DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1359600
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38515749
تاريخ النشر: 2024-03-07
المؤلف: Renuka Ramalingam Manoharan وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات العدلات، الميالوبيروكسيداز والأكسدة
نظرة عامة
تعتبر الاستجابة المناعية الفطرية آلية الدفاع الأساسية ضد مسببات الأمراض، حيث تلعب الأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS) والنيتروجين (RNS) أدوارًا حاسمة في هذه العملية. تشارك هذه الوسائط قصيرة العمر في الإشارات الخلوية، والانفجارات التنفسية، وتفعيل inflammasome، حيث ينتج مجمع NADPH أوكسيداز في البلعميات جذور الأنيون سوبر أوكسيد ($O_2^{•-}$) التي تؤدي إلى إنتاج بيروكسيد الهيدروجين المضاد للميكروبات ($H_2O_2$). يتم استخدام هذا $H_2O_2$ لاحقًا بواسطة الميالوبيروكسيداز (MPO) لإنتاج حمض الهيبوكلوروز (HOCl)، الضروري للقضاء على مسببات الأمراض. تؤكد المراجعة على أهمية عوامل الأكسدة والاختزال في تنشيط المناعة، وخاصة كيف تؤثر ROS على استقطاب البلعميات ووظيفة العدلات من خلال التعديلات الجينية المعتمدة على الأكسدة والاختزال.
يمكن أن يؤدي بيئة مؤكسدة مستمرة إلى حالات مرضية بسبب اختلالات الأكسدة والاختزال، مما يؤدي إلى إجهاد أكسدي ونيتروزاتي يتسبب في تلف الهياكل الخلوية ويعزز الالتهاب المزمن. يرتبط هذا الإجهاد الأكسدي بمختلف الاضطرابات الأيضية، بما في ذلك تصلب الشرايين والسكري، حيث تعمل ROS كرسائل ثانوية تحول أنماط البلعميات نحو حالات التهابية. يعزز التفاعل بين خلايا المناعة والخلايا البطانية إنتاج ROS والالتهاب. علاوة على ذلك، تعتبر آليات الأكسدة والاختزال حاسمة في تنظيم وظائف خلايا المناعة، مما يؤثر على إعادة برمجة الأيض عبر أنواع خلايا المناعة المختلفة. تقترح المراجعة أن استهداف تنظيم الأكسدة والاختزال قد يكون استراتيجية واعدة للتخفيف من الالتهاب وانتشار الأورام، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من الدراسات حول بروتيوميات الأكسدة والاختزال وموقع ROS في سياقات الصحة والمرض.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة أهمية الأنواع التفاعلية، وخاصة الأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS)، والنيتروجين، والكبريت، في العمليات البيولوجية المتعلقة بالالتهاب والشيخوخة. يمكن تصنيف ROS، التي تنتجها تقريبًا جميع الكائنات الحية، إلى جذور شديدة التفاعل (مثل، الأنيون سوبر أوكسيد، الجذر الهيدروكسيلي) وأنواع غير جذرية (مثل، بيروكسيد الهيدروجين، الأكسجين المفرد). تحدد المنشأ تحت الخلوي وتركيز ROS أدوارها، حيث تعمل ROS كرسائل ثانوية فسيولوجية في نقل الإشارة من خلال أكسدة بقايا السيستين في مختلف كينازات البروتين، مما يؤثر على مسارات الإشارات الخلوية.
تسلط الورقة الضوء على الأدوار المتناقضة للأنيون سوبر أوكسيد وبيروكسيد الهيدروجين، مشيرة إلى أنه بينما ترتبط المستويات المرتفعة من سوبر أوكسيد بالإجهاد الأكسدي وتلف الخلايا، فإن بيروكسيد الهيدروجين يعمل كجزيء إشارة مستقر عند تركيزات منخفضة. إنه يتوسط الأكسدة القابلة للعكس لمجموعات الثيول، مما يؤثر على نشاط البروتين وموقعه. الطبيعة المزدوجة لـ ROS، التي تعمل كعوامل إشارة مفيدة وأكسيدات ضارة، تبرز تعددها المعاكس. يمكن أن يؤدي اختلال توازن إنتاج ROS والدفاعات المضادة للأكسدة إلى حالات مرضية مثل السرطان والاضطرابات التنكسية العصبية، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من الفهم لـ ROS في التوازن الخلوي وعلم الأمراض.
نقاش
تسلط قسم النقاش في الورقة البحثية الضوء على الأدوار المتعددة الأوجه للأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS) في كل من الالتهاب المعدي والالتهاب المعقم. خلال الاستجابة الالتهابية، تطلق خلايا المناعة ROS، التي تنظم التعبير عن جزيئات الالتصاق الحيوية لهجرة الكريات البيضاء إلى مواقع الإصابة. تعتبر مستويات ROS المرتفعة، وخاصة بيروكسيد الهيدروجين ($H_2O_2$)، حاسمة لتجنيد الكريات البيضاء، بينما يمكن أن يقلل سوبر أوكسيد ديسموتاز من ذلك عن طريق تقليل التعبير عن جزيئات الالتصاق. يتم التأكيد على التفاعل بين ROS والمسارات الأيضية، حيث تؤثر إعادة برمجة الأيض في خلايا المناعة على أدوارها الوظيفية، مما يربط المناعة الأيضية بتفاعلات الأكسدة والاختزال.
