وحدة التجارب السريرية في MRC في UCL، كلية لندن الجامعية، لندن WC1V 6LJ، المملكة المتحدة
قسم التخدير، مستشفى جامعة ساوثهامبتون، مؤسسة NHS، ساوثهامبتون، المملكة المتحدة
مركز ساوثهامبتون للأبحاث الطبية الحيوية، جامعة ساوثهامبتون، ساوثهامبتون، المملكة المتحدة
وحدة التجارب السريرية الإمبراطورية، مدرسة الصحة العامة، كلية إمبريال لندن، لندن، المملكة المتحدة
المراسلة إلى: ب كاهانb.kahan@ucl.ac.uk
(أو @Brennan_Kahan على تويتر؛ ORCID 0000-0001-9957-0844)
استشهد بهذا كـ: BMJ 2024;384:e076316
http://dx.doi.org/10.1136/
bmj-2023-076316
تم القبول: 07 نوفمبر 2023

يمكن استخدام التقديرات في دراسات التدخلات الصحية لتوضيح تفسير آثار العلاج. يصف الملحق الخاص بإرشادات ICH E9 الموحدة حول المبادئ الإحصائية للتجارب السريرية (ICH E9(R1)) إطار عمل لاستخدام التقديرات كجزء من الدراسة. تقدم هذه الورقة نظرة عامة على إطار العمل الخاص بالتقديرات، كما هو موضح في الملحق، بهدف شرح لماذا تعتبر التقديرات مفيدة؛ وتوضيح المصطلحات المستخدمة؛ وتقديم إرشادات عملية حول استخدام التقديرات لتحديد تصميم الدراسة المناسب، وجمع البيانات، وطرق التقدير. توضح هذه المقالة كيفية استخدام إطار العمل الخاص بالتقديرات من خلال تطبيقه على تجربة جارية في جراحة الأمعاء الطارئة. يمكن أن تكون التقديرات وسيلة مفيدة لتوضيح السؤال البحثي الدقيق الذي يتم تقييمه في دراسة، لتجنب سوء التفسير ولضمان توافق طرق الدراسة مع الأهداف العامة للدراسة.

غالبًا ما تستخدم الدراسات البحثية للإجابة على أسئلة حول تأثير تدخل ما. ومع ذلك، فإن تحديد السؤال البحثي الدقيق الذي يجب طرحه، أو كيفية تصميم الدراسة بشكل أفضل للإجابة على هذا السؤال، يمكن أن يكون تحديًا. اعتبر تجربة FLO-ELA، وهي تجربة عملية تقارن بين طريقتين لتوصيل السوائل (مراقبة الناتج القلبي، حكم الطبيب) في المرضى الذين يخضعون لجراحة الأمعاء الطارئة. بسبب الوقت المطلوب للتحضير للتدخل،

توفر التقديرات وصفًا منظمًا لتأثير العلاج الذي تهدف الدراسة إلى قياسه
يساعد استخدامها في توافق طرق الدراسة مع أهدافها ويضمن وضوح تفسير تأثير العلاج
يمكن أن تؤثر تصميم الدراسة، وجمع البيانات، وطرق التحليل جميعها على القدرة على تقدير التقديرات المرغوبة، وبالتالي يجب اختيارها مع وضع التقديرات في الاعتبار
يجب الإبلاغ عن التقديرات بشكل روتيني لضمان وضوح السؤال البحثي، وتسهيل التقييم النقدي لطرق الدراسة
تأخير صغير بين العشوائية وبدء الجراحة ضروري، وبالتالي قد يتم إلغاء جراحة بعض المشاركين في FLO-ELA بعد العشوائية، إما لأنهم يصبحون غير أصحاء جدًا أو لأن المشكلة الأساسية قد تم حلها.

نهج قياسي للتجارب العملية هو إجراء تحليل بنية النية للعلاج، والذي سيشمل المشاركين الذين لم يخضعوا للجراحة. ومع ذلك، قد يؤدي النظر في السؤال البحثي إلى تساؤل المحققين حول هذا النهج. يجيب تحليل بنية النية للعلاج على السؤال “ما الفرق بين طرق توصيل السوائل، بغض النظر عما إذا كان المرضى يخضعون للجراحة؟” لأن السوائل تُعطى فقط للمرضى الذين يخضعون للجراحة، فإن الاهتمام عادة ما يكمن في التأثير في هؤلاء المرضى. وبالتالي، قد يكون السؤال البحثي الأكثر صلة هو “ما الفرق بين طرق توصيل السوائل، في المرضى الذين يخضعون فعليًا للجراحة؟” بعد الاستقرار على السؤال الأكثر صلة، يمكن للمحققين بعد ذلك تحديد طريقة تحليل أكثر ملاءمة للإجابة على هذا السؤال.

هنا، إلغاء الجراحة هو مثال على حدث متداخل، والذي يتضمن الأحداث التي تؤثر على العلاج المخصص للمريض (على سبيل المثال، إذا توقفوا عن تناول العلاج مبكرًا، أو تلقوا علاجًا مختلفًا عن الذي كان من المفترض أن يتلقوه). من المهم النظر في كيفية انعكاس مثل هذه الأحداث المتداخلة في السؤال البحثي، لأن الطرق المختلفة للقيام بذلك يمكن أن تؤثر على تفسير النتائج (الصندوق 1). على سبيل المثال، في FLO-ELA، لا يمكن أن يكون للتدخل تأثير في المرضى الذين لا يخضعون للجراحة، وبالتالي فإن تضمين هؤلاء المرضى يسحب التأثير العام للعلاج نحو الصفر، مما يجعل من الصعب تحديد تأثير تدخل مفيد (أو ضار).

توفر التقديرات وسيلة لتوضيح الأسئلة البحثية (الصندوق 2). 14-27 يصف الملحق الخاص بإرشادات ICH E9 الموحدة حول المبادئ الإحصائية للتجارب السريرية (ICH E9(R1)) إطار عمل لإدماج التقديرات في تصميم الدراسة. في هذه الورقة، نقوم بتلخيص إطار العمل الخاص بالتقديرات، كما هو موضح في الملحق ICH E9(R1)، بهدف شرح لماذا تعتبر التقديرات مفيدة؛ وتوضيح المصطلحات المستخدمة؛ وتقديم إرشادات عملية حول استخدام التقديرات لتحديد تصميم الدراسة المناسب، وجمع البيانات، وطرق التقدير. يوفر الصندوق 3 قائمة بالمصطلحات الرئيسية.

تصف التقديرات تأثير العلاج الذي تهدف الدراسة إلى قياسه، ويمكن أن تساعد استخدام التقديرات في توضيح الأسئلة البحثية التي يتم التحقيق فيها (الجدول 1) وضمان استخدام طرق الدراسة المناسبة للإجابة على هذه الأسئلة. إطار العمل الخاص بالتقديرات هو وسيلة لإدماج التقديرات في دراسة لضمان تحقيق هذه الأهداف (الجدول 2).

في دراسة لمقارنة الدوبيلوماب مع الدواء الوهمي لعلاج الربو غير المنضبط، قد يتلقى المرضى في ذراع الدواء الوهمي علاج إنقاذ أكثر من المرضى في ذراع الدوبيلوماب. أين يكمن الاهتمام: في تأثير الدوبيلوماب مقابل الدواء الوهمي عندما يكون الإنقاذ جزءًا من استراتيجيات العلاج، أم في تأثير الدوبيلوماب إذا لم يتلق المرضى إنقاذ؟

في دراسة تقارن بين طريقتين مختلفتين لتوصيل السوائل في المرضى الذين يخضعون لجراحة الأمعاء الطارئة، قد يتم إلغاء جراحة المرضى بعد التسجيل. هل يرغب الباحثون في مقارنة طريقتي توصيل السوائل فقط في هؤلاء المرضى الذين يخضعون فعليًا للجراحة، أم في جميع المرضى بغض النظر عما إذا كانوا يخضعون للجراحة؟

في دراسة تقييم تدخل موسيقي يتم تقديمه من قبل مقدمي الرعاية للأشخاص المصابين بالخرف لتقليل الأعراض بعد 90 يومًا، قد يموت بعض المشاركين قبل اليوم هل يجب على الباحثين استخدام درجة الأعراض النهائية الخاصة بهم قبل وفاتهم لتقييم تأثير التدخل بينما كانوا لا يزالون على قيد الحياة، أم تعيين درجة 90 يومًا لهم قيمة منخفضة، لتعكس أن الموت هو نتيجة سيئة؟

في دراسة لمقارنة التريامسينولون مع الرعاية المعتادة في المرضى الذين يخضعون لجراحة العين، قد يتناول بعض المرضى علاجات إضافية غير مدروسة. هل يجب على الباحثين تقييم تأثير التريامسينولون جنبًا إلى جنب مع هذه العلاجات الإضافية غير المدروسة، أم تأثيره إذا لم يتناول المرضى أي علاجات إضافية؟

تم توضيح إطار العمل الخاص بالتقديرات هنا لأول مرة في الملحق ICH E9(R1). ومع ذلك، تم الاعتراف بمعظم جوانب الإطار (بما في ذلك مفهوم التقديرات، وتحليلات الحساسية، وضمان أن التحليلات الإحصائية تجيب على أسئلة ذات صلة سريرية) كأمور مهمة لسنوات (على سبيل المثال، في دراسة المجلس الوطني للبحوث لعام 2010 حول الوقاية وعلاج البيانات المفقودة في التجارب السريرية، وكذلك في أدبيات الاستدلال السببي). يجمع إطار العمل الخاص بالتقديرات هذه المفاهيم المختلفة تحت إطار عام واحد، ويوفر وسيلة منظمة للتعامل مع كل عنصر باستخدام لغة شائعة لوصف المفاهيم.

في الأقسام التالية، نصف كل جانب من جوانب إطار العمل الخاص بالتقديرات، بما في ذلك ما هي السمات التي تشكل تقديرًا، والنقاط العامة التي يجب مراعاتها عند اختيار استراتيجية للتعامل مع الأحداث المتداخلة، بالإضافة إلى استراتيجيات لتنفيذ إطار العمل الخاص بالتقديرات.

يستخدم مصطلح “التقدير” لتحديد السؤال البحثي الذي تهدف الدراسة إلى قياسه، وبالتالي يتم استخدامه على نطاق واسع عبر مختلف التخصصات، من الوصفية
علم الأوبئة لنمذجة التنبؤ. هنا، نصف التقديرات في سياق الدراسات المستخدمة لتقييم التدخلات الصحية.
في هذا السياق، تصف التقديرات تأثير العلاج الذي تهدف الدراسة إلى قياسه لنتيجة معينة. تفعل ذلك باستخدام نهج منظم، مع مصطلحات موحدة. يضمن النهج المنظم أن يتم وصف جميع جوانب تأثير العلاج، بينما يضمن استخدام المصطلحات الموحدة أن تكون التقديرات مفهومة بسهولة. من المهم أن تصف التقديرات تأثيرًا سببيًا للعلاج – أي أنها تصف كيف ستتغير النتائج بين استراتيجيات العلاج المختلفة لنفس مجموعة المشاركين. يتم تعريف تقدير منفصل لكل نتيجة دراسية، على الرغم من أنه بالنسبة لبعض النتائج قد تكون هناك أكثر من تقدير واحد قد يكون ذا أهمية. تسرد الجدول 3 السمات الأساسية الخمس التي تتكون منها التقدير: السكان، ظروف العلاج، النقطة النهائية، مقياس الملخص، والاستراتيجيات المستخدمة للتعامل مع كل نوع من الأحداث المتداخلة في تعريف تأثير العلاج.

الأحداث المتداخلة هي أحداث بعد خط الأساس (أو أحداث بعد التوزيع العشوائي في التجارب العشوائية) التي تؤثر

تؤثر أحداث تعديل العلاج على تلقي العلاج المعين. في مثال دراسة الربو الموصوفة في الجدول 1، كان الانقطاع المبكر عن الدوبيلوماب واستخدام علاج الإنقاذ أحداثًا متداخلة تعدل العلاج. قد تكون أمثلة أخرى إذا تلقى المرضى الجرعة الخاطئة من الدوبيلوماب، أو إذا تلقى المرضى في ذراع الدواء الوهمي الدوبيلوماب بدلاً من ذلك. تؤثر هذه الأحداث على تفسير بيانات النتائج لأن النتائج من المشاركين الذين عانوا من الحدث المتداخل قد تقدم معلومات مختلفة عن العلاج مقارنة بالنتائج من المشاركين الذين لم يعانوا من الحدث المتداخل.

تمنع أحداث التقطيع وجود النتيجة. أكثر أحداث التقطيع شيوعًا هي الوفاة (غالبًا ما يُشار إليها بالتقطيع بسبب الوفاة). على سبيل المثال، في مثال دراسة الربو، إذا توفي مريض في الأسبوع 6، فلن توجد قياس حجم الزفير القسري ( ) في الأسبوع 12. من المهم أن القياس في الأسبوع لا يُعتبر بيانات مفقودة، مما يعني أنه كان يمكن جمعه ولكنه لم يُجمع. قد تكون أحداث التقطيع الأخرى
مثل بتر طرف عندما تكون النتيجة درجة عرضية بناءً على ذلك الطرف، أو الإجهاض عندما تكون النتيجة وزن الولادة حديثي الولادة. في إعدادات الوقت حتى الحدث، تُشار إلى أحداث التقطيع التي تمنع حدوث النتيجة المعنية غالبًا على أنها أحداث متنافسة.

يجب تعريف استراتيجية للتعامل مع كل نوع من الأحداث المتداخلة المتوقعة كجزء من التقدير. لن تكون جميع الأحداث المحتملة ذات صلة بجميع الدراسات، لذا يجب على الباحثين التفكير بعناية في أنواع الأحداث المتداخلة التي قد تحدث في دراستهم والنظر في الاستراتيجيات المختلفة للتعامل مع مثل هذه الأحداث (الجدول 4). يجب تعريف استراتيجيات الأحداث المتداخلة حسب الحدث بدلاً من الدراسة (أي، يمكن استخدام استراتيجيات مختلفة لأنواع مختلفة من الأحداث المتداخلة في نفس الدراسة). أدناه، نحدد الاستراتيجيات المختلفة التي يمكن استخدامها.

تحت استراتيجية سياسة العلاج، يُعتبر حدوث الحدث المتداخل جزءًا من ظروف العلاج. على سبيل المثال، كجزء من تخصيص المشاركين لتدخل معين، يُعترف بأن بعض المشاركين سيتوقفون مبكرًا، وتهتم التأثيرات بالتدخل نظرًا لأنه يمكن أن يؤدي إلى بعض التوقفات المبكرة. وبالتالي، تُستخدم نتائج المشاركين بغض النظر عما إذا كانوا قد عانوا من الحدث المتداخل أم لا.

يمكن استخدام استراتيجية سياسة العلاج لتقييم تأثير تدخل إذا تم استخدامه كجزء من الممارسة الروتينية، على الرغم من أنه فقط إذا حدث الحدث المتداخل أيضًا في الممارسة. إذا لم يحدث، فإن استخدام استراتيجية سياسة العلاج لا يعكس الظروف خارج الإعداد البحثي.

نظرًا لأن استراتيجية سياسة العلاج تتطلب بيانات النتائج بعد الحدث المتداخل، فلا يمكن استخدامها لأحداث التقطيع.
BMJ: نُشر لأول مرة كـ 10.1136/bmj-2023-076316 في 23 يناير 2024. تم تنزيله منhttps://www.bmj.com/ في 28 أغسطس 2025 بواسطة الضيف. محمي بموجب حقوق الطبع والنشر، بما في ذلك الاستخدامات المتعلقة بتعدين النص والبيانات، وتدريب الذكاء الاصطناعي، والتقنيات المماثلة.

تحت استراتيجية مركبة، يتم دمج حدوث الحدث المتداخل في تعريف نقطة النهاية، على سبيل المثال، من خلال تعيين المشاركين الذين يختبرون الحدث قيمة معينة من النتيجة. تعدل الاستراتيجية المركبة سمة نقطة النهاية للتقدير. يمكن استخدام استراتيجيات مركبة مختلفة اعتمادًا على أي قيمة نتيجة يتم تعيينها للمشاركين (على سبيل المثال، في دراسة الربو المثال، يمكن تعيين المشاركين الذين يتوقفون قيمة غير طبيعية معتدلة، قيمة ، أو قيمة غير طبيعية شديدة من ). كل اختيار سي correspond إلى تقدير مختلف.

تغير الاستراتيجية المركبة تفسير نقطة النهاية، لذا يجب توخي الحذر لضمان عدم تغيير التفسير لدرجة تفقد فيها أهميته السريرية. على سبيل المثال، إذا تم استخدام استراتيجية مركبة في دراسة الربو المثال، فإن تأثير العلاج الناتج لن يمثل الفرق المتوسط في ، بل مزيج من الفروق في كل من معدلات التوقف و القيم، والتي قد لا تكون سهلة التفسير.

يمكن أن تكون الاستراتيجية المركبة وسيلة مفيدة لضمان أن الموت، أو غيرها من الأحداث المقطوعة، يتم تمثيلها كنتائج سيئة. على سبيل المثال، في دراسة كوفيد-19، قد يعاني المرضى الذين يموتون من عدد أقل من الأيام على جهاز التنفس الصناعي؛ استخدام استراتيجية مركبة لتعيين قيمة سيئة للمرضى الذين يموتون (أو بدلاً من ذلك، لإعادة تعريف النتيجة كأيام على قيد الحياة دون جهاز تنفس صناعي) يضمن أن الموت لا يتم تمثيله كنتيجة جيدة.

تهدف استراتيجية أثناء العلاج/أثناء الحياة إلى تقييم تأثير التدخل قبل الحدث المتداخل. وبالتالي، يتم استخدام نتائج المشاركين
قبل حدوث الحدث المتداخل.
تعدل استراتيجية أثناء العلاج سمة نقطة النهاية للتقدير. يمكن تعريف استراتيجيات مختلفة أثناء العلاج. على سبيل المثال، يمكن استخدام قيمة النتيجة مباشرة قبل الحدث المتداخل. بديل سيكون استخدام متوسط النتيجة عبر جميع النقاط الزمنية قبل الحدث المتداخل. تعتمد مصطلحات استراتيجية أثناء العلاج على الحدث المتداخل. إذا كان الحدث المتداخل هو الموت، فإنه يُشار إليه كاستراتيجية أثناء الحياة.

يمكن استخدام استراتيجية أثناء العلاج فقط عندما تكون بيانات النتائج متاحة قبل حدوث الحدث المتداخل. وبالتالي، فهي مناسبة تمامًا للنتائج الثنائية التي يمكن إعادة تعريفها كحدوث الحدث السريري قبل نهاية المتابعة أو الحدث المتداخل، أيهما يحدث أولاً، أو مقاييس النتائج المستمرة التي يتم قياسها بشكل متكرر عبر نقاط زمنية مختلفة.
يمكن أن تقارن هذه الاستراتيجية النتائج في نقاط زمنية مختلفة بين التدخل والرقابة. في دراسة الربو المثال، إذا كانت درجات تزداد سوءًا مع مرور الوقت بغض النظر عن العلاج، وأدى الدوبيلوماب إلى معدلات أعلى من التوقف المبكر، فإن استراتيجية أثناء العلاج قد تظهر تأثيرًا مفيدًا للدوبيلوماب فقط لأن القيم المبكرة تُستخدم بشكل متكرر أكثر في مجموعة الدوبيلوماب مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي. وبالتالي، يجب تفسير النتائج في ضوء أي اختلافات في معدلات الأحداث المتداخلة بين العلاجات.

يمكن استخدام استراتيجية أثناء الحياة للأحداث المقطوعة مثل الموت، عندما يكمن الاهتمام في ما حدث للمريض أثناء بقائهم على قيد الحياة. على سبيل المثال، في الرعاية التلطيفية أو دراسات السرطان، قد يكون من المفيد فهم كيف أثر العلاج على جودة حياة المرضى حتى وفاتهم. ومع ذلك، فإن
الاعتبارات المذكورة أعلاه لا تزال تنطبق، لذا يجب تفسير النتائج في ضوء أي اختلافات في معدلات الوفاة بين العلاجات.

تحت استراتيجية افتراضية، يتم تصور سيناريو افتراضي حيث لن يحدث (أو سيحدث) الحدث المتداخل، وتستخدم نتائج المشاركين التي تتوافق مع هذا السيناريو الافتراضي. الهدف هو تقييم تأثير العلاج في هذا الإعداد الافتراضي (على سبيل المثال، ما كان سيكون تأثير العلاج لو استمر المرضى في تناول العلاج). في تجربة الربو المثال، إذا توقف المشاركون عن تناول الدوبيلوماب مبكرًا لأنه كان يسبب صداعًا خفيفًا، فقد يكون الإعداد الافتراضي المعني هو إذا كان المشاركون قد استمروا في تناول الدوبيلوماب بمساعدة مسكن خفيف لإدارة صداعهم.

يمكن أن تعدل الاستراتيجية الافتراضية سمة العلاج للتقدير. على سبيل المثال، في الإعداد الافتراضي حيث لا يتوقف المشاركون عن تناول الدوبيلوماب، يتم تغيير سمة العلاج لتقييم الدوبيلوماب تحت الالتزام الافتراضي.

يجب على الباحثين تحديد الآلية المستخدمة لتجنب الحدث المتزامن في الإعداد الافتراضي، لأنه بدون هذه الآلية لا يكون التقدير محددًا بشكل جيد، وسيكون من المستحيل معرفة ما ينبغي أن تكون عليه نتائج المشاركين. على سبيل المثال، في دراسة الربو المذكورة، قد يؤدي الإعداد الافتراضي حيث يتم إعطاء المشاركين مسكنات للألم لمساعدتهم على الاستمرار في استخدام الدوبيلوماب إلى نتائج مختلفة مقارنةً بإعداد يتم فيه استخدام جرعة أقل من الدوبيلوماب لا تسبب الصداع، أو مقارنةً بتلك الناتجة عن إعداد يستمر فيه الأطباء في استخدام الدوبيلوماب على الرغم من آثاره السلبية. كما أن تعريف الآلية يسهل التقييم النقدي للأهمية السريرية للتقدير. على سبيل المثال، من غير المحتمل أن تكون مسألة بحثية تركز على استمرار الأطباء في استخدام علاج على الرغم من الآثار السلبية ذات معنى سريري.

لهذه الأسباب، ستكون الاستراتيجية الافتراضية عادة الأكثر ملاءمة للأحداث المتداخلة التي يمكن تعديلها، لأن الآلية وراء السيناريو الافتراضي يمكن عادة تعريفها بشكل جيد.

كما هو مذكور أعلاه، يجب تعريف الآلية وراء الإعداد الافتراضي. ومع ذلك، نظرًا لأن الأحداث المقطوعة مثل الوفاة عادةً ما تكون غير قابلة للتعديل (أي، لا يمكننا تحديد كيف سيتجنب المرضى في دراسة السرطان الوفاة)، فإنه لا يمكن عادةً تعريف آلية مناسبة.

تحت استراتيجية الطبقة الرئيسية، يتم إعادة تعريف مجموعة التقدير لتشمل فقط المرضى الذين لن (أو سيقومون) بتجربة الحدث المتداخل. تعدل استراتيجية الطبقة الرئيسية سمة السكان في مجموعة التقدير. يمكن تعريف مجموعات طبقات رئيسية مختلفة. على سبيل المثال، في تجربة الربو، يمكن تعريف المجموعة على أنها المرضى الذين لن يتوقفوا مبكرًا إذا تم تعيينهم إما إلى الدوبيلوماب أو الدواء الوهمي. وعلى العكس، يمكن تعريفها على أنها المشاركين الذين لن يتوقفوا مبكرًا إذا تم تعيينهم للدوبيلوماب، بغض النظر عما إذا كانوا قد تم تعيينهم فعليًا للدوبيلوماب. بالنسبة للأحداث المتداخلة التي تعدل العلاج، يُعرف استخدام استراتيجية الطبقة الرئيسية أحيانًا بتأثير متوسط الالتزام السببي، بينما بالنسبة للأحداث المقطوعة مثل الوفاة، يُعرف غالبًا بتأثير متوسط الناجين السببي.

في الممارسة العملية، لا يمكننا تحديد أي المرضى ينتمون إلى مجموعة الطبقة الرئيسية في اللحظة التي يتم فيها تعيين العلاج، لأن هذه المعلومات تتطلب معرفة حالة الأحداث المتداخلة المستقبلية لديهم تحت كل استراتيجية علاج. وبالتالي، إذا تم استخدام تأثيرات الطبقة الرئيسية لإبلاغ اتخاذ القرارات السريرية، فقد يتم علاج بعض المرضى خارج مجموعة الطبقة الرئيسية بناءً على هذه النتيجة.

لذا يجب اتخاذ الحيطة لضمان أن العلاج لا يسبب ضررًا للأفراد خارج هذه الفئة. على سبيل المثال، إذا كان من المحتمل أن يتسبب الدوبيلوماب في توقف معظم المرضى مبكرًا بسبب آثار جانبية شديدة، ولكن استخدام الدواء يزيد في مجموعة صغيرة يمكنها تحمل ذلك، سيظهر تقدير الطبقة الرئيسية تأثيرًا إيجابيًا، مما قد يؤدي إلى تعرض معظم المرضى الذين يتلقون العلاج لآثار جانبية شديدة.

تنطبق الاعتبارات الموضحة أعلاه أيضًا على تقصير الأحداث. علاوة على ذلك، بالنسبة للأحداث مثل الوفاة، فإن استراتيجية الطبقة الرئيسية تعني أن النتائج قبل الوفاة (مثل جودة حياة المشارك أثناء حياته) غير ذات صلة بسؤال البحث.

يجب اختيار المقياس وفقًا لأهداف الدراسة العامة. على سبيل المثال، إذا كان الهدف هو تقييم تأثير التدخل كما هو مستخدم في العالم الحقيقي، في الممارسة السريرية الروتينية، يجب أن يعكس المقياس ذلك. سيتطلب هذا القرار التفكير في الأحداث المتداخلة المحتملة التي قد تحدث ثم تحديد الاستراتيجية المناسبة للتعامل معها.
كل حدث متزامن يتناسب بشكل أفضل مع الأهداف العامة.
سيحتاج اختيار المقياس أيضًا إلى النظر في استراتيجية التقدير (الموصوفة أدناه)، لأن بعض المقاييس يمكن أن يتم تقديرها بشكل أكثر موثوقية من غيرها. على سبيل المثال، قد تتطلب بعض المقاييس افتراضات قوية وغير معقولة من أجل التقدير، أو قد تؤدي إلى كميات أكبر من البيانات المفقودة مقارنةً بخيارات أخرى. لذا، قد يكون من الضروري إجراء بعض التنازلات بين تقدير مثالي لا يمكن تقديره بشكل موثوق وتقدير جيد ولكنه غير مثالي يمكن تقديره بشكل موثوق. وبالتالي، يتطلب اختيار التقدير إجراء عملية تكرارية، قد يتم مراجعتها بعد النظر في طرق الدراسة. من الناحية المثالية، يجب اختيار التقدير بشكل تعاوني بين مختلف أصحاب المصلحة، بما في ذلك المتخصصين في الرعاية الصحية، وعلماء الإحصاء، وممثلي المرضى.

يمكن أن يؤثر تصميم الدراسة على القدرة على تقدير الهدف المطلوب. على سبيل المثال، تتطلب تجارب التشغيل الوهمي أن يبدأ جميع المشاركين على العلاج الوهمي. ثم، فقط المشاركون الذين يلتزمون بالعلاج الوهمي

تعريف الحدث المتداخل واسع، ويشمل عدة مفاهيم متميزة (مثل الأحداث التي تعدل العلاج، والأحداث المقطوعة). نظرًا لبعض التداخل مع مفاهيم شائعة أخرى، قد يكون من الصعب فهم ما هو (وما ليس) حدثًا متداخلًا. نحن نلخص أدناه كيف تختلف الأحداث المتداخلة عن الانحرافات عن البروتوكول والبيانات المفقودة.

بعض الانحرافات عن البروتوكول ولكن ليس كلها يمكن أن تكون أيضًا أحداث متداخلة. يعتمد وضع الحدث المتداخل على ما إذا كان الانحراف عن البروتوكول يؤثر على العلاج المعين. إذا كان يؤثر على العلاج المعين (مثل تلقي علاج دوائي محظور)، فإن الانحراف يعتبر أيضًا حدثًا متداخلًا؛ إذا لم يؤثر (مثل عدم الحصول على موافقة مستنيرة صحيحة)، فإن الانحراف عادةً لا يعتبر حدثًا متداخلًا.

وبالمثل، بعض الأحداث المتداخلة ولكن ليس كلها يمكن أن تكون أيضًا انحرافات عن البروتوكول. سيعتمد وضع الانحراف عن البروتوكول على ما إذا كان الحدث المتداخل مسموحًا به بموجب البروتوكول. على سبيل المثال، إذا كان البروتوكول يسمح للمرضى بتعديل أو إيقاف العلاج استجابةً لحدث سلبي، فإن هذا الحدث ليس انحرافًا. ومع ذلك، إذا تلقى مشارك علاجًا دوائيًا محظورًا بموجب البروتوكول، فإن هذا الحدث يعتبر انحرافًا.

فقدان المتابعة، انسحاب الدراسة، والبيانات المفقودة تحدث غالبًا جنبًا إلى جنب مع بعض الأحداث المتداخلة، لكنها ليست أحداثًا متداخلة في حد ذاتها. على سبيل المثال، قد ينسحب المشاركون الذين يوقفون العلاج مبكرًا من الدراسة أيضًا. ومع ذلك، فإن انقطاع العلاج هو ما يؤثر على تفسيرنا لبيانات النتائج، وليس الانسحاب من الدراسة (الذي يطرح ببساطة مشكلة البيانات المفقودة التي تحتاج إلى معالجة كجزء من التحليل الإحصائي، ولكن ليس كجزء من تعريف التقدير).
يتم توزيعهم عشوائيًا للبقاء على العلاج الوهمي أو التحول إلى التدخل. يسهل هذا التصميم تقدير تأثير العلاج ببساطة في مجموعة المرضى الذين سيلتزمون بالعلاج الوهمي إذا تم تعيينهم (أي، يستخدم استراتيجية الطبقة الرئيسية). ومع ذلك، فإن اختيار الاستراتيجية للتعامل مع مثل هذا عدم الالتزام مقيد بالتصميم، لذا يمكن استخدام استراتيجية الطبقة الرئيسية فقط.

بشكل عام، يجب تصميم الدراسات التي تهدف إلى تقدير تأثير التدخل إذا تم استخدامه كجزء من الممارسة الروتينية للحد من حدوث الأحداث المتداخلة التي لن تحدث في الممارسة. على سبيل المثال، إذا لم يكن علاج الإنقاذ التجريبي متاحًا بشكل روتيني، فلا ينبغي أن يتاح للمشاركين في الدراسة، لأن القيام بذلك سيؤدي إلى مقارنة علاجية لا تعكس الممارسة المعتادة. على العكس من ذلك، يجب ألا تكون هذه الدراسات
مصممة لتقليل حدوث الأحداث المتداخلة التي ستحدث في الممارسة لأن هذا التصميم يمكن أن يؤدي أيضًا إلى مقارنات لا تعكس الممارسة الروتينية.

يلعب جمع البيانات دورًا أساسيًا في تحديد أي التقديرات يمكن تقديرها، ومدى موثوقيتها. لذلك، في بداية الدراسة، يجب على الباحثين تحديد البيانات المطلوبة لدعم تقدير كل تقدير والتأكد من جمعها. على سبيل المثال، تتطلب استراتيجية سياسة العلاج جمع بيانات النتائج حتى بعد حدوث الحدث المتداخل، بينما تتطلب استراتيجيات أثناء العلاج/أثناء الحياة جمع بيانات النتائج قبل حدوث الحدث المتداخل. مشابهة

توجد اعتبارات لتقدير الاستراتيجيات الافتراضية واستراتيجيات الطبقة الرئيسية. 50-52

تعتمد الطريقة المناسبة للتحليل الإحصائي (المقدر ) على الاستراتيجيات التي تم تحديدها للتعامل مع كل حدث متداخل. يتم تقديم نظرة عامة موجزة عن المقدرون المختلفون في الجدول 5، جنبًا إلى جنب مع المراجع للمقالات التي تقدم وصفًا أكثر تفصيلًا لكيفية تنفيذ طرق معينة.

في غياب البيانات المفقودة، يمكن تقدير سياسة العلاج، والتركيبية، واستراتيجيات أثناء العلاج/أثناء الحياة من تجربة عشوائية مع افتراضات قليلة. على العكس من ذلك، يتطلب تقدير الاستراتيجيات الافتراضية أو استراتيجيات الطبقة الرئيسية افتراضات أقوى، والتي لا يمكن التحقق منها باستخدام بيانات الدراسة. تحتاج هذه الحاجة إلى افتراضات أقوى لأن البيانات المطلوبة (مثل نتيجة المشارك في الإعداد الافتراضي المعني أو ما إذا كانوا ينتمون إلى مجموعة الطبقة الرئيسية) غير معروفة، وبالتالي تتطلب افتراضات حول ما قد تكون هذه البيانات. لذلك، يمكن أن يكون تقدير هذه الاستراتيجيات أحيانًا أقل موثوقية (أي، أكثر عرضة للتحيز) من تقدير الاستراتيجيات الثلاثة الأولى للأحداث المتداخلة. في الدراسات غير العشوائية أو الدراسات التي تحتوي على بيانات مفقودة، سيتطلب تقدير جميع الاستراتيجيات عادةً افتراضات إضافية – على سبيل المثال، حول التداخل أو طبيعة البيانات المفقودة.

تجري العديد من التحليلات بعض الافتراضات حول بيانات الدراسة، وعندما لا يتم الوفاء بهذه الافتراضات، قد تنتج تقديرات متحيزة (أي، غير صحيحة) لتأثير العلاج. تستخدم تحليلات الحساسية لتقييم قوة النتائج تجاه الانحرافات عن هذه الافتراضات، من أجل إبلاغ الباحثين والقراء حول موثوقية النتائج. على سبيل المثال، إذا
أظهرت تحليلات الحساسية نتائج مشابهة للنتائج الرئيسية، يمكن أن يكون لدى الباحثين ثقة أكبر في استنتاجاتهم. من المهم أن تستهدف تحليلات الحساسية نفس التقدير مثل التحليل الرئيسي، لأن الحصول على إجابة مختلفة لسؤال مختلف لا يعطي أي مؤشر حول قوة النتائج.

نحن الآن نوضح كيف يمكن تنفيذ إطار التقديرات باستخدام تجربة FLO-ELA، التي تم وصفها سابقًا. كانت FLO-ELA تجربة مفتوحة، عملية تقارن بين طريقتين لتوصيل السوائل (مراقبة الناتج القلبي حكم الأطباء في المرضى الذين يخضعون لجراحة طارئة في الأمعاء. كانت مقياس النتيجة الرئيسي هو عدد الأيام التي كان فيها المشاركون على قيد الحياة وخارج المستشفى، خلال 90 يومًا من التوزيع العشوائي. نصف أدناه الخطوات المختلفة لإطار التقديرات. من أجل الوضوح، قمنا بتبسيط عدة جوانب من التجربة.

كان هدف FLO-ELA هو تقييم تأثير خوارزمية العلاج باستخدام جهاز مراقبة الناتج القلبي (COM) إذا تم استخدامه كجزء من الممارسة الروتينية في الحياة الواقعية. وبالتالي، يجب أن تعكس خيارات خصائص التقدير والاستراتيجيات للتعامل مع الأحداث المتداخلة الممارسة الحياتية.

يتطلب تعريف التقدير تحديد الخصائص الأربعة الأولى (السكان، العلاجات، نقطة النهاية، مقياس الملخص)، ثم توقع الأحداث المتداخلة التي من المحتمل أن تحدث وتحديد الاستراتيجيات التي ستستخدم للتعامل مع كل نوع من الأحداث المتداخلة.

كانت الأحداث المتداخلة المحتملة في FLO-ELA تُعتبر (1) قد يتم إلغاء الجراحة بعد التوزيع العشوائي لبعض المشاركين، إما لأنهم أصبحوا غير أصحاء جدًا أو أن المشكلة الأساسية قد تم حلها؛ (2)

قد يتم علاج المشاركين في مجموعة الرعاية المعتادة باستخدام COM؛ (3) قد لا يتم علاج المشاركين في مجموعة التدخل باستخدام COM؛ و (4) قد يتم استخدام COM بشكل غير صحيح (أي، عدم اتباع الخوارزمية).

تم اختيار استراتيجية سياسة العلاج للأحداث المتداخلة 3 و 4 أعلاه (أي، عدم استخدام COM، أو استخدامه بشكل غير صحيح لمشاركي مجموعة التدخل)؛ تعكس هذه الاختيار الاستراتيجي أن هذه الأحداث المتداخلة قد تحدث في الممارسة ويمكن اعتبارها جزءًا جوهريًا من العلاج.

نظرًا لأن الممارسة الحالية للرعاية القياسية لا تتضمن استخدام COM، فإن السماح للمشاركين في مجموعة الرعاية المعتادة باستخدام COM لا يعكس الممارسة الروتينية. لذلك، ستكون الاستراتيجية الافتراضية، التي تتصور إعدادًا حيث لم يتم علاج المشاركين في مجموعة الرعاية المعتادة باستخدام COM، هي الأكثر ملاءمة. ومع ذلك، من المحتمل أن يؤثر هذا الحدث المتداخل على عدد قليل فقط من المشاركين. نظرًا للتحديات الجوهرية في تقدير الاستراتيجيات الافتراضية، تم اختيار استراتيجية سياسة العلاج بدلاً من ذلك لتبسيط التحليل، على افتراض أنه لن يكون له تأثير مادي على النتائج، نظرًا لعدد الأحداث المتوقع المنخفض.

كما تم مناقشته سابقًا، على الرغم من أن إلغاء الجراحة سيحدث في الممارسة، فإن استراتيجية سياسة العلاج لن تكون مناسبة كوسيلة لتقييم تأثير COM كما هو مستخدم في الممارسة. يمكن استخدام COM فقط للمرضى الذين يخضعون للجراحة، وبالتالي فإن الاهتمام يكمن بشكل طبيعي في تأثيره على هؤلاء المرضى. ومع ذلك، ستوفر استراتيجية سياسة العلاج تأثير COM بغض النظر عما إذا كان المرضى قد خضعوا للجراحة أم لا. وبالتالي، فإن استراتيجية الطبقة الرئيسية المستندة إلى مجموعة فرعية من المرضى الذين سيخضعون للجراحة، بغض النظر عن تعيين العلاج، هي الأكثر ملاءمة. يمكن أيضًا تقدير هذه الاستراتيجية بسهولة، كما هو موضح أدناه.

هنا، أثر التعامل مع الأحداث المتداخلة على تعريف خاصية السكان من خلال توضيح أن الاهتمام يكمن في المرضى الذين سيخضعون لجراحة طارئة في الأمعاء تحت تعيين أي علاج. كما أثر أيضًا على خاصية العلاج، من خلال توضيح أن الاهتمام يكمن في استخدام COM بغض النظر عما إذا تم استخدامه تمامًا كما هو محدد.

يتم وصف التقدير الكامل في الجدول 3، ويمكن كتابته كالتالي: “التقدير للنتيجة الرئيسية (DAOH90) هو نسبة متوسطات الأيام التي كانت فيها الحياة وخارج المستشفى خلال 90 يومًا من التوزيع العشوائي بين العلاج الموجه بواسطة الناتج القلبي مقابل الرعاية المعتادة (السائل الوريدي المقدم دون استخدام مراقبة الناتج القلبي)، بغض النظر عن الالتزام في ذراع المراقبة القلبية أو استخدام المراقبة القلبية في ذراع التحكم، في المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين سنوات الذين سيخضعون لجراحة طارئة في الأمعاء تحت تعيين أي علاج.”

تجربة قياسية، ذراعين، مجموعة متوازية كافية للتعامل مع التقدير في الجدول 3. لضمان أن
كان السكان التجريبيون ممثلين عن سكان التقدير، يمكن وضع استراتيجيات توظيف محددة لتسهيل توظيف المجموعات غير الممثلة، مثل أولئك الذين يقدمون خارج ساعات العمل العادية، وأولئك الذين يفتقرون إلى القدرة على الموافقة (على سبيل المثال، بسبب الألم الشديد، أو استخدام مسكنات الألم الأفيونية). من الناحية المثالية، يجب أيضًا تصميم التجربة للحد من عدد المشاركين المسجلين الذين يتم إلغاء جراحتهم، على سبيل المثال، من خلال توزيع المشاركين بالقرب من بداية الجراحة قدر الإمكان. ومع ذلك، في الممارسة العملية، فإن التأخير الصغير بين التوزيع العشوائي والجراحة أمر لا مفر منه، بسبب التعقيدات المرتبطة بإعداد التدخل.
تشمل بيانات النتائج المطلوبة للتقدير النتائج حتى بعد حدوث الأحداث المتداخلة التي يتم استخدام استراتيجية سياسة العلاج لها. يجب أيضًا جمع حدوث ما إذا كان المشاركون قد خضعوا للجراحة أم لا لتسهيل تقدير استراتيجية الطبقة الرئيسية.
يمكن تقدير التقدير في الجدول 3 بطريقة مباشرة. ستكون مجموعة التحليل جميع المرضى الذين تم توزيعهم عشوائيًا والذين لم يتم إلغاء جراحتهم. سيتم استبعاد المرضى الذين تم إلغاء جراحتهم من التحليل. هذا الاستبعاد يهدف إلى تقدير استراتيجية الطبقة الرئيسية المتعلقة بالحدث المتداخل لإلغاء الجراحة. , مما يتطلب افتراض أن إلغاء الجراحة لا يتأثر بذراع العلاج (أي أن المرضى الذين يخضعون للجراحة تحت ذراع التدخل كانوا سيفعلون ذلك أيضًا تحت ذراع الرعاية المعتادة، والعكس صحيح). هذا الافتراض مبرر من الناحية السياقية (أي أنه من غير المعقول أن يلغي طبيب الجراحة العملية بناءً على طريقة توصيل السوائل).

الافتراض الرئيسي الذي يستند إليه التحليل الموصوف أعلاه يتعلق بالنهج المستخدم لتقدير تأثير الطبقة الرئيسية، حيث يتم استبعاد المشاركين الذين لم يخضعوا للجراحة. الافتراض المطلوب، الموصوف أعلاه، مبرر من الناحية السياقية، لذا لا تتطلب التحليلات الرسمية للحساسية. إذا كانت البيانات مفقودة، فإن التحليل سيتطلب افتراضات إضافية، مما سيتطلب تحليلات حساسية (على سبيل المثال، لاستكشاف ما إذا كانت الاستنتاجات تتأثر بموجب افتراضات مختلفة حول البيانات المفقودة).

طور الباحثون علاجًا دوائيًا جديدًا لسرطان البروستاتا. يخططون لإجراء تجربة عملية من المرحلة الثالثة لتقييم تدخلهم الجديد مقابل الرعاية المعتادة، ويتوقعون أن يؤدي ذلك إلى مكاسب متواضعة في البقاء العام تبلغ حوالي ثلاثة أشهر. ومع ذلك، فإنهم قلقون من أنه، بسبب زيادة السمية، قد يقلل التدخل الجديد من جودة الحياة. لذلك، يرغبون في مقارنة متوسط درجة جودة الحياة لكل مريض (المقاسة
شهريًا) على مدار عام بين العلاجات حتى يفهم المرضى والمهنيون الصحيون الفوائد والأضرار النسبية للتدخل.

الهدف من التجربة هو تقييم تأثير التدخل الجديد كما هو مستخدم في الممارسة الروتينية، لذا يمكن التعامل مع الأحداث المتداخلة (مثل إيقاف العلاج، الجرعات الفائتة، أو الانتقال إلى علاجات من الخط الثاني) باستخدام استراتيجية سياسة العلاج. ومع ذلك، سيموت بعض المرضى قبل مرور عام، لذا فإن درجات جودة حياتهم غير محددة بعد النقطة التي يموتون فيها. نظرًا لأن استراتيجية سياسة العلاج لا يمكن استخدامها لتقليص الأحداث، يجب على الباحثين أن يقرروا أي استراتيجية بديلة يجب استخدامها.

تعتبر استراتيجية افتراضية السؤال “ما الفرق في متوسط جودة الحياة على مدار عام إذا لم يمت الرجال المصابون بسرطان البروستاتا أبدًا؟” ومع ذلك، لا يتطابق هذا السؤال مع هدف التجربة، لأن الإعداد الافتراضي المدروس لا يتطابق مع ما يحدث في الحياة الواقعية. علاوة على ذلك، لا يوجد آلية لتجنب الموت، وبالتالي فإن التقدير نفسه غير محدد بشكل جيد، مما يعني أن أي تقديرات تنتجها التجربة ستكون صعبة التفسير.

تعتبر استراتيجية الطبقة الرئيسية السؤال “ما الفرق في متوسط جودة الحياة على مدار عام في مجموعة الرجال الذين سيبقون على قيد الحياة بعد عام واحد على أي علاج؟” كما هو مذكور أعلاه، لا يتطابق هذا السؤال مع هدف التجربة، لأن الباحثين مهتمون بتأثير التدخل على جودة الحياة في جميع المرضى، حتى أولئك الذين يموتون.

بعد ذلك، ينظر الباحثون في استراتيجية مركبة، حيث يتم تعيين درجة جودة حياة قدرها 0 للمرضى بعد وفاتهم. يعتقد الباحثون أن هذه الاستراتيجية تتطابق بشكل عام مع هدفهم، لكنهم قلقون من أن الاختلافات في جودة الحياة بسبب سمية التدخل قد يتم إخفاؤها بسبب انخفاض حدوث الحدث المتداخل، وبالتالي قد تكون النتائج صعبة التفسير.

أخيرًا، ينظر الباحثون في استراتيجية أثناء الحياة، التي تبحث في السؤال “ما الفرق في متوسط جودة الحياة على مدار عام أو حتى يموت المريض، أيهما يأتي أولاً؟” نظرًا لأن هذه الاستراتيجية تشمل درجات جودة الحياة من المرضى الذين يموتون (أي، باستخدام متوسط درجتهم قبل نقطة الموت) فإنها تنطبق على جميع المرضى، لذا يعتقد الباحثون أنها تتطابق جيدًا مع هدفهم. ومع ذلك، فإن الباحثين قلقون من أن أي اتجاهات زمنية أساسية (على سبيل المثال، انخفاض جودة الحياة مع مرور الوقت، بغض النظر عن ذراع العلاج) قد تؤثر على النتائج، نظرًا للزيادة المتوقعة في البقاء في ذراع التدخل.

بعد دراسة متأنية، يختار الباحثون استراتيجية أثناء الحياة، لأنها تتطابق بشكل أفضل مع أهدافهم، وتفوق فوائد الاستراتيجية عيوبها. ومع ذلك، سيكون الباحثون حذرين في تفسير النتائج في ضوء أي اختلافات في معدلات الوفيات بين أذرع العلاج. يمكن بعد ذلك كتابة التقدير الكامل على النحو التالي: “التقدير هو الفرق في متوسط درجات جودة الحياة العالمية (المقاسة شهريًا باستخدام EORTC QLQ-C30)
على مدار عام أو حتى الموت، أيهما يحدث أولاً، بين التدخل بالإضافة إلى الرعاية المعتادة مقابل الرعاية المعتادة وحدها، بغض النظر عما إذا كان المرضى يتوقفون عن العلاج مبكرًا، أو ينتقلون إلى علاجات بديلة، أو يفوتون أي جرعات علاج، في الرجال الذين تتراوح أعمارهم بين سنوات مع سرطان البروستاتا.”

نظرًا لأن استراتيجية أثناء الحياة تتطلب بيانات النتائج قبل الحدث المتداخل، يخطط الباحثون لجمع درجات جودة الحياة أسبوعيًا لمدة الأسابيع الأربعة الأولى، ثم شهريًا بعد ذلك.

التقدير بسيط. يتم حساب النتيجة من خلال أخذ متوسط درجات جودة الحياة لكل مريض على مدار عام، أو حتى النقطة التي ماتوا فيها، ويمكن تقدير الفرق بين الأذرع من خلال تضمين جميع المرضى العشوائيين (حتى أولئك الذين لديهم أحداث متداخلة أخرى، مثل إيقاف العلاج أو الانتقال) في نموذج انحدار. من المهم، عدم استخدام الطرق التي تضمن ضمنيًا بيانات النتائج، مثل النماذج المختلطة للقياسات المتكررة (الجدول 5).

في غياب البيانات المفقودة، لا يتطلب المقدّر الموصوف أعلاه أي افتراضات قوية. إذا كانت بعض البيانات مفقودة، فسيتطلب المقدّر افتراضات حول طبيعة البيانات المفقودة (على سبيل المثال، مفقودة بشكل عشوائي)، وبالتالي يمكن استخدام تحليلات الحساسية لتقييم ما إذا كانت الاستنتاجات تتغير بموجب افتراضات مختلفة.

فهم السؤال البحثي الدقيق الذي يتم الإجابة عليه في دراسة ما أمر ضروري لتفسير النتائج بشكل مناسب. لكن معظم الدراسات لا تحدد بوضوح السؤال البحثي، حتى عندما يحاول الباحثون وصفه باستخدام الأطر الموجودة، مثل تصنيف الدراسة على أنها عملية أو تفسيرية، أو استخدام إطار PICO (السكان، التدخل، المقارن، النتيجة). هذه الافتقار إلى التعريف هو لأن هذه الأطر تترك معلومات رئيسية ضرورية للتفسير الصحيح للسؤال البحثي.
إطار التقديرات يحل هذه المشكلات من خلال توسيع إطار PICO ليشمل سمات إضافية أساسية. يمكن استخدام التقديرات لتوضيح التفسير الدقيق للأسئلة البحثية من خلال مطالبة الباحثين بوصف كل سمة من سمات تأثير العلاج (أو العلاجات) التي يرغبون في قياسها. من خلال ضمان وصف الأسئلة البحثية بوضوح، يمكن أن تساعد التقديرات أصحاب المصلحة الخارجيين في اتخاذ قرارات مستنيرة بشأن التدخلات، من خلال تجنب التفسيرات الخاطئة لنتائج الدراسة. يمكن أن تساعد التقديرات أيضًا الباحثين في التأكد من أنهم يستخدمون طرقًا مناسبة في دراستهم بالنسبة للسؤال البحثي الذي اختاروه.
في هذه المقالة، وصفنا إطار التقديرات الموصوف في الملحق ICHE9(R1)، الذي تم اعتماده الآن من قبل الجهات التنظيمية للأدوية في جميع أنحاء العالم. ومع ذلك، توجد أطر أخرى لوصف تأثيرات العلاج. بينما الهيكل المقدم من قبل
BMJ: تم نشره لأول مرة كـ 10.1136/bmj-2023-076316 في 23 يناير 2024. تم تنزيله من https://www.bmj.com/ في 28 أغسطس 2025 بواسطة الضيف. محمي بموجب حقوق الطبع والنشر، بما في ذلك الاستخدامات المتعلقة بتعدين النص والبيانات، وتدريب الذكاء الاصطناعي، والتقنيات المماثلة.
إطار التقديرات مفيد، لكن الشيء الأكثر أهمية هو ضمان وصف السؤال البحثي بتفصيل كافٍ يسمح للآخرين بفهم ما تحاول الدراسة تقديره، بغض النظر عن الإطار المحدد المستخدم.
المساهمون: ساهم SC وTPM بالتساوي. كتب BCK المسودة الأولى من المخطوطة. قام جميع المؤلفين بمراجعة المخطوطة، وقرأوا ووافقوا على النسخة النهائية من المخطوطة. يعمل BCK كضامن. يؤكد المؤلف المراسل أن جميع المؤلفين المدرجين يستوفون معايير التأليف وأنه لم يتم استبعاد أي شخص آخر يستوفي المعايير.
التمويل: يتم تمويل BCK وJH وTPM من قبل مجلس الأبحاث الطبية في المملكة المتحدة (المنح MC_UU_00004/07 وMC_UU_00004/09). يتم تمويل SC من قبل زمالة متقدمة من المعهد الوطني للبحوث الصحية والرعاية (NIHR) (المرجع NIHR300593) لهذا المشروع البحثي. الآراء المعبر عنها في هذه المنشورة هي آراء المؤلفين وليست بالضرورة آراء المعهد الوطني للبحوث الصحية والرعاية. لم يكن للجهات الممولة أي دور في تصميم وإجراء الدراسة؛ جمع وإدارة وتحليل وتفسير البيانات؛ إعداد ومراجعة أو الموافقة على المخطوطة؛ وقرار تقديم المخطوطة للنشر.
المصالح المت competing: جميع المؤلفين قد أكملوا نموذج الإفصاح الموحد ICMJE فيhttps://www.icmje.org/disclosure-of-interest/ويعلنون: الدعم من مجلس البحوث الطبية في المملكة المتحدة والمعهد الوطني للبحوث الصحية للعمل المقدم. يعلن BCK وSC عن تمويل منحة (قابل للدفع للمؤسسات الموظفة) من شراكة منهجية تجارب MRC-NIHR. يعلن BCK وME عن تمويل منحة (قابل للدفع للمؤسسات الموظفة) من المعهد الوطني للبحوث الصحية لتجربة FLO-ELA. يعلن TPM عن أتعاب استشارية من Bayer Healthcare Pharmaceuticals وAlliance Pharmaceuticals وGilead Sciences وKite Pharma؛ ويعلن عن حضور مؤتمر وتكاليف سفر مدفوعة كمتحدث مدعو في مؤتمر الجمعية الأوروبية لزراعة الدم ونخاع العظام لعام 2023؛ وهو عضو مستقل في مجلس مراقبة البيانات والسلامة لتجربة FLO-ELA. جميع المؤلفين الآخرين يعلنون عدم وجود تضارب في المصالح.
الأصل والمراجعة من قبل الأقران: لم يتم تكليفه؛ تمت مراجعته من قبل أقران خارجيين.
هذه مقالة مفتوحة الوصول موزعة وفقًا لشروط ترخيص المشاع الإبداعي (CC BY 4.0)، الذي يسمح للآخرين بتوزيع وإعادة مزج وتكييف والبناء على هذا العمل، للاستخدام التجاري، بشرط أن يتم الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح. انظر:http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

1 إدواردز م. ر، فوربس ج، ووكر ن، وآخرون، محققو FLO-ELA. تجربة تحسين السوائل في جراحة البطن الطارئة (FLO-ELA): بروتوكول دراسة لتجربة عشوائية متعددة المراكز لعلاج السوائل الموجه بواسطة الناتج القلبي مقارنة بالرعاية المعتادة في المرضى الذين يخضعون لجراحة الجهاز الهضمي الطارئة الكبرى. التجارب 2023؛ 24:313. doi:10.1186/s13063-023-07275-3
2 سيدجويك ب. تحليل النية للعلاج مقابل تحليل البروتوكول لبيانات التجارب. BMJ 2015;350:h681. doi:10.1136/bmj.h681
3 فيرغسون دي، آرون إس دي، غايات جي، هيبرت بي. الاستبعادات بعد العشوائية: مبدأ النية للعلاج واستبعاد المرضى من التحليل. بي إم آي 2002؛ 325: 652-4. doi:10.1136/bmj.325.7365.652
4 كاهان بي سي، وايت آي آر، إدواردز م، هارلاي مو. استخدام النية المعدلة للعلاج كمقدر رئيسي لفشل بدء العلاج. التجارب السريرية 2023؛20:269-75. doi:10.1177/17407745231160074
5 وكالة الأدوية الأوروبية. الملحق ICH E9 (R1) حول التقديرات وتحليل الحساسية في التجارب السريرية إلى الإرشادات حول المبادئ الإحصائية للتجارب السريرية. 2020.https://www.ema.europa.eu/ar/documents/scientific-guideline/ich-e9-r1-addendum-estimands-sensitivity-analysis-clinical-trials-guideline-statistical-principles_ar.pdf.
6 وينزل إس، كاسترو إم، كورين ج. فعالية وسلامة دوبيلوماب لدى البالغين الذين يعانون من الربو المستمر غير المنضبط على الرغم من استخدام جرعات متوسطة إلى عالية من الكورتيكوستيرويدات المستنشقة بالإضافة إلى عامل طويل المفعول أغونست: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للرقابة باستخدام دواء وهمي في المرحلة الثانية ب لتحديد نطاق الجرعات. لانسيت 2016؛388:31-44. doi:10.1016/S0140-6736(16)30307-5
7 باك سو V، بيكر FA، سوزا TV، وآخرون. خطة التحليل الإحصائي لدراسة HOMESIDE: تجربة عشوائية محكومة لتدخلات الموسيقى والقراءة التي يقدمها مقدمو الرعاية الأسرية في المنزل للأشخاص الذين يعيشون مع الخرف. التجارب 2023؛ 24:316. doi:10.1186/s13063-023-07327-8
8 كاسويل إي جي، كرو إس، كورنيليوس في آر، وآخرون، مجموعة دراسة المحققين ASCOT. تجربة عشوائية محكومة لتطبيق تريامسينولون أسيتونيد المساعد في العيون التي تخضع لجراحة زجاجية شبكية بعد إصابة كرة العين المفتوحة: دراسة ASCOT. مجلة بريطانيا لطب العيون 2023؛ bjo-2022322787. doi:10.1136/bjo-2022-322787

9 لودون ك، ترويك س، سوليفان ف، دونان ب، ثورب ك. إيه، زوارنشتاين م. أداة PRECIS-2: تصميم التجارب التي تناسب الغرض. BMJ 2015؛350:h2147. doi:10.1136/bmj.h2147
10 هومر V، ياب C، بوند S، وآخرون. توسيع المرحلة المبكرة من التجارب السريرية لإرشادات محتوى خطط التحليل الإحصائي. BMJ 2022;376:e068177. doi:10.1136/bmj-2021-068177
11 كاهان بي سي، هول إس إس، بيلر إي إم، وآخرون. تقرير التجارب العشوائية العاملة: تمديد بيان CONSORT 2010. JAMA 2023؛ 330: 2106-14. doi:10.1001/jama.2023.19793.
12 كاهان بي سي، هول إس إس، بيلر إي إم، وآخرون. بيان الإجماع لبروتوكولات التجارب العشوائية العاملية: تمديد لبيان SPIRIT 2013. مجلة JAMA Netw Open 2023؛ 6: e2346121. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.46121.
13 المجلس الدولي