DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-026-01167-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42174275
تاريخ النشر: 2026-05-22
المؤلف: Sammy Navarre وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث علاج خلايا CAR-T
طرق
في هذه الدراسة، تم إجراء جميع إجراءات الحيوانات وفقًا لإرشادات لجنة رعاية واستخدام الحيوانات المؤسسية (IACUC)، تحت البروتوكول رقم TR202500000026 من مدرسة إيكان للطب في جبل سيناء. تضمنت التصميم التجريبي مطابقة الفئران حسب العمر والجنس لضمان التناسق عبر التجارب. ومن الجدير بالذكر أن تجارب الإشعاع التي تتطلب العشوائية تم تنفيذها حصريًا باستخدام الفئران الإناث، ملتزمة بالمعايير الأخلاقية التي وضعتها IACUC.
نتائج
في هذه الدراسة، استخدم المؤلفون نموذج ورم الرئة المتناظر Kras G12D;Trp53 -/- (KP) للتحقيق في تفاعلات خلايا CAR T مع خلايا المناعة في بيئات الأورام الدقيقة (TMEs) للأفراد المتأثرين. تم التحقق من نموذج KP، الذي يتميز بالتسللات النخاعية المشابهة لتلك التي لوحظت في سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC)، من خلال تسلسل الخلايا الفردية 10x. لتقييم فعالية علاج خلايا CAR T في الأورام الصلبة الكبيرة، تم إعطاء خلايا CAR T لأورام الرئة الموضعية بعد 28 يومًا من حقن الوريد الذيل (TVI)، في تلك المرحلة كانت أورام KP بمتوسط 2.2 مم² واحتلت حوالي 20% من مساحة الرئة. ومن الجدير بالذكر أن الفئران غير المعالجة عادة ما تصل إلى نقاط النهاية الإنسانية في غضون أسبوعين بعد هذا العلاج، مما يشير إلى مرحلة المرض المتقدمة في وقت تدخل خلايا CAR T.
مناقشة
تسلط الأبحاث الضوء على الدور المهم لإشعاع الورم في تعزيز فعالية واستمرارية خلايا CAR T في علاج الأورام الصلبة، وخاصة في نماذج سرطان الغدة الرئوية الميلانينية. من خلال تسلسل RNA، تم تحديد 522 جينًا معبرًا عنه بشكل مختلف في خلايا CAR T من الفئران المعرضة للإشعاع مقابل غير المعرضة، حيث عزز الإشعاع التعبير عن الجينات المرتبطة بوظيفة الميتوكوندريا والسمية الخلوية. ومن الجدير بالذكر أن الإشعاع زاد من تسلل خلايا CAR T والنشاط السمي ضد الأورام، بينما سهل أيضًا التفاعلات مع خلايا التغصن (DCs) التي كانت ضرورية للحفاظ على استمرارية خلايا CAR T. أظهرت الدراسة أن DCs يمكن أن توسع خلايا CAR T من خلال آلية تُسمى “تزيين المستضد”، حيث تم نقل مستضدات الورم إلى DCs، مما يعزز قدرتها على تنشيط خلايا CAR T.
على الرغم من النتائج الواعدة، وجدت الدراسة أن الاستئصال المستهدف للبلاعم لم يحسن فعالية خلايا CAR T، مما يشير إلى أن النشاط المعزز الذي لوحظ في الأورام المعرضة للإشعاع لم يكن ناتجًا فقط عن استئصال البلاعم. علاوة على ذلك، زاد الإشعاع بشكل انتقائي من أعداد خلايا CAR T داخل الأورام دون التأثير بشكل كبير على الأنسجة الطبيعية المجاورة، مما يوسع نافذة العلاج لعلاج خلايا CAR T. تشير النتائج إلى أن الجمع بين الإشعاع وعلاج خلايا CAR T يمكن أن يتغلب بفعالية على الحواجز المرتبطة بالأورام الصلبة الكبيرة، مما يوفر استراتيجية محتملة لتحسين النتائج لدى المرضى الذين يعانون من مرض نقيل.
DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-026-01167-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42174275
Publication Date: 2026-05-22
Author(s): Sammy Navarre et al.
Primary Topic: CAR-T cell therapy research
Methods
In this study, all animal procedures were conducted in compliance with the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) guidelines, specifically under protocol no. TR202500000026 from the Icahn School of Medicine at Mount Sinai. The experimental design involved matching mice by age and sex to ensure consistency across trials. Notably, irradiation experiments that necessitated randomization were exclusively performed using female mice, adhering to the ethical standards set forth by the IACUC.
Results
In this study, the authors utilized a syngeneic Kras G12D;Trp53 -/- (KP) lung tumor model to investigate the interactions of CAR T cells with immune cells in the tumor microenvironments (TMEs) of affected individuals. The KP model, characterized by myeloid infiltrates similar to those observed in human non-small-cell lung cancer (NSCLC), was validated through 10x single-cell sequencing. To assess the efficacy of CAR T cell therapy in extensive solid tumors, CAR T cells were administered to orthotopic lung tumors 28 days post tail-vein injection (TVI), at which point the KP tumors averaged 2.2 mm² and occupied approximately 20% of the lung area. Notably, untreated mice typically reached humane endpoints within two weeks following this treatment, indicating the advanced disease stage at the time of CAR T cell intervention.
Discussion
The research highlights the significant role of tumor irradiation in enhancing the efficacy and persistence of CAR T cells in the treatment of solid tumors, particularly in models of lung adenocarcinoma and melanoma. Through RNA sequencing, 522 differentially expressed genes were identified in CAR T cells from irradiated versus unirradiated mice, with irradiation promoting the expression of genes associated with mitochondrial function and cytotoxicity. Notably, irradiation increased CAR T cell infiltration and cytotoxic activity against tumors, while also facilitating interactions with dendritic cells (DCs) that were essential for sustaining CAR T cell persistence. The study demonstrated that DCs could expand CAR T cells through a mechanism termed “antigen dressing,” where tumor antigens were transferred to DCs, enhancing their ability to activate CAR T cells.
Despite the promising results, the study found that targeted depletion of macrophages did not improve CAR T cell efficacy, indicating that the enhanced activity observed in irradiated tumors was not solely due to macrophage depletion. Furthermore, irradiation selectively increased CAR T cell numbers within tumors without significantly affecting adjacent normal tissues, thereby widening the therapeutic window for CAR T cell therapy. The findings suggest that combining irradiation with CAR T cell therapy could effectively overcome barriers associated with extensive solid tumors, providing a potential strategy for improving outcomes in patients with metastatic disease.