في الالتهاب المعقم، تحفز أنماط الجزيئات المرتبطة بالتلف (DAMPs) إنتاج السيتوكينات، مما يؤدي إلى تجنيد المزيد من خلايا المناعة. تناقش الورقة كيف يمكن أن تؤدي الظروف المرتبطة بارتفاع السكر في الدم إلى تفاقم إنتاج ROS، مما يؤدي إلى خلل وظيفي في الخلايا البطانية وتعزيز الاستجابات الالتهابية. آليات إنتاج ROS متنوعة، وتشمل التنفس الميتوكوندري، ونشاط NADPH أوكسيداز (NOX)، وعمليات خلوية مختلفة. كما تفصل الورقة عواقب الإجهاد الأكسدي، بما في ذلك تعديلات البروتين مثل الكربونيل والتفاعل مع السكريات، والتي يمكن أن تعطل الوظائف الخلوية وتساهم في تقدم المرض. في النهاية، يعتبر توازن ROS أمرًا حيويًا للحفاظ على التوازن الخلوي وتنظيم الاستجابات المناعية، مع آثار لفهم الحالات الالتهابية المزمنة والاضطرابات الأيضية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1359600
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38515749
Publication Date: 2024-03-07
Author(s): Renuka Ramalingam Manoharan et al.
Primary Topic: Neutrophil, Myeloperoxidase and Oxidative Mechanisms
Overview
The innate immune response serves as the primary defense mechanism against pathogens, with reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) playing crucial roles in this process. These short-lived intermediates are involved in cellular signaling, respiratory bursts, and inflammasome activation, with the NADPH oxidase complex in phagocytes generating superoxide anion radicals ($O_2^{•-}$) that lead to the production of antimicrobial hydrogen peroxide ($H_2O_2$). This $H_2O_2$ is further utilized by myeloperoxidase (MPO) to produce hypochlorous acid (HOCl), essential for pathogen elimination. The review emphasizes the significance of redox factors in immune activation, particularly how ROS influence macrophage polarization and neutrophil function through redox-based epigenetic modifications.
A sustained pro-oxidant environment can lead to pathological conditions due to redox imbalances, resulting in oxidative and nitrosative stress that damages cellular structures and promotes chronic inflammation. This oxidative stress is linked to various metabolic disorders, including atherosclerosis and diabetes, where ROS act as secondary messengers that shift macrophage phenotypes towards pro-inflammatory states. The interplay between immune cells and endothelial cells exacerbates ROS production and inflammation. Furthermore, redox mechanisms are critical in regulating immune cell functions, influencing metabolic reprogramming across various immune cell types. The review suggests that targeting redox regulation may be a promising strategy to mitigate inflammation and tumor metastasis, highlighting the need for further studies on redox proteomics and the localization of ROS in health and disease contexts.
Introduction
The introduction of the paper discusses the significance of reactive species, particularly reactive oxygen species (ROS), reactive nitrogen species, and reactive sulfur species, in biological processes related to inflammation and aging. ROS, which are produced by nearly all organisms, can be categorized into highly reactive radicals (e.g., superoxide anion, hydroxyl radical) and non-radical species (e.g., hydrogen peroxide, singlet oxygen). The subcellular origin and concentration of ROS dictate their roles, with ROS acting as physiological secondary messengers in signal transduction by oxidizing cysteine residues in various protein kinases, thereby influencing cellular signaling pathways.
The paper highlights the contrasting roles of superoxide anion and hydrogen peroxide, noting that while elevated levels of superoxide are linked to oxidative stress and cellular damage, hydrogen peroxide serves as a stable signaling molecule at low concentrations. It mediates reversible oxidation of thiol groups, affecting protein activity and localization. The dual nature of ROS, functioning as both beneficial signaling agents and harmful oxidants, underscores their antagonistic pleiotropy. An imbalance in ROS production and antioxidant defenses can lead to pathological conditions such as cancer and neurodegenerative disorders, emphasizing the need for further understanding of ROS in cellular homeostasis and disease pathology.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the multifaceted roles of reactive oxygen species (ROS) in both infectious and sterile inflammation. During the inflammatory response, immune cells release ROS, which regulate the expression of adhesion molecules critical for leukocyte migration to injury sites. Enhanced ROS levels, particularly hydrogen peroxide ($H_2O_2$), are pivotal for leukocyte recruitment, while superoxide dismutase can mitigate this by reducing adhesion molecule expression. The interplay between ROS and metabolic pathways is emphasized, as metabolic reprogramming in immune cells influences their functional roles, linking immunometabolism to redox reactions.
In sterile inflammation, damage-associated molecular patterns (DAMPs) trigger cytokine production, further recruiting immune cells. The paper discusses how hyperglycemic conditions can exacerbate ROS production, leading to endothelial dysfunction and promoting inflammatory responses. The mechanisms of ROS production are diverse, involving mitochondrial respiration, NADPH oxidase (NOX) activity, and various cellular processes. The paper also details the consequences of oxidative stress, including protein modifications such as carbonylation and glycoxidation, which can impair cellular functions and contribute to disease progression. Ultimately, the balance of ROS is crucial for maintaining cellular homeostasis and regulating immune responses, with implications for understanding chronic inflammatory conditions and metabolic disorders.