Intrascleral delivery of Sunitinib using hollow microneedles, J. Ocul. Pharmacol. Ther. 38 (2022) 433-448, https://doi.org/10.1089/jop.2022.0016.
[155] W. Su, C. Liu, X. Jiang, Y. Lv, Q. Chen, J. Shi, H. Zhang, Q. Ma, C. Ge, F. Kong, X. Li, Y. Liu, Y. Chen, D. Qu, An intravitreal-injectable hydrogel depot doped borneol-decorated dual-drug-coloaded microemulsions for long-lasting retina delivery and synergistic therapy of wAMD, J Nanobiotechnology 21 (2023) 1-19, https://doi.org/10.1186/S12951-023-01829-Y/FIGURES/8.
[156] Allergan, Ozurdex (dexamethasone intravitreal implant) 0.7 mg , (2023). https ://hcp.ozurdex.com/ (accessed April 15, 2024).
[157] Y.C. Kim, K.H. Oha, H.F. Edelhauserb, M.R. Prausnitza, Formulation to target delivery to the ciliary body and choroid via the suprachoroidal space of the eye using microneedles, Eur. J. Pharm. Biopharm. 95 (2015) 398-406, https://doi. org/10.1016/j.ejpb.2015.05.020.
[158] Y.C. Kim, H.F. Edelhauser, M.R. Prausnitz, Particle-stabilized emulsion droplets for gravity-mediated targeting in the posterior segment of the eye, Adv. Healthc. Mater. 3 (2014) 1272-1282, https://doi.org/10.1002/adhm. 201300696.
[159] B. Chiang, Y.C. Kim, A.C. Doty, H.E. Grossniklaus, S.P. Schwendeman, M. R. Prausnitz, Sustained reduction of intraocular pressure by supraciliary delivery of brimonidine-loaded poly(lactic acid) microspheres for the treatment of glaucoma, J. Control. Release 228 (2016) 48-57, https://doi.org/10.1016/j. jconrel.2016.02.041.
[160] S.R. Patel, D.E. Berezovsky, B.E. McCarey, V. Zarnitsyn, H.F. Edelhauser, M. R. Prausnitz, Targeted administration into the Suprachoroidal space using a microneedle for drug delivery to the posterior segment of the eye, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 53 (2012) 4433-4441, https://doi.org/10.1167/iovs.129872.
[161] B. Chiang, Y.C. Kim, H.F. Edelhauser, M.R. Prausnitz, Circumferential flow of particles in the suprachoroidal space is impeded by the posterior ciliary arteries, Exp. Eye Res. 145 (2016) 424-431, https://doi.org/10.1016/j.exer.2016.03.008.
[162] G. Yiu, S.H. Chung, I.N. Mollhoff, U.T. Nguyen, S.M. Thomasy, J. Yoo, D. Taraborelli, G. Noronha, Suprachoroidal and subretinal injections of AAV using Transscleral microneedles for retinal gene delivery in nonhuman Primates, Mol Ther Methods Clin Dev 16 (2020) 179-191, https://doi.org/10.1016/J. OMTM.2020.01.002.
[163] J.H. Jung, P. Desit, M.R. Prausnitz, Targeted drug delivery in the Suprachoroidal space by swollen hydrogel pushing, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 59 (2018) 2069-2079, https://doi.org/10.1167/IOVS.17-23758.
[164] G. Yiu, S.H. Chung, I.N. Mollhoff, U.T. Nguyen, S.M. Thomasy, J. Yoo, D. Taraborelli, G. Noronha, Suprachoroidal and subretinal injections of AAV using Transscleral microneedles for retinal gene delivery in nonhuman Primates, Mol Ther Methods Clin Dev 16 (2020) 179-191, https://doi.org/10.1016/J. OMTM.2020.01.002.
[165] J.H. Jung, S. Park, J.J. Chae, M.R. Prausnitz, Collagenase injection into the suprachoroidal space of the eye to expand drug delivery coverage and increase posterior drug targeting, Exp. Eye Res. 189 (2019) 107824, https://doi.org/ 10.1016/j.exer.2019.107824.
[166] O. Galvin, A. Srivastava, O. Carroll, R. Kulkarni, S. Dykes, S. Vickers, K. Dickinson, A.L. Reynolds, C. Kilty, G. Redmond, R. Jones, S. Cheetham, A. Pandit, B.N. Kennedy, A sustained release formulation of novel quininibhyaluronan microneedles inhibits angiogenesis and retinal vascular permeability in viv, J. Control. Release 223 (2016) 198-207, https://doi.org/10.1016/j. jconrel.2016.04.004.
[167] D. Mitry, D.G. Charteris, B.W. Fleck, H. Campbell, J. Singh, The epidemiology of rhegmatogenous retinal detachment: geographical variation and clinical associations, Br. J. Ophthalmol. 94 (2010) 678-684, https://doi.org/10.1136/ bjo.2009.157727.
[168] P.P. Storey, M. Pancholy, T.D. Wibbelsman, A. Obeid, D. Su, D. Borkar, S. Garg, O. Gupta, Rhegmatogenous Retinal Detachment after Intravitreal Injection of Anti-Vascular Endothelial Growth Factor, in: Ophthalmology, Elsevier Inc, in, 2019, pp. 1424-1431, https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2019.04.037.
[169] S. Wu, K.C. Tang, Advanced subconjunctival anesthesia for cataract surgery, AsiaPacific, J. Ophthalmol. 7 (2018) 296-300, https://doi.org/10.22608/ APO. 2018231.
[170] J.H. Jung, B. Chiang, H.E. Grossniklaus, M.R. Prausnitz, Ocular drug delivery targeted by iontophoresis in the suprachoroidal space using a microneedle, J. Control. Release 277 (2018) 14-22, https://doi.org/10.1016/j. jconrel.2018.03.001.
[171] G. Mahadevan, H. Sheardown, P. Selvaganapathy, PDMS embedded microneedles as a controlled release system for the eye, 2024, https://doi.org/10.1177/ 0885328211433778.
[172] R.R. Thakur Singh, I. Tekko, K. McAvoy, H. McMillan, D. Jones, R.F. Donnelly, Minimally invasive microneedles for ocular drug delivery, Expert Opin. Drug Deliv. 14 (2017) 525-537, https://doi.org/10.1080/17425247.2016.1218460 CO – EODDAW.
[173] B. Chiang, Y.C. Kim, A.C. Doty, H.E. Grossniklaus, S.P. Schwendeman, M. R. Prausnitz, Sustained reduction of intraocular pressure by supraciliary delivery of brimonidine-loaded poly(lactic acid) microspheres for the treatment of glaucoma, J. Control. Release 228 (2016) 48-57, https://doi.org/10.1016/j. jconrel.2016.02.041.

Gade, S., Glover, K., Mishra, D., Sharma, S., Guy, O., Donnelly, R. F., Vora, L. K., & Thakur, R. R. S. (2024). Hollow microneedles for ocular drug delivery. Journal of Controlled Release, 371, 43-66. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.05.013

Journal of Controlled Release

Publisher’s PDF, also known as Version of record

Link to publication record in Queen’s University Belfast Research Portal

Copyright 2024 the authors.
This is an open access article published under a Creative Commons Attribution License (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), which permits unrestricted use, distribution and reproduction in any medium, provided the author and source are cited.

Copyright for the publications made accessible via the Queen’s University Belfast Research Portal is retained by the author(s) and / or other copyright owners and it is a condition of accessing these publications that users recognise and abide by the legal requirements associated with these rights.

The Research Portal is Queen’s institutional repository that provides access to Queen’s research output. Every effort has been made to ensure that content in the Research Portal does not infringe any person’s rights, or applicable UK laws. If you discover content in the Research Portal that you believe breaches copyright or violates any law, please contact openaccess@qub.ac.uk.

This research has been made openly available by Queen’s academics and its Open Research team. We would love to hear how access to this research benefits you. – Share your feedback with us: http://go.qub.ac.uk/oa-feedback

Hollow microneedles
Minimally invasive
Suprachoroidal
Optical coherence tomography
Uveitis
Vasculature
Nanoparticles
Microparticles
Periocular
Transscleral

The eye is a delicate organ responsible for vision in coordination with the brain. According to the World Health Organization (WHO) report on vision, at least 2.2 billion people are affected by visual impairment, and just under half of this population could be prevented from progressing to blindness. Moreover, ocular diseases undoubtedly negatively affect the quality of life for patients suffering from these diseases. Nearly 2.6 billion people are affected by myopia, followed by 1.8 billion people suffering from presbyopia. Age-related macular degeneration is the major cause of blindness, affecting approximately 196 million people globally, followed by diabetic retinopathy, which affects approximately

146 million people. A total of 76 million people suffer from glaucoma, followed by 2.5 million with trachomatous trichiasis. Overall, the prevalence of posterior chamber ocular diseases, namely, glaucoma and trachomatous trichiasis, is five times greater than that of anterior chamber diseases [1].

When considering ocular anatomy, the eye can be split into two distinct segments: the anterior segment and the posterior segment. The anterior segment of the eye consists of the cornea, iris, lens, aqueous humor, and ciliary muscles. The outermost tissue of the anterior segment is known as the cornea, a convex avascular tissue that plays a key role in protecting the eye against the entry of foreign material. The lens, located posterior to the iris, plays an important role in transmitting light toward

the retina. Furthermore, the lens acts as a physical barrier between the anterior and posterior segments within the eye. The aqueous humor produced by epithelial cells of the ciliary body plays an important role in maintaining normal intraocular pressure (IOP) and provides nutrients to ocular tissues. The conjunctiva is a transparent tissue that overlies the sclera on the front surface of the eyes and under the eyelids. The role of this highly vascularized tissue is to allow smooth blinking without any friction between the eyelid and ocular surface.

The posterior segment of the eye consists of the sclera, choroid, retinal pigment epithelium (RPE), vitreous humor and optic nerve. The sclera is an opaque fibrous layer consisting of type and type 3 collagen fibers and proteoglycans that helps to maintain the shape of the eyeball alongside the IOP. The sclera is composed of four layers, namely, the episclera, stroma, lamina fusca and endothelium. The stroma is the largest layer and has important implications for drug delivery. Moreover, the suprachoroidal space (SCS) is a potentially collapsible space between the sclera and the choroid. It has been exploited as a key target for many drug delivery purposes within the eye, particularly by hollow microneedles (HMNs). The intermediate layer of the posterior segment is known as the uvea and comprises the iris, ciliary body and choroid. These layers are highly vascularised and thus play a role in providing nutrients to adjacent avascular tissue such as the sclera [2]. Furthermore, between the retina and choroid lies an amorphous and acellular tissue referred to as Bruch’s membrane, a multilayered tissue that structurally mediates blood flow between the choroid and retinal pigment epithelium (RPE) and provides nutrients to the RPE [3]. The vitreous humor, a viscous hydrogel, occupies the posterior segment between the lens and the retina. Its main components include water ( ), type 2 collagen and macromolecules (hyaluronic acid and heparin sulfate), and they occupy approximately two-thirds of the eye volume. Its viscoelastic nature allows it to perform key functions within the eye, including maintaining the shape of the eye and transmitting light toward the retina [2].

Unlike the anterior chamber, the posterior segment of the eye is supplied by a rich network of vasculature. The choroid situated between the sclera and RPE is a rich network of capillaries and arteries supplying nutrients to the RPE and is essential for vital functions of rod and cone cells. Blood to the retina is supplied by the central retinal artery and the short posterior ciliary arteries to supplement the rod and cone cells [4]. The ophthalmic artery (the first branch of the internal carotid artery) branches into a rich network of capillaries to supply blood to the eye and some regions of the nose and brain [5]. The key branches of the ophthalmic artery include the long and short posterior arteries, the central retinal artery, and the anterior ciliary arteries. The anterior ciliary arteries enter the sclera near the limbus, close to the extraocular muscles, which further join the major arterial circle of the iris to supply the anterior segment of the eye.

The widely used treatment options for anterior segment diseases are topical eye drops in the form of solutions, suspensions, gels, and ointments. More recently, topical eye drops in the form of nanosuspensions, nanomicelles, liposomes and nanoemulsions have been developed. However, due to complex anatomical and physiological barriers, topical eye drops suffer from a bioavailability of . There are several factors that lead to the low bioavailability of topical eye drops, including tear turnover, nasolacrimal drainage, and tear dilution. Typically, humans produce 0.5 to of tears per minute, leading to quick washout of the administered drug [6]. Moreover, topically administered formulations are absorbed via the corneal route (cornea – aqueous humor – intraocular tissues) or noncorneal route (conjunctive – sclera – choroid/RPE). Most topically administered drugs are found in the systemic circulation.

Posterior segment ocular diseases are challenging to address, as the vitreous humor lacks cellular components, hampering the convection of molecules to the posterior segment. Systemic administration of drugs has also been used to treat complex ocular diseases, but these drugs have low ocular bioavailability ( ) and are predominantly blocked by the inner and outer retinal barriers [7]. Increased administration or frequent
administration of such drugs may lead to systemic side effects. Another widely prescribed medication for treating posterior ocular diseases is intravitreal injections. Although they are highly invasive and risk bearing, these intravitreal injections of potential therapeutics are prescribed due to potential advantages [8]. Currently, intravitreal injections of monoclonal antibodies, namely, bevacizumab and ranibizumab, are being tested for their ability to treat blindness-causing neovascular diseases, including retinopathy of prematurity [9]. These frequent intravitreal injections are associated with several short-term adverse events, such as endophthalmitis, retinal detachment, intravitreal hemorrhage, and a high risk of cataracts. More recently, periocular injections have been investigated as less invasive methods to achieve therapeutic results in the vitreous cavity. The subventricular, subconjunctival, and peribulbar routes involve periocular injections. These routes of administration are less invasive but are required to overcome the scleral, choroidal or RPE barrier to reach the site of administration [10].

The transscleral route, although minimally invasive, is prone to drug elimination via the loss of past choroidal blood flow, the lymphatic system in the conjunctiva, episcleral blood flow and active transport across the RPE. A study by Nomoto et al. investigated the pharmacokinetics of bevacizumab after topical, subconjunctival and intravitreal administration and suggested that the IVT route was most effective for the treatment of intraocular tissues, whereas subconjunctival injection of bevacizumab resulted in high plasma concentrations; however, therapeutic levels of bevacizumab were still observed in intraocular tissues [11]. The of bevacizumab is , and the concentration necessary to block VEGF activity, cell growth, migration and hyperpermeability is [12]. A computational mathematical model was developed by Balachandran et al., who showed that choroidal drug loss is minimal compared to scleral drug loss [13,14]. The sclera could therefore be a potential space for the delivery of macromolecules [15], and the iontophoretic transscleral delivery of bevacizumab was found to delay neovascularization in a CNV model by 4 weeks and 8 weeks by IVT while providing efficacy in a minimally invasive manner.

Microneedles (MNs) are arrays of micron-sized needles normally ranging from to 2 mm [16,17]. Various kinds of MNs have been designed for different drug delivery purposes depending upon their mechanism of drug release [18,19]. Solid MNs enhance the penetration of molecules into deeper tissues [20,21]. Coated MNs are coated with therapeutic molecules to enhance permeation into the target site [22]. Dissolvable MNs are composed of water soluble polymers that dissolve upon contact with scleral fluid. As they dissolve, both the polymer and the encapsulated drug diffuse into the sclera [23-26]. Hydrogel-forming MNs swell in the presence of interstitial fluid, hence forming depots in the sclera and leading to diffusion of dissolved drugs [27,28]. Detachable MNs are made up of two layers: layer one consists of micron-sized needle arrays, and the flexible backing membrane, which is devoid of any drug, is removed after insertion [29,30]. HMNs are made from a wide range of materials with a hollow bore in the center that enable precise and targeted delivery of liquid drugs to the eye, improving bioavailability, reducing invasiveness, and allowing for controlled dosage in ocular applications [31,32].

This paper provides an in-depth exploration of the potential of HMNs for ocular drug delivery, with a specific focus on their application in suprachoroidal injections for uveitis treatment. This review sheds light on the role of HMNs in enhancing drug delivery to the eye by emphasizing the eye’s anatomy and formulation distribution, as well as factors such as solution viscosity, HMN properties, and routes of administration. This review provides comprehensive insight into the benefits and considerations surrounding HMNs for ocular drug distribution.

HMNs are thin, needle-like structures with a hollow channel running through their center [33]. They are being investigated for ocular drug
delivery, aiming to improve treatment outcomes for eye diseases. These microneedles offer precise and targeted delivery of medications to specific ocular tissues, such as the cornea or anterior chamber. By bypassing ocular barriers, they enhance drug bioavailability, ensuring higher drug concentrations at the desired site while minimizing systemic side effects. The ultrafine dimensions and reduced invasiveness of HMNs make them less uncomfortable for patients. Their controlled dosage capabilities enable accurate drug administration, and they may also have potential for ocular fluid sampling or diagnostics [34,35]. HMNs have been fabricated using various materials, including borosilicate glass [36] (Fig. 1 I), metal [37] (Fig. 1 II, III, V, VI), polymer [38] (Fig. 1 VI), titanium [39], ceramic [40], and silicon (Fig. 1 VII), which incorporate a bore through the MN structure (Fig. 1).

The manufacturing of HMNs involves a precise and intricate process to create tiny, needle-like structures with hollow channels. Manufacturing begins with the selection of suitable materials, often biocompatible polymers or metals, that exhibit the desired mechanical and biocompatible properties. The first step involves fabricating a mold or template with the desired MN geometry using techniques such as photolithography or micromachining. Then, the chosen material is deposited or injected into the mold, either through casting, injection molding, or electroforming, to form the MN structure. Subsequently, the mold is removed, leaving behind the hollow microneedles. Postprocessing steps such as sterilization, surface modification, or coating may be applied to enhance functionality and biocompatibility. The final product is a precise array of hollow microneedles that can be used for a variety of applications, including drug delivery (transdermal, ocular), biosensing, or minimally invasive biomedical procedures. A variety of
fabrication methods have been employed for HMNs, depending on the properties of the material from which the MN will be created [44]. This section focuses on HMNs, their fabrication, and their ocular application (Table 1).

Subtractive manufacturing techniques involve the removal of material from a larger piece or block to achieve the desired shape or structure. Some common subtractive manufacturing techniques for HMNs include photolithography and electron discharge machining.
2.1.1.1. Photolithography. The most common method for HMN fabrication is photolithography in conjunction with either deep reactive ion etching (DRIE) or wet etching. Photolithography is a technique used to transfer a pattern from a mask to a wafer in three steps. Silicon wafers are coated with a thin layer of photoresist either by spin or spray coating. These coated wafers are then exposed to UV light through a photomask and finally developed to remove residual resist, revealing the features of the mask [44]. The final structures are obtained using either wet or dry etching methods (Fig. 2A). Wet etching uses an alkaline or acidic solution known as an etchant to etch unprotected regions of the wafer. This method for silicon etching is advantageous due to its simplicity, easy implementation and high etching rate, which in turn prevents destruction of the protective layer [52]. Despite these advantages, there are many significant disadvantages, such as high costs and the inability to maintain the same initial etch rate throughout the process [45]. Due to the prevalence of disadvantages, DRIE etching is used more frequently than wet etching processes. DRIE, also known as the Bosch process, is a highly anisotropic technique for creating silicon structures [53]. The Bosch process utilizes three steps: the deposition of a polymer layer, the removal of the deposited layer and then a silicon

etching step [54]. This method is advantageous because highly anisotropic etching leads to finer resolution and therefore a higher aspect ratio [46].
2.1.1.2. Electron discharge machining (EDM). Electron discharge machining (EDM), a subtractive manufacturing technique, has been
utilized for synthesizing HMNs with remarkable precision. EDM works on the principle of electrical discharge to shape conductive materials. EDM offers exceptional control over the machining process, especially in the context of HMN synthesis, which requires control over geometries to produce shapes (needles) with a high aspect ratio. EDM operates by creating a controlled spark discharge between an electrode and the
metal (called the workpiece), typically stainless steel or titanium. The dielectric fluid surrounding the electrical discharge acts as a coolant and removes the debris generated during the process. This dielectric fluid also serves as an electrical insulator, preventing a continuous arc between the electrode and the workpiece. For HMN synthesis, the electrode is typically made from a conductive material, such as copper or graphite, and is carefully shaped to match the desired MN geometry. Vinaykumar et al. prepared HMNs with a height of and inner bore diameters of at the tip and at the base using EDM technology for the delivery of insulin to diabetic rats (Fig. 2C). The HMNs were prepared by coating a stainless steel substrate with a dielectric material that helps control the spark discharge and protects the substrate from damage. The stainless-steel plate was cleaned with an acetone and isopropyl alcohol mixture, and a femtosecond (titanium: sapphire) laser was used to create holes on both sides of the plate (Fig. 2D). One of the key advantages of EDM for HMN synthesis is its ability to create complex shapes with high precision. The process allows the production of microneedles with varying diameters, lengths, and wall thicknesses, offering flexibility in design and customization. Additionally, EDM can achieve high aspect ratios, enabling the creation of long, slender microneedles. Moreover, EDM can be used with a wide range of materials, including metals and alloys, providing versatility in material selection for MN fabrication. This enables the production of microneedles with tailored properties, such as enhanced mechanical strength, biocompatibility, or specific surface characteristics.

Additive manufacturing, also known as 3D printing, refers to a group of manufacturing techniques in which three-dimensional objects are built by adding material layer by layer. Additive manufacturing creates objects by selectively depositing or solidifying material in a controlled manner. Fig. 2E shows the commonly utilized additive manufacturing techniques for the synthesis of HMNs, namely, fused deposition modeling (FDM) [59], stereolithography (SLA) [60], selective laser sintering (SLS) [61], direct ink writing (DIW) [62] and inkjet printing [63-65]. FDM involves extruding a thermoplastic filament through a heated nozzle, which deposits the material layer by layer to create the object. In the SLA printer, the liquid resin is selectively cured by UV light to solidify the material layer by layer. Digital light processing (DLP) is similar to SLA, except it uses a digital projector to expose the entire resin to UV light at once, and it is faster than SLA. Matthews et al. synthesized HMNs using a DLP printer, and the HMNs were found to be sharp and able to penetrate the 4 layers on parafilm (as an alternative to skin for penetration tests for HMNs). Compared to traditional SLA printing, HMNs are produced in a short time using a DLP printer [66]. As the name suggests, SLS utilizes a high-powered laser to sinter the material selectively, which leads to melting of the material before fusing to form the desired 3D structure. DIW uses a nozzle to extrude a highly viscous material onto a substrate and is used for materials with high structural integrity, such as ceramics, metals or composites. In inkjet printing, droplets of photosensitive/thermally curable material are precisely deposited onto the substrate in a layer-by-layer manner. Shapes with high precision and intricacies can be prepared by this technique. Two widely used techniques, FDM and two-photon polymerization, are discussed in detail in the following section.
2.1.2.1. Fused deposition modeling. Polymeric HMNs can be fabricated via 3D printing using fused deposition modeling (FDM). The technique was developed in 1989 by Scott Crump. FDM is a technique that melts material into a liquid state in a liquefier head, and this liquid is then selectively deposited through the nozzle to produce a 3D structure directly from a computer aided design (CAD) model in a layer-by-layer manner [67]. Various types of materials can be used, such as poly-lactic acid (PLA), high-density polyethylene (HDPE), polyethylene terephthalate PETT (t-glase), wood and metal filaments [68-71]. This
method is versatile and cost effective and can be used to print renewable materials, but there are major limitations. The printing process has lower resolution and therefore is unable to make finer structures [72]. Another variation of FDM printing is the continuous fiber fabrication method (CFF), which enhances the strength of parts printed using 3D printing [73]. Namiki et al. utilized the CFF method for the fabrication of carbon fiber PLA composites, and the tensile strength of fibers was greater than that of only PLA composite fibers [73]. Furthermore, these techniques could be utilized to manufacture HMNs with enhanced strength for ocular applications.

Two-photon polymerization (TPP) has emerged as a cutting-edge technique for creating precise microscale polymer devices and surfaces. TPP is a photolithography technique that operates at the nanoscale to microscale and uses the two-photon absorption (TPA) principle to produce subdiffraction-level feature sizes. The technique uses femtosecond lasers operating in the near-infrared (NIR) range and has been used to produce medical devices such as microswimmers and microneedle arrays, tissue-engineered scaffolds, and optical devices [56]. It has found diverse applications in various fields, such as optics, drug delivery, tissue engineering, and microfluidics. Over the past twenty years, TPP has experienced remarkable growth, evolving from the use of conventional acrylate and epoxy photoresists to the use of tailor-made monomers that offer enhanced control over properties such as hydrophilicity, surface chemistry, and mechanical characteristics of the fabricated structures. Metal MN arrays have been fabricated using TPP systems that use laser direct writing followed by molding using a polymer. Direct laser lighting uses a femtosecond laser to cross-link the photocurable material via the TPP technique with a resolution [74]. TPPs were previously used for the preparation of master molds of MNs for solid MNs [75,76]. However, with advancements in TPP resolution, it has recently been used for the fabrication of HMNs. The polymer mold is then coated with a seed layer of either titanium or gold, which is electroplated via pulse deposition to form HMNs [50]. Alternatively, metal-based HMNs were created in four stages. Initially, tapered holes are drilled through different metal substrates, followed by the deposition of silicon nitride as a passivation layer on the backside of the mold. The molds are then electroplated with nickel to form the MNs, and these MNs are removed using a wet etching process. This technique of MN fabrication produces the right tapering and hollow shape; however, it is restricted in terms of height and uneven sidewalls [77] (Fig. 2B). TPP has been widely used in the manufacturing of 3D-printed scaffolds; however, after the 1st reported use of TPP for the fabrication of HMNs for transdermal use in 2010, it has gained more popularity for self-implantable ocular HMN applications. The HMNs were fabricated using Ormocer® by TPP with a high aspect ratio, a height as low as 800 and a base diameter ranging from 150 to [78,79].

Several properties of HMNs intended for ocular drug delivery are crucial. These properties ensure effective and safe drug administration while minimizing patient discomfort. For instance, size and shape play important roles in ensuring penetration into the outer layer of the eye without causing damage to the underlying delicate structures. A sharp tip reduces the discomfort and potential trauma associated with the insertion process. HMNs used for ocular drug delivery must be biocompatible to avoid any adverse reactions or tissue damage to the eye. The materials used to fabricate the MNs play an important role in ensuring that the HMNs are nontoxic, nonirritating, and compatible with ocular tissues. The bore diameter navigates the force of injection for the delivery of drugs into the eye. The hollow channel allows precise and controlled drug delivery, ensuring that the formulation reaches the desired location within the eye. Furthermore, the method of manufacturing and choice of material determine the mechanical
strength of HMNs. The bore diameter, bevel angle, and adapter design are critical factors that significantly influence the successful penetration of HMNs into ocular tissues while minimizing invasiveness. Moreover, the force exerted during injection is an essential criterion to ensure minimal tissue damage. This section details the essential properties of HMNs for minimally invasive ocular drug delivery.

For any injectable formulation, the force of injection is a critical parameter. However, the intricate fibrous and elastic nature of peripheral ocular tissues demands a greater injection force. For any solution or suspension, the force of injection is determined from the Hagen Poiseuille eq. (1) [80]. Drug delivery experts and eye specialists observed sudden vision loss in AMD patients treated with aflibercept IVT. In four out of 5 patients, retinal vein occlusion led to anterior chamber paracentesis to normalize the IOP. This study was designed to investigate the effect of syringe diameter on the force of injection using 3 different types of injections (aflibercept PFS, ranibizumab PFA and 1 ml tuberculin injection). The study revealed that the injection forces did not affect the IOP; however, the syringe/needle parameters were responsible for the hydrodynamic parameters [81]. The syringe design, injection speed, force of injection and fluid dynamics could have cumulatively contributed to vision loss.

In eq. 1, F is the glide force ( N ) for the plunger, ( ) is the flow rate in volume, is the fluid viscosity, L is the length of the needles, is the inner radius of the syringe, is the inner radius of the needle, and is the force of friction between the plunger and needle barrel. According to this equation, the glide force, also known as syringeability, is inversely proportional to the inner radius of the needle, and a slight change in the needle bore diameter may result in a significant change in the glide force.

Furthermore, the Reynolds number (Re) (eq. 2) can be used to determine the relationship between the bore diameter and flow rate. The is utilized to describe the turbulence of flow through the MNs:

where is the Reynolds number, is the density of the fluid, u is the fluid velocity, is the diameter of the bore and is the viscosity of the fluid. If within the system is , then the flow is laminar. When is , the flow within the MNs is turbulent. A more turbulent flow means that there is a reduction in the friction factor, which therefore leads to a decrease in the pressure through the MN. As the pressure within the MN decreases, the Poiseuille equation (eq. 3) can be utilized to determine the volumetric flow rate [82]. In a study by Wahlberg et al., the effect of syringe diameter and needle bore diameter on the intracerebral implantation of neural stem cells was studied. In this case, three Hamilton syringes with volumes of 10,50 and and needles with varying bore diameters of 20 G exerted less shear stress on the cell suspension than small-bore diameter ( 32 G ) needles. A large 20 G needle ( 603 nm diameter) can pass 31 cells at a cell diameter of 19.29 m , whereas a 32 G needle ( 108 nm ) was found to be limiting, with fewer than 5 cells side-by-side fitting through the needle. Optimal conditions can be provided by a medium-sized needle ( 26 G ) and tissue damage caused by needle penetration. Fig. 3A shows that the ejection point is influenced by the shape of the needle tip, distinguishing between flat and bevel designs. The pressure inside the needle was measured using a pressure sensor. Fig. 3B shows that the ejection pressure exerted by the syringe-needle system is determined by the respective barrel area (A1 and A2) and the velocity of the plunger (v). Fig. 3C and D show that the Reynolds number can be used to determine the different fluid types (laminar uniform flow, laminar nonuniform flow and turbulent flow) with respect to the position of the fluid in the needle and the impact of the needle junction on the pressure points. The only blunt metal needles that were used here were point 2 styles, as they minimize tissue damage during insertion and provide a bolus of ejection that distributes equally in all directions. Poiseuille’s equation could help to explain the shear rate on the cell suspension caused by the difference in barrel wall diameter between the 10,50 and Hamilton syringes and the needle.

The Poiseuille equation is illustrated as follows:

where is the volumetric flow rate, is the pressure difference, is the radius, is the liquid viscosity and is the length of the when the assumption is made that all other variables do not change significantly when the radius is altered [83-85]. The velocity of the suspension

changes throughout the needle length, and the sedimentation of the suspension depends on the angle of the barrel. Consequently, the bore diameter and force of injection play a significant role in drug delivery systems. The choice of bore diameter affects the flow rate, distribution, and penetration efficiency of the injected drug. Additionally, the force of injection influences the depth of penetration, tissue damage, and drug dispersion within the target site. Understanding the impact of the bore diameter and injection force is crucial for optimizing drug delivery systems and achieving desired therapeutic outcomes. Roxhed et al. combined circular HMNs with an electrical dispenser that consisted of three distinct layers of each, namely, a heater layer, an expandable layer, and a liquid reservoir. These HMNs were able to deliver an infusion of insulin at a rate of . The collective geometry of the HMN bore diameter and reservoir volume led to the continuous infusion of insulin at a specific rate, which was found to be responsible for better management of blood glucose in diabetic mice [86]. Rodriguez et al. fabricated HMNs using silicon dioxide on the backside of an n-type silicon wafer via an electrochemical etching process. They produced microneedles with lengths ranging from 30 to , wall thicknesses ranging from 70 to 110 nm , and bore diameters ranging from 2 to . To control the fluidic properties, the MNs were glued to a tube attached to a syringe, allowing for controlled and precise delivery of the loaded doses. Bin et al. presented a piezoelectric micropump integrated with an array of HMNs. The HMNs were fabricated on a flexible silicon substrate with a height of , an internal diameter of , and an outer diameter of using inductively coupled plasma and anisotropic wet-etching techniques. The piezoelectric pump was connected to the flexible MN array to create a prototype device for precise fluid sampling, programmable drug delivery, remote operation, and autonomy. Similarly, another study by Patel et al. demonstrated that HMNs can deliver small molecules and particles into the suprachoroidal space of the eyes of rabbits, pigs, and human cadavers. Researchers have examined the effect of microneedle length, infusion pressure, and IOP on the delivery of particles ranging from 20 nm to 1000 nm in diameter. Overall, the bore diameter of HMNs is a critical design parameter that can significantly impact the safety and efficacy of ocular drug delivery. A smaller bore diameter results in greater resistance to fluid flow, requiring a greater injection force that could lead to serious complications. The eye is a delicate organ, and even a slight increase in IOP due to excessive injection force can cause severe damage, potentially leading to blindness [87].

Owing to the decreased availability of accessible areas in the eye, the use of MN arrays for ocular application is limited by their size. Moreover, one of the major drawbacks of any HMN is incomplete insertion into the sclera, apparently due to the elastic nature of the scleral tissue. Preclinical evaluations are an indispensable part of formulation and development. For ocular research in particular, mammal species such as rabbits and monkeys are preferred over rodent species such as mice and rats because their eye size is comparable to that of humans. Due to the lack of a better delivery method, researchers have resorted to using hypodermic needles, despite their disproportionately large size compared to rodents’ ocular tissues. This delivery method has several drawbacks, including the need for (1) specially trained personnel to perform injections, (2) an operating surgical or dissecting microscope to visualize the insertion process, and (3) a two-step process to make a scleral incision and insert a blunt needle for injection. To precisely deliver the drug to the target site, needles with precise bevel angles must be used to deliver the drug to the target site. Hejri et al. (2023) developed HMNs from 30G needles with and bevels with a length of and 34G needles. The interaction of the HMN hub with the sclera was studied. Needle insertion into scleral tissue depends on the HMN, the needle hub and the inherent properties of the sclera and choroid. To allow the interaction of the needle with the tissue, the 3D-printed adapter was designed with a low aspect ratio , where is the
hub diameter and a is the length of the needle, as described in Fig. 4. This study developed a robust MN delivery technique for SCS injection in rats and guinea pigs by controlling and optimizing MN dimensions, tissue-hub interactions, and eye stabilization during injection. Targeted delivery was accomplished with a high success rate in rats and guinea pigs using a simple, one-step injection method [88].

The design of the adapter used for HMN insertion plays a crucial role in achieving successful and precise delivery of drugs to the target site in ocular applications. The elastic nature of the scleral tissue presents a challenge for complete HMN insertion, making it important to optimize the adapter design to ensure proper interaction with the tissue [88,90]. This study demonstrated the development of a robust MN delivery technique for SCS injection by controlling MN dimensions, tissue-hub interactions, and eye stabilization during injection. The use of a welldesigned adapter and optimized MN parameters facilitated targeted drug delivery with a high success rate. HMNs with adapter device have entered human trials as suprachoroidal space injectors (Xipere®) for uveitis and diabetic macular edema clinical trials (NCT02595398, NCT03097315.). Such advancements in adapter design hold promise for improving the effectiveness and efficiency of ocular drug delivery methods.

Bevel angles play an important role in penetration efficiency, tissue damage, drug distribution, flow rate and clearance and precision and depth control during drug delivery. A sharper bevel angle can enhance the penetration efficiency by reducing the resistance encountered during insertion. This allows the MNs to pass through tissues more smoothly, resulting in improved drug delivery. Moreover, the flow rate and penetration into the target tissue also play important roles in facilitating the distribution of drugs in HMN applications. A larger bevel angle would be advantageous in providing larger volumes of drugs to the target site, and a smaller bevel angle provides slower flow rates, potentially prolonging the retention of the formulation at the target site. For instance, in the studies conducted thus far, HMNs have been utilized with a tip bevel angle of and a tip outer diameter (O.D.) of . However, further optimization of these MN tip parameters is possible. This hypothesis suggests that utilizing sharper MN tips could improve the insertion of MNs into scleral tissue. A sharper tip could reduce the resistance encountered during insertion, allowing for smoother and easier penetration. This would enhance the efficiency and effectiveness of drug delivery through MNs. On the other hand, it is important to consider the potential issue of injection leakage, as in cases of rodent species where the overall thickness of the sclera is [91]. As the length of the MN tip increases, there is a possibility of reaching a point where the tip length approaches the complete thickness of the scleral tissue. This raises concerns about the potential for drug leakage during injection. Therefore, the optimization of MN tip parameters is imperative to maintain a balance between achieving optimum insertion into scleral tissue through sharper tips and avoiding injection leakage by not exceeding the limits imposed by the scleral thickness. By carefully adjusting the tip length and bevel angle, the optimal design could be tailored to ensure successful MN insertion while minimizing the risk of leakage (Fig. 5).

Drug distribution refers to the process by which a drug is transported from its site of administration to various tissues and organs in the body. The distribution of a drug across ocular tissues is influenced by several factors, including the drug’s physicochemical properties, such as molecular weight, lipid solubility, and protein binding affinity, as well as physiological factors such as blood flow, tissue permeability, and the presence of efflux transporters. Due to the presence of static and dynamic barriers, the ocular bioavailability of most drugs is often poor (< ), particularly in the case of topical and systemic administration. This

can be attributed to several factors, including but not limited to physiological barriers, systemic loss, nasolacrimal drainage, and the physicochemical properties of a drug [92]. Therapeutic efficacy depends on the distribution, elimination, and metabolism of the drug at the target site. Hence, it is of utmost importance to understand the distribution of drugs, taking elimination and metabolism into consideration. The rate and mechanism of elimination (e.g., either via excretion or metabolism of the drug) vary between administration route and drug type. The various routes of ocular drug delivery are highlighted and summarized below in Fig. 6. The following section will discuss the subsequent distribution pathways of drugs following administration via these routes. As this review focuses on injectable MN systems for ocular drug delivery applications, a specific focus will be placed upon localized regions of delivery, such as the suprachoroidal space; however, comparisons to
more conventional, nonlocalized approaches, such as intravitreal delivery and topical delivery, will also be made.

Due to their ease of administration and accessibility, which both enable patient administration, topical eye drops have long been a common therapeutic approach for commonly experienced ocular disorders, such as dry eye disease and fungal keratitis. Nonetheless, due to the significant barriers posed by the cornea, its subsequent bioavailability at the target site is often poor ( ). Moreover, due to their poor bioavailability, topical eye drops are unsuitable candidates for the treatment of posterior segment diseases. Additionally, reflexive blinking and the continuous production of tear fluid mean that the applied

formulation is often cleared from the ocular surface before it has the chance to permeate the cornea. Approaches such as reducing the drop volume have shown potential in improving loss from the ocular surface [93]. Additionally, attempts have been made to enhance the precorneal retention of drugs through the formulation of drugs into triblock copolymers; for example, few products have been developed for clinical use [94]. For example, Lin et al. demonstrated that the formulation of tacrolimus into PEP-PEG-PBG positively charged block copolymer micelles significantly improved the permeability ( ) compared with that of a tacrolimus suspension ( ) [95].

Following topical administration, drugs are taken up via either the corneal or noncorneal absorption routes (Fig. 7). The route taken is determined primarily by the nature of the molecule in question, with lipophilic molecules typically following the corneal absorption pathway and hydrophilic molecules following the noncorneal absorption pathway. In the case of the corneal absorption pathway, the intercellular junctions between corneal epithelial cells pose a significant challenge for drug permeation. The ability to traverse such barriers is dictated by the molecule size. Although particles have been shown to penetrate through this barrier, the delivery of larger molecules has been shown to be ineffective [96]. Following the corneal epithelium, the drug must successfully bypass Bowman’s layer, the stroma, Descement’s membrane and the corneal endothelium. Due to the varied nature of each of these layers, only a few drugs that follow strict requirements are able to completely transverse the cornea, which is reflected in studies investigating the permeability of several commonly used ocular therapeutics [97]. Upon bypassing the cornea, the drug then reaches the aqueous humor where it subsequently distributes to nearby tissues such
as the ciliary body and lens. Due to the flow of aqueous humor from the front of the eye, distribution into the posterior chamber is very unlikely. Moreover, drugs can permeate into the conjunctiva as opposed to the cornea. This route is typically adopted by large hydrophilic molecules, which then bypass the cornea by moving through the conjunctiva and sclera before moving into tissue structures such as the ciliary body. Given the greater permeability of this tissue in comparison to the cornea [98], this poses a significant challenge for topical delivery and highlights its lack of tissue specificity in comparison to the SCS administration route, for example. Once absorbed into the conjunctiva, the drug is completely cleared from the eye via systemic circulation. This in itself can cause issues, with commonly applied drugs such as beta blockers such as timolol being shown to have off-target effects such as cardiac issues such as bradycardia [98].

Thus, owing to the anatomical challenges presented by the cornea, topical delivery is somewhat limited to small, typically hydrophobic, molecules that are able to transverse the tight junctions of the cornea. As described, such limitations do not exist within other delivery approaches, such as suprachoroidal or intrascleral delivery, whereby HMNs can be utilized to deliver formulations in a localized manner by bypassing anatomical barriers, such as tight junctions, presented by ocular tissues.

Intravitreal injections (IVTs) involve the direct administration of drugs, which are gel-like substances that fill the posterior segment of the eye, into the vitreous humor. This route of administration allows for

targeted delivery of medications to the site of action within the eye, bypassing barriers such as the blood-retinal barrier. IVTs have become the standard of care for various posterior segment ocular diseases, including age-related macular degeneration (AMD), diabetic retinopathy (DR), diabetic macular edema (DME), and panuveitis. IVT injections are the most commonly used route of administration to treat posterior segment ocular diseases. IVT injections of anti-inflammatory agents are used [99]. In the case of AMD, DR, and DME, the most commonly used treatment approach involves IVT injections of antivascular endothelial growth factor (anti-VEGF) agents; however, suspensions and intraocular implants have also been widely investigated [100].

Nonetheless, there remain significant challenges regarding achieving and maintaining therapeutic levels in the retina using the IVT approach. Fig. 8 shows the fate of a drug after IVT injection. The main barriers to drug delivery to the RPE after IVT injection are the blood-retinal barrier and inner limiting membrane (ILM). The ILM is the tight junction between the retina and vitreous. The ILM is one of the basement membranes in the eye and is composed of collagen fibers and proteoglycans. The ILM forms the vitreoretinal adhesion site and plays an important role from the clinical perspective in terms of macular holes and vitreoretinal diseases [101]. Owing to its impeccable barrier-forming properties, it also plays an important role in drug delivery to the retina. The other barriers limiting the bioavailability of drugs to the retina or choroid are uveoscleral outflow and dilution into the vitreous humor [102]. The two important routes for elimination of the drug from the vitreous humor are the anterior chamber or clearance via choroidal blood flow or uveoscleral outflow once it crosses the retina. The vitreous humor, due to its gel-like structure and the presence of extensive and interwoven mesh of collagen and hyaluronan, acts as a barrier for drug diffusion. Although the microstructure of the vitreous humor in the bovine eye has been reported to be larger than , other parameters, such as microrheology and charge on glycosaminoglycans of the vitreous humor, retard the diffusion of larger as well as charged molecules and hence the efficacy of IVT injections [103,104]. Diffuse nanoparticles in the vitreous have important implications for targeting drug and gene delivery to the posterior part of the eye. Nonadhesive coatings, such as PEG, have been shown to improve particle diffusion in the vitreous by reducing interactions between cationic NPs and negatively charged glycosaminoglycans in the vitreous. A study by Hanes et al. revealed that negatively charged polystyrene beads ( 227 nm ) exhibited free diffusion in the vitreous, while similarly sized amine-terminated polystyrene
beads (positively charged) were completely immobilized. Variations in vitreous properties due to differences in anatomical site, age, and disease may affect nanoparticle transport [105].

Furthermore, in vivo studies in rabbits demonstrated the sealing ability of MNs. However, longer MNs would be needed to release the therapeutic amount of drug in the case of anti-VEGF antibodies. Moreover, longer needles might cause an obstruction in vision [106]. The port delivery system (PDS) is a nondegradable implant designed for the controlled release of ranibizumab for the treatment of AMD under the brand name SUSVIMO . A ranibizumab injection was designed to refill the implant; however, the commercial implants failed to pass the septum integrity test after repeated injections. PDS could be a promising alternative treatment option for multiple IVTs. However, the 7 mm long PDS implant position in the sclera is imperative to avoid interference with the light signals falling on the macula. The PDS allows direct delivery of ranibizumab formulation into the vitreous humor of the eye; hence, the fate of the drug would follow the same method as that of IVT injection. Elimination of ranibizumab is predominantly governed by systemic clearance via uveoscleral outflow and anterior chamber clearance by elimination via Schlemm’s canal into the aqueous humor. The major rate-limiting step for the absorption of ranibizumab to the target site RPE is the inner limiting membrane [107,108].

Issues associated with clearance, as observed through administration pathways such as IVT, can be overcome through the use of HMNs to enable localized delivery into tissues, which are subject to slower clearance mechanisms. For example, in contrast to the rapid clearance observed from the vitreous, therapeutic levels can be maintained in the SCS for weeks to months [109]. With the limitations of more traditional administration routes described in the current subsections, the next subsections will focus on the clearance routes and advantages of more localized delivery approaches that can be exploited using HMNs.

The suprachoroidal space (SCS) is the potential collapsible space between the choroid and the sclera and was recently introduced as a potential mode for posterior segment drug delivery [110]. SCS injection enables targeted delivery to the choroid, Bruch’s membrane, retinal pigment epithelium and retina, resulting in greater ocular bioavailability than traditional eye drops and intravitreal injections [111][112]. SCS can be targeted using microcatheters, HMNs, hypodermic needles or custom-designed microinjector and needle combinations.

However, injections using microcatheters are invasive in nature and require skilled professionals. It is difficult to locate the SCS with hypodermic needles due to the lack of techniques for locating the space between the sclera and choroid during real-time injection. However, this space can be located using spectral domain-optical coherence tomography (SD-OCT). HMNs with a length equal to the thickness of the sclera were designed to avoid accidental injection into the intravitreal space or subretinal space. Microinjector was designed by Clearside Biomedical to deliver a proprietary suspension of triamcinolone acetonide (Xipere®) for the treatment of macular edema associated with uveitis. The phase 3 PEACHTREE trial by Clearside Biomedical revealed that of patients with diabetic macular edema (DME) who received suprachoroidal injections of triamcinolone acetonide (CLS-TA) had at least a 15 -let improvement in best corrected visual acuity (BCVA) at week 24 , compared to in the sham group [113,114]. The treatment was also well tolerated, with just over half of the patients experiencing adverse ocular events, mostly cystoid macular edema, pain, and increased IOP. The follow-up MAGNOLIA extension study showed a median rescue time of 344 days after the original PEACHTREE trial. Another phase 3 safety trial (AZALEA) revealed only a small increase in the mean IOP from 13.3 to 15.2 mmHg at 24 weeks, with few patients having pressure fluctuations . Another phase 2 clinical trial (DOGWOOD, NCT002255032) demonstrated similar efficacy, with improvement in central foveal thickness and BCVA [115]. In another study (HULK, NCT002949024; TYBEE, NCT03126786), the efficacy of SCS was compared with that of intravitreal IVT injection of aflibercept. The combination of CLS-TA ( 40 mg ) and aflibercept ( 0.05 ml ) in combination reduced the frequency of IVT injection once every 6 months. This combination therapy approach leverages the benefit of both the SCS and IVT routes to potentially improve treatment outcomes and reduce the burden on patients with retinal diseases [116-118]. Moreover, SCS injection offers higher bioavailability and a lower effective dose and avoids the visual axis (Fig. 9). Additionally, due to the collapsible nature of this potential space, the tissue has been shown to revert to baseline within 1 h post injection [119]. The possible barriers for drug delivery to the retina through the SCS route include the choroid, blood-retinal barrier, and retinal pigment epithelium [120]. However, unlike in topical drug delivery, choroidal blood flow is the fraction of episcleral blood flow; hence, SCS leads to lower drug loss in systemic circulation and higher drug levels at the target site [121]. By bypassing the systemic circulation to a certain extent, SCS drug delivery can provide a more direct route to the retina, allowing for improved drug levels and potential therapeutic effects. This makes the SCS route
an attractive option for targeted drug delivery to the retina. In summary, while barriers such as the choroid, BRB, and RPE can pose challenges for drug delivery to the retina through the SCS route, the unique characteristics of this route, including reduced drug loss into the systemic circulation and increased drug levels at the target site, make it a promising approach for efficient drug delivery to the retina (Fig. 10).

Patel et al. investigated the delivery of a triamcinolone acetonide suspension injected suprachoroidally into rabbit eyes using HMNs. A 750 mm MN with a 33 G gauge size was used to inject aqueous drug suspension. The total ocular drug concentration upon administration was , suggesting no systemic loss. Furthermore, the drug was found to be localized in the sclera, choroid and retina with limited exposure in the vitreous humor [123]. Kim et al. investigated viscous formulations leading to the localization of particles at the injection site for a longer period. However, the DisCoVisc (Alcon Laboratories, Inc.) formulation (1.65 MDa of hyaluronic acid) was found to spread over the entire SCS. The effect of particle size ( ) on the SCS distribution over time was studied, and it was observed that particle size had no effect on the spreading area in Hanks’ balanced salt solution (HBSS) or DisCoVisc. The study also revealed that particles injected with a viscous vehicle remained at the site of administration with a slow distribution over larger areas in 2-4 days. Another study by Chiang et al. addressed the distribution of particles on suprachoroidal injections in rabbit and human cadaveric eyes. The long posterior ciliary artery (LPCA) and short posterior ciliary artery (SPCA) were found to hinder the distribution of particles on suprachoroidal injections [124]. Rabbit LPCA and human LPCA strongly hinder the distribution of particles in the suprachoroidal space; hence, this study concluded that the site of injection plays an important role in the distribution of formulations on SCS injections.

The benefits of localized delivery into the SCS have also been demonstrated through preclinical investigations. In a pharmacokinetic study funded by Clearside Biomedical, bilateral injections of a 4 mg TA suspension were delivered into the SCS using a single HMN and via intravitreal injection in vivo in rabbits. Delivery into the SCS was found to lead to approximately 12 times greater levels in the layers of the sclera, choroid and retina ( ) than in the same location following intravitreal injection ( ) [125]. Additionally, the benefits of localized delivery provided by the SCS administration route were evident through lower drug levels detected in off-target tissues, such as the lens for SCS delivery ( ml ) versus intravitreal delivery ( ) [126]. Moreover, it has been demonstrated that the retention of drugs in the SCS can be

extended further, up to 3 weeks, through the use of high molecular weight therapeutics ( 500 kDa ) [109]. Research has shown that the distribution and elimination of drugs from the suprachoroidal space are governed by the hydrostatic pressure gradient between the SCS and anterior chamber, possibly explaining the prolonged retention time possible within this anatomical structure [127], highlighting the key benefits of localized delivery using HMNs.

The periocular route is defined as the delivery of drugs to the area surrounding the eye [128]. Periocular routes, namely, subconjunctival, posterior jextascleral, sub-Tenon, retrobulbar and peribulbar injections, have been investigated for targeted and minimally invasive ocular drug delivery. Intravitreal and intracameral injections are known to be highly invasive and pose several barriers in terms of targeted action. The inner limiting membrane (ILM) between the vitreous humor and retina poses the greatest barrier to drug delivery to the retina [101,129]. Additionally, the highly invasive nature of this route compelled researchers to investigate other periocular routes for drug delivery to the eye.

The conjunctiva is a thin membrane covering the anterior part of the sclera extending to the limbus and the inner surface of the eyelids. Owing to its easy accessibility, the subconjunctival route of injection could be a preferred route of administration as an alternative to topical eye drops. The migration of subconjunctivally administered formulation follows entry into the sclera followed by clearance through systemic circulation via local intraocular circulation, namely, conjunctival and episcleral vasculature and lymphatic clearance. However, the subconjunctival route offers benefits in terms of avoiding corneal barriers and
reducing nasolacrimal drainage [130] Fig. 11 illustrates the fate of a drug following periocular administration. Kaji et al. studied the pharmacokinetics of amphotericin B (amp B) liposomes on subconjunctival injections. The study revealed that ocular toxicity was significantly lower for subconjunctival injections of liposomal B than for amp B or deoxycholate injection. Compared with those of topical eye drops, significantly greater concentrations of amp were detected in the corneal stroma. The lower concentrations of amp B after topical eye drop administration could be attributed to the low residence time in the eye. Shi et al. developed nanoparticles with various shapes (triangles, squares, pentagons) for subconjunctival drug delivery of RNA. The study revealed that the clearance of pentagonal nanoparticles was slower than that of triangular and square nanoparticles. The size of the nanoparticles also affects cell uptake and ocular pharmacokinetics. Larger nanoparticles ( 20 nm long square-shaped edge particles and 10 nm long pentagon particles) were gulped by conjunctival, corneal, scleral, and retinal cells [131].

Tenon’s capsule (a virtual space separating the subtenon’s space from the outer sclera) is a thin layer of connective tissue around the ocular globe that fuses with the conjunctiva at the limbus. Due to their potential to accommodate larger injection volumes and easy accessibility, local anesthetics are normally injected via subtenon injection during ocular surgery. Local instillation of anesthetics via this route has been found to diffuse molecules that subsequently produce analgesia and akinesia [136]. Furthermore, the first study performed by Falavarjani et al. investigated the effect of bevacizumab injected in the subtenon space in patients with macular edema. The study showed a significant improvement in best corrected visual acuity (BCVA) [137]. The clinical end points of the study did not show any significant

reduction in macular thickness; however, substantial correction in BCVA signifies the distribution of the drug in the posterior part of the eye.

Supraciliary space injections are of particular interest to clinicians due to their ease of access and abundance of melanocytes. It is located most anteriorly, i.e., above the choroid and ciliary just below the sclera. Kim et al. explored the use of the supraciliary route for the administration of glaucoma medicines in New Zealand rabbits. Compared with those of conventional eye drops, brimonidine and sulprostone nearly 100 -fold lessened the IOP. A 33 -gauge MN ( in length) was used to target the formulation in the supraciliary space at a distance of 2 to 3 mm from the pars plana. An approximately 500-fold lower dose of sulprostone ( in ) was found to reduce the IOP by nearly 2.8 mmHg within an hour of administration, and persistent lowering of IOP was observed until 6 h after injection. Drug loss for supraciliaryadministered drugs could be observed via aqueous humor outflow and the trabecular meshwork; however, drug loss is lower than that of the topical route. Overall, the supraciliary route has been exploited as an extension of the suprachoroidal route as an alternative to target the anterior segment of the eye [138]. In further research published by this group, localized delivery of bevacizumab ( ) into the corneal stroma in in vivo rabbit models improved the treatment efficacy in comparison to that of topical bevacizumab eye drops, with MNassisted intrastromal delivery showing a nearly 2 -fold reduction in corneal neovascularization compared to that of the nontreatment groups. Compared with the untreated group, the group treated with topical bevacizumab ( three times a day) exhibited only a reduction in neovascularization. Importantly, no disruption to the visual axis was detected, indicating that localized delivery into the cornea using MNs is a potentially revolutionary approach to improve therapeutic outcomes compared to conventional ocular delivery strategies while maintaining safety [139].

In conclusion, periocular routes of drug delivery offer promising alternatives to invasive intravitreal injections for targeted ocular therapy. Nonetheless, to the best of our knowledge, at the time of this writing, the use of MN-assisted delivery via periocular routes of administration has not yet been widely explored. This approach could be utilized to deliver a depot of formulation outside of the eye but in close contact with the outermost ocular tissues, such as the cornea and sclera, thus potentially avoiding any repeated disturbance of biomechanics following MN insertion into these tissues, the long-term consequences of which are not yet understood. Subconjunctival injections provide easy access, bypass corneal barriers, and reduce nasolacrimal drainage, resulting in improved drug concentrations in the eye [140]. Subtenon injections diffuse molecules posteriorly, leading to analgesia and akinesia, and have shown positive outcomes in macular edema treatment [141]. Supraciliary injections targeting the anterior segment of the eye have demonstrated significant dose sparing and a sustained reduction in IOP for glaucoma treatment [142]. These periocular routes provide valuable options for ocular drug delivery, addressing the limitations and challenges associated with other administration methods.

Solutions are widely utilized in drug delivery due to their numerous advantages and versatility. A solution is a homogeneous mixture of two or more substances. One key advantage is the ease with which they can be prepared, as solutes can be readily dissolved in solvents. This allows for efficient mixing and uniform distribution of the solute throughout the solvent. Additionally, solutions offer flexibility in terms of concentration control, as the solute concentration can be easily adjusted by varying the amount of solute added. Another advantage of these solutions is their stability and long shelf life, as solutes remain uniformly dispersed in the solvent. Moreover, solutions often exhibit improved bioavailability, as certain drugs and therapeutic agents can be
formulated as soluble solutions for effective delivery and rapid absorption. Additionally, solutions can be reconstituted from powdered forms, providing convenience and ease of handling and packaging. Overall, the advantages of these solutions make them valuable and practical choices for drug delivery.

HMNs have been studied for the injection of solutions into intraocular spaces with external stimuli such as iontophoresis (Fig. 12 I and II). Patel et al. used a single borosilicate HMN (Fig. 12 III) to facilitate the infusion of sulforhodamine solution into a pig eye ex vivo, approximately 5 to 7 mm posterior to the limbus. They successfully delivered 35 volumes at a baseline IOP of 18 mmHg without any leakage, resulting in an optimum needle length of 800 to and an infusion pressure of 250 to 300 kPa . Following the injection of larger volumes, up to 100 l, leakage occurred [143]. Lee et al. determined the bevel angle to be a critical parameter affecting scleral penetration for MN delivery, not just for the use of hypodermic needles. Following the fabrication of a 10 mm tower MN with a bevel angle of to deliver phenylephrine solution into the rabbit vitreous cavity, the forces required for tower MN insertion ( ) and hypodermic needle insertion ( were not significantly different, and both exhibited similar therapeutic effects on pupil dilation (Fig. 12 IV, V). This paper highlights how tower MNs can be utilized to achieve therapeutic effects similar to those of intravitreal injection while also resulting in less tissue damage [144].

The sclera is a white outermost fibrous part of the eye that is mainly composed of collagen fibers with live fibroblasts. The elastic nature of the sclera makes drug delivery highly difficult. HMNs can be utilized to deliver solutions of drugs into the sclera for minimally invasive drug delivery. However, despite their obvious advantages, MNs face limitations in the delivery of formulations to the sclera. Jiang et al. investigated the delivery of sulforhodamine solution to human sclera using glass HMNs in length. This is one of the pioneering studies that aimed to determine the injection pressure and the volume of solution that can be injected into the sclera. Despite 3 min of infusion at a pressure of of sulforhodamine solution was infused into the eye. The compression of scleral tissue immediately surrounding the needle tip could impede drug delivery. Furthermore, less than half the needle height could penetrate the scleral tissues. However, retraction of the needle subsequently allowed an increase in the infusion volume, and the retraction distance varied depending on the location of administration within the sclera, indicating that structural differences throughout the sclera could affect drug delivery, although the differences were not significant. The critical retraction distances were reported to be and for the anterior, medial, and posterior regions, respectively. Additionally, the infusion pressure applied ( ) at these three positions had no significant effect on the infusion volume. Given these findings, Jiang et al. suggested that there is limited space for fluid infusion within the sclera, after which an increase in parameters past their optimum will not result in greater infusion volumes being achieved [145]. The requirement for retraction creates a more complex administration procedure, may limit the possibility of self-administration and requires the development of an administering device that can provide controlled delivery for clinical usage. Furthermore, it will be worthwhile to study the effect of the injection angle on the delivery of solutions and the force of injection.

HMNs can also successfully reduce the amount of drug required for effective treatment. Lee et al. studied the tower MN design with the aim of reducing the initial reflux and subsequent formation of blebs. They found that the intravitreal administration of phenylephrine hydrochloride via the pars plana using MNs required only half the volume of the same drug when it was delivered via a 31 G hypodermic needle to induce a similar degree of pupil expansion. The blackflow of drug in the sclera

could be observed by sodium fluorescein-stained blebs, which were larger following intravitreal injection than following tower HMN administration. For example, at a injection volume, the flux observed for TM was a.u. versus a.u. for the 31 G hypodermic needle. Lower volumes provided the greatest improvement in reflux, but tower HMN bleb formation was still consistently lower than that of the intravitreal injection, even at higher volumes ( ). Importantly, the tower HMN group demonstrated greater pupil expansion across all injection volumes than the 31 G hypodermic needle group, indicating reduced flux of the drug and hence maintenance of therapeutically relevant drug concentrations. Additionally, the tower HMN produced an insertion hole considerably smaller ( ) than that of the hypodermic needle ( ) [146].

Reducing the required volume for administration while maintaining the delivery of therapeutically relevant drug concentrations reduces the exposure to off-target tissues and thus decreases the likelihood of side effects. This is particularly advantageous for steroid treatment, for example, aiming to reduce drug-induced cataract development. Furthermore, bleb formation observed with intravitreal injection is likely to decrease patient compliance and put patients at risk for blebrelated infections that can also spread to the posterior segment [147]. Case studies of bleb infection cases following intravitreal injection have been reported in the literature. Three days after the intravitreal injection of ranibizumab, one patient developed culture-negative blebitis. Another patient developed bleb-associated endophthalmitis 3 weeks after the administration of triamcinolone acetonide via intravitreal injection, with treatment requiring antibodies and vitrectomies [148]. HMNs can be used to reduce the risk of these infections occurring days to weeks following administration.

Cell transplantation or gene delivery in the subretinal space is a promising treatment modality for posterior segment ocular diseases, namely, inherited retinal diseases, age-related macular degeneration, glaucoma, corneal dystrophies, and corneal neovascularization. Precise drug delivery to the subretinal space is challenging. Verdugo et al. attempted subretinal injections for the transplantation of cells using 29 G needles with a bevel angle and 3 to 4 mm long HMNs in dogs (beagles or crossbreeds). One study revealed that approximately 100 to of formulations could be injected safely via subretinal injection without any retinal detachment [149]. Injections were made under a high-resolution microscope, and bevel angle needles and rounded needles were used to avoid any accidental damage to the retina.

Hydrogels are among the most exciting and promising drug delivery systems currently being researched for intravitreal ocular drug delivery. Hydrogels are often defined by their very high viscosity, which aids in the sustained release of medicinal agents in the microenvironment. Alterations in the viscosity of the drug solution have been well researched for sustaining the release and increasing the ocular residence of drugs in topical solutions, mostly for the anterior segment of the eye [150]. Although increased viscosity often leads to sustained release of the drug and controlled drug release rates, it is also associated with changing the force of injection, which, in addition to the change in intraocular pressure, is potentially related to pain during injection. The relationship between the force of injection and viscosity can be defined by the Hagen-Poiseuille equation, as discussed previously in this review. It is evident from the equation that the injection force is directly
proportional to the viscosity of the solution. Allmendinger et al. reported changes in the IOP and force of injection upon injection of solutions with various viscosities in enucleated porcine eyes. It was observed that the rate of injection played an important role in deciding the force of injection, i.e., the force of injection at lower injection rates was considerably lower than that at higher injection rates. It was also observed that up to l, there was no significant increase in IOP [151].

In a study by Kim et al., the effect of particle distribution in saline and viscous solutions of non-Newtonian fluids was studied following delivery through a single HMN. The spread of particles was found to occur over of the area of the suprachoroidal space using the polymer solution. This could be attributed to the ability of non-Newtonian fluid to thin with increasing shear, which helps expand the hypothetical suprachoroidal space area [152]. Single HMNs were inserted into the sclera of New Zealand White rabbits and injected with nonbiodegradable fluorescently tagged nanoparticles and microparticles suspended in polymeric formulations. When formulated in saline, the particles were distributed over of the suprachoroidal space immediately after injection.

Thakur et al. studied the delivery of thermoresponsive depot-forming hydrogel implants into the sclera using long HMNs. The sol-gelforming nature of the polymer resulted in sustained delivery of fluorescein sodium, further supporting the self-healing nature of the sclera. The poloxamer formulations exhibited Newtonian behavior at and pseudoplastic behavior at . The maximum force and work required to expel different volumes of poloxamer with different needles ranged from 0.158 to 2.021 N and from 0.173 to 6.000 N , respectively. The localization of implants and scleral pore closure occurred within 3 h of implant formation [153]. Gade et al. studied the distribution of thermoresponsive hydrogels for the sustained release of sunitinib malate for the management of AMD. The chitosan-grafted poly(n-isopropyl acrylamide) hydrogel was found to have a storage modulus of 47.42 Pa , and the hydrogel exhibited a sol-gel transition with respect to temperature, hence providing dual control over drug release. First, ionic conjugation with chitosan and altered network parameters in response to temperature provided sustained release for up to 1 month [154].

The intravitreal route is the preferred route of administration for biological formulations to treat eye diseases due to the proximity of the vitreous humor (VH) to the retina. The viscous nature of VH is attributed to hyaluronic acid (a hydrophilic polymer) with a molecular weight up to . Protein formulations such as ranibizumab or bevacizumab vary in molecular diameter, varying between 4.1 nm and 6.1 nm , respectively. The cationic nature of HA provided sustained delivery of protein formulations due to ionic bond formation. The network size of the VH is nearly 500 nm , and the movement of viscous hydrogels is restricted in the VH not only due to the mesh size of the VH but also because of the anionic charge of the VH due to the presence of abundant HA. Similar charge-dependent suppression of particle diffusion has also been observed in other hydrogel systems, hence providing sustained delivery of biologics. For example, a temperature-responsive and deep penetration therapy hydrogel decorated with borneol was found to suppress choroidal neovascularization via antioxidative stress or antiangiogenic pathways. This dual-acting hydrogel localized borneol and rhein to the retina for at least 14 days. The elimination of the hydrogel injected via the intravitreal route was observed via the anterior chamber [155].

Conventional drug delivery to manage anterior segment ocular drug delivery uses topical eye drops; however, topical eye drops are limited by lower residence time in the cul-de sac and washing off due to tear
drainage. Nanoparticulate drug delivery systems with enhanced mucoadhesion and mucopenetration have been found to enhance the residence time of drugs in the ocular cavity; however, the particle size of the nanosuspension is imperative for minimizing irritation inside the ocular surface and tear drainage. Other drug delivery technologies used to manage posterior segment ocular diseases under research include selfaggregating microparticles and long-acting implants for antiinflammatory drugs (e.g., dexamethasone) [156]. However, the burst release of drugs from such implants discourages their use in long-term ocular disease treatment. This section focuses on the distribution of nano/microparticles in HMNs.

The suprachoroidal space (SCS) is a collapsible layer beneath the sclera. The SCS is a very thin tissue that is difficult to visualize and locate; thus, MNs may be more beneficial for the precise targeting of this layer than larger hypodermic needles. HMNs have been used to infuse drugs into this region and achieve maximum potential space to aid drug delivery into the eye. Single glass HMNs ( 1 mm ) were studied for their ability to deliver polystyrene nanoparticles ( 20 nm and 200 nm ) and microparticles ( and ) into the SCS of a rabbit model at a distance of 3 mm from the limbus. Nano/microparticles suspended in saline solution were used as controls, and hyaluronic acid was used as a control. This study demonstrated that HMNs ( in length) can be used to specifically target the suprachoroidal space within the eye. The addition of hyaluronic acid to the formulation resulted in the spread of nano/microparticles across the whole eye upon HMN injection into the SCS, whereas only a 29 to distribution was observed when particles were suspended in saline alone. This could be attributed to the moderate non-Newtonian properties of the formulation imparted by the 950 kDa hyaluronic acid. Additionally, the non-Newtonian gels ( 700 kDa carboxymethylcellulose and 90 kDa methylcellulose) resulted in the localization of particles adjacent to the ciliary body, with only of the particles distributed throughout the SCS following HMN injection. Furthermore, no significant clearance of the particles was detected until day 14 following the injection. The study revealed that of the particles were cleared by day 112, irrespective of the particle size. The clearance and distribution of particles from the SCS can be modified by altering the rheological properties of formulations [157].

Kim et al. further investigated the physical factors that alter the distribution of particles within the SCS. This study investigated the viability of gravity-mediated targeting in the delivery of high-density perfluorodecalin encapsulated within an outer layer of fluoresceintagged polystyrene nanoparticles to the SCS of an in vivo rabbit model using an HMN. Immediately following injection and up to 5 days later, approximately of the administered particles could be detected at key target sites, namely, the ciliary body and macula, as a result of cornea orientation. Using gravitational force to assist in ocular drug delivery provides the opportunity for precise targeting of formulations to targeted locations within the eye, such as the macula for wet AMD and the ciliary body for glaucoma. Interestingly, while there was a significant difference in the percentage of particles reaching the furthest posterior quadrant between the perfluorodecalin formulation group ( ) and the neutral density group and between the two groups of fluorescently tagged polystyrene microparticles ( ), no significant difference was observed in anterior targeting. The predicted fall time of the largest perfluorodecalin used ( ) was suspected to be 16 s , which is more rapid due to gravity. When the cornea was oriented downward, of the particles reached the two most anterior quadrants, and of these particles resided in the most anterior quadrant. Conversely, when the cornea was oriented upward, reached the two most posterior quadrants, while of these quadrants reached the most posterior quadrant [158]. Gravity-assisted drug delivery provides a simple way to aid targeted drug delivery using HMNs but limits the opportunity for self-administration, as it is inconvenient from the patient perspective.

Jung et al. provided the first known study on combining MN ocular drug delivery and iontophoresis. They aimed to target the delivery of negatively charged polystyrene nanoparticles to the posterior pole, with targeting mediated using iontophoresis and injection volume. NPs (20 were administered to the suprachoroidal space of ex vivo rabbit eyes using a single HMN, followed by iontophoresis via a syringe that encased an electrode and had an HMN attached. Increasing the injection volume improved delivery toward the posterior pole; however, this positive effect was further exacerbated when iontophoresis was applied. Nearly one-third of the particles reached the posterior pole in the presence of iontophoresis, while fewer than of the particles reached the posterior pole when iontophoresis was not applied. Furthermore, the particles tended to move toward the limbus when iontophoresis was not used, even when the injection volume increased from 50 to . These findings correlated with an in vivo rabbit eye wherein approximately of the nanoparticles in the suspension reached the most posterior SCS under iontophoresis conditions of 0.14 mA for 3 min . No further improvement was noted for the application of iontophoresis for longer than 3 min [133]. One key limitation of this proposed administration procedure is that the drug must be charged to ensure efficient delivery. In the case of uncharged drugs, this may require an additional modification step, and for drugs with weak charges, such as bevacizumab, the delivered concentrations may be suboptimal.

Chiang et al. successfully delivered PLA microspheres ( 20 to ) loaded with the antiglaucoma drug brimonidine to the supraciliary space of a rabbit using a long HMN 3 mm posterior to the limbus to compensate for the need for frequent eye drop administration. Precise targeting to the ciliary body was achieved through the administration of multiple injections, equally distanced along the limbus, of very small volumes ( 10 to l) to achieve the desired total volume, e.g., l was delivered through 3 injections of l. The highest drug dose ( 0.9 mg brimonidine) achieved 35 days of release and resulted in an initial 6 mmHg decrease in IOP, with a gradual decrease extending for more than one month. Using HMN to deliver the microsphere formulation had a clear benefit over the topical control group, which, despite initially lowering the IOP, showed a return in elevated IOP levels when administration had ceased. Despite rapid healing of the insertion site within 24 h and no signs of ocular irritation, the microspheres were confirmed to produce a foreign body response. The polymeric microspheres remained in the release window; furthermore, careful consideration is required regarding the administration frequency and toxicity [159].

Hejri et al. prepared 3D-printed MN adapters to aid administration, as well as a holder with the cavity for suction to hold the eye in place for ex vivo drug distribution studies in porcine eyes, as shown Fig. 13A. The SCS space of ex vivo guinea pig eyes was targeted using a 30 G needle with a tip outer diameter and bevel angle. Shorter HMNs with lengths of and exhibited resistance upon MN administration, which indicated that complete penetration of the sclera had not occurred, and slightly longer needles of were found to facilitate the distribution of green, fluorescent nanoparticles within the sclera (Fig. 13, II). Moreover, increasing the needle length further to resulted in better SCS delivery with improved consistency in formulation delivery. Various bevel angles of , and were studied for tip sharpness, and the sharpest bevel angle ( ) facilitated tissue penetration; however, extraocular leakage was observed in nearly of the samples. This is likely due to the increased bevel length on the sharper needles, which leads to exposure of the needle lumen outside of the sclera, leading to formulation leakage. As a result, a blunter needle with a bevel was used for further ex vivo distribution studies. Fig. 13 II illustrates the spread of NPs in guinea pigs and rats following the injection. This resulted in SCS expansion and the spread of NPs across the majority of the superior hemisphere [89].

Importantly, sustained drug delivery has been achieved with the delivery of particulate systems using MNs. Patel et al. investigated the extent to which particles injected into an in vivo rabbit model using an HMN were localized within the SCS and assessed their subsequent clearance from the region to determine their pharmacokinetic behavior. Polymeric particles (FluoSpheres , Invitrogen) ranging in size ( 20 nm , and ) were detected in the SCS for up to 1 to 2 months following administration, suggesting that clearance from this region is much slower than that observed for solutions in the vitreous cavity, for example. Furthermore, fluorescence imaging revealed that microparticles reached the optic nerve 2 months following administration, indicating the ability of MN delivery via particulate drug delivery systems to the SCS to provide sustained release [160]. In an addition study by Patel et al., nano- and microparticles (20, 50, 500 and 1000 were delivered into the SCS of pig eyes ex vivo using a single borosilicate HMN at a distance of 5 to 7 mm posterior to the limbus. All particle sizes were successfully delivered by varying MN lengths and infusion pressures. A injection containing a suspension of particles caused leakage at the vortex veins, similar to the effect of the sulforhodamine solution. The smallest particles studied, 20 nm , were infused at all needle lengths and pressures of 250 kPa , while 1000

nm particles required longer needles and 300 kPa to ensure successful delivery into the SCS. Once in the SCS, small particles were more widely distributed in the SCS and sclera, whereas larger particles remained localized in the SCS and were largely removed from the sclera [134].

Chiang et al. identified key ocular barriers within the SCS that have the potential to limit the spread of administered drugs in the SCS. Through the injection of fluorescent particles into rabbit eyes using an HMN, they identified that the long posterior ciliary artery acted as a barrier that prevented the diffusion of the drug injected into the inferior or superior hemisphere from passing into the opposite hemisphere. Importantly, these findings were independent of IOP ( 10 to 12 mmHg and 22 to 25 mmHg ), injection volume ( 50,100 and ) and particle
size ( 20 or 200 nm ). The study revealed that the bevel direction (temporally or nasally) affects the particle distribution within the SCS, with a greater distribution occurring in the opposite direction to the bevel. In human eyes, MN injections at 2 and 8 mm from the optic nerve revealed that the short posterior arteries acted as a barrier to effective drug diffusion toward the optic nerve and macula. Further highlighting the importance of the administration site, a formulation injected at the’12 o’clock position’ was successfully delivered; however, the same volume and formulation could not be delivered above the region of the LPCA, as leakage was observed and limited particle distribution was achieved [161].

Yiu et al. studied transscleral MN injection of adeno-associated virus

(AAV8) vectors into the suprachoroidal and subretinal spaces of rhesus macaques. Compared with those following IVT, enhanced focal gene expression following transduction of the RPE and photoreceptors was observed following MN-assisted transscleral subretinal injection of AAV8. A long 30G needle was used for subretinal injections in rhesus macaques. The SD-OCT images showed greater GFP expression following SCS and subretinal injections of the AAV8 vector than after IVT (Fig. 14). This study suggested that subretinal injection using HMNs is a better alternative to transretinal injection, which usually requires vitrectomy or retinotomy [162,163]. Jung et al. studied the particle distribution in the SCS following swollen hydrogel pushing using HMNs (Fig. 15). The fluorescent nanoparticles in hyaluronic acid were injected followed by HA. Particle migration was observed due to swelling of the hydrogel at , and a higher content of resulted in enhanced swelling of the hydrogel due to osmotic flow. Nearly of the particles were observed near the posterior pole following swollen hydrogel injection [163]. HMN with swellable hydrogel pushing provided a greater distribution of the AAV8 virus than did HMN with nanoparticle injection alone.

Unlike the suprachoroidal space, the sclera is a bundle of collagen fibers in a highly irregular order. The infusion of solutions is easier than the infusion of micro/nanoparticles. Using the insertion-retraction protocol outlined in section 6, Jiang et al. also successfully infused 20 of formulations containing nanoparticles in diameter into all three regions, and increasing the nanoparticle concentration was found to increase the infusion and distribution of nanoparticles in the sclera. However, microparticles failed to achieve sufficient delivery into the sclera and instead required the addition of hyaluronidase [145].

Jung et al. delivered of a liquid formulation containing latex microparticles into the SCS in an ex vivo rabbit eye using a single 30 gauge HMN ( long). Alongside the microparticles, collagenase enzyme was simultaneously administered near the limbus to aid delivery at an optimum concentration of . Coadministration of the enzyme was discovered to provide a short-term benefit to particle delivery, whereby the concentration of microparticles approximately doubled ( 20 to ) within 4 h and improved targeting to the posterior segment in the absence of any major adverse effects. The microparticle concentration at the posterior pole increased from to when the enzyme was present. Furthermore, microparticle delivery could be further improved by increasing the administration volume. The particle distribution to the posterior pole was positively correlated with the incubation time, but four hours was found to be optimal. This demonstrated the potential use of enzymes to aid in the delivery of drugs administered via MNs [165].

Neovascularization and permeability are hallmarks of diabetic retinopathy. Monthly intravitreal injections of anti-VEGF agents are utilized to manage the disease. Galvin et al. analyzed the in vivo efficacy and safety of hyaluronic acid microparticles loaded with the antiangiogenic drug quininib delivered intravittruly using HMNs. With drug loading, the loaded MNs demonstrated an enhanced ability to inhibit angiogenesis compared with the control formulation and led to continued improvement in retinal vascular permeability in a rodent model of retinal vascular permeability (RVP) for month. Twenty percent of the particles were released within 4 months in vitro, which could be increased to by increasing the concentration of hyaluronic acid. Overall, HMNs provide a suitable platform for the sustained delivery of clinically relevant doses of quininib for 16 weeks for the treatment of RVP in vivo [166].

Posterior segment ocular diseases pose challenges in terms of drug delivery. Intravitreal injections are highly invasive, and frequent injections may lead to retinal detachment and severe ocular infection. Moreover, retinal detachment is highly dependent on the type of needle used. In a study by Story et al., 30-gauge and 31-gauge needles were used to perform intravitreal injections of anti-VEGF agents in patients with AMD, and no significant difference in patients with retinal detachment was observed ( ) [167,168], indicating that the number of needle gauges used should be minimized as much as possible to mitigate potential complications. Moreover, ocular anesthesia is commonly administered via the subconjunctival route prior to IVT injection in the clinic. However, a large number of subconjunctival hemorrhages, retinal toxicity and prolonged extraocular muscle malfunction can occur following delivery via this route [169].

With regard to the IVT injection procedure itself, a number of side effects can often occur. For example, endophthalmitis is a common side effect after frequent and concomitant IVT injection therapies, as are both transient and long-term changes in IOP, which poses a potential safety risk. As already discussed, more conventional administration strategies, such as the administration of topical formulations, pose challenges in terms of lower residence time, and ocular barriers such as the cornea and sclera prevent therapeutic and efficacious drugs from reaching target tissue layers at the back of the eye. Several methods have been applied to enhance the permeation of drugs through potential ocular barriers, namely, iontophoresis and electroporation. However, these methods are

not very feasible, and the design of devices becomes very bulky, resulting in impractical use. Iontophoresis and electrophoresis have been found to enhance the active transport of molecules across the sclera [133,170]. Alternatively, MNs, particularly HMNs, enable an innovative opportunity to overcome such challenges through delivery into ocular tissues in a localized and minimally invasive manner.

Table 2 summarizes the different types of HMNs used for ocular drug delivery. As the name suggests, HMNs are micron-sized needles, either single needles or multiple arrays of MNs arranged in a channel. Due to their micron size, HMNs bypass the nerve receptor in the case of transdermal drug delivery, thus avoiding any pain perception and making them minimally invasive. However, for ocular drug delivery, along with HMN parameters, the site of injection and time of drug delivery need to be taken into consideration. For instance, in a preclinical study in rats by Kim et al., suprachoroidal space delivery of shear thinning gel was successfully performed using HMNs. Furthermore, the phase 4 results of the PEACHTREE clinical trial suggest that the injections are painful, as they essentially expand the space between the sclera and choroid [123]. Hence, for ocular drug delivery, the site of injection plays an important role. Along with the site of injection, the fabrication material is important because of the sufficient mechanical strength of the HMNs. In particular, for ocular drug delivery, HMNs made of silicon do not have enough strength to penetrate elastic muscles such as the sclera. In academic research, glass HMNs have been utilized for the delivery of formulations to the sclera; however, the fragile nature of glass makes them unsuitable for clinical trials. Hence, the selection of fabrication material is an essential criterion for an acceptable mechanical strength, along with biocompatibility.

Furthermore, retinal damage could be avoided by precise monitoring of major critical parameters for any type of needle, such as length, thickness, and bevel angle. Needle penetration into the tissue directly depends on the bevel angle, and the sharper the needle is, the lower the force of penetration. However, as discussed earlier in the paper, the distribution of formulations within the tissue changes based on the type of bevel angle used, and flat needles lead to a uniform distribution of formulations within the tissue compared to sharper bevel needles; nonetheless, the balance between needle sharpness and the length of the bevel needs to be considered for minimal tissue damage and effective ocular drug delivery.

From the perspective of targeting ocular issues and selecting optimal delivery methods, the avascular nature of the sclera makes it particularly suitable for minimally invasive interventions. Employing HMNs for this purpose leverages the unique structure of the sclera, allowing precise and localized drug delivery without the complications associated with vascular disruption. This approach not only enhances the efficacy of treatments targeted at the eye but also reduces potential side effects, making HMNs an excellent choice for delivering therapeutics directly to the sclera.

Hollow microneedles have emerged as a promising technology for ocular drug delivery, offering potential solutions to the challenges posed by conventional methods. In recent years, their applications have expanded into cosmetics and vaccine delivery, but their capabilities are becoming notably significant within ocular delivery. Research on the use of HMNs for ocular delivery has been successful in related applications. This includes the suprachoroidal HMN injector (Xipere Microinjector®) and its proven effectiveness in the transdermal field, as seen with products such as Micronjet and Soluvia . Conventional ocular delivery methods often face therapeutic challenges, including low efficacy, and clinical challenges, such as high treatment burden and poor patient acceptability. HMNs, as an alternative route of administration, have the potential to address these challenges by potentially offering a more patient-friendly and efficacious approach to drug delivery. The initial laboratory-scale and in vivo studies reviewed have shown promising results, suggesting that HMNs could improve the precision and efficiency of ocular drug delivery. However, the road to clinical application requires further optimization to ensure reliable and repeatable administration, which is essential for clinical translation. The design parameters of HMNs, as highlighted in this review, significantly influence their development and application. The broad potential applications of HMNs in ocular therapies underline their importance as a focal point for future research and development. It is clear that the use of HMNs is key to unlocking new possibilities in ocular drug delivery. Their development and refinement will continue to be a subject of critical research. The ultimate goal is to achieve a harmonious balance between patient comfort, ease of administration, and therapeutic effectiveness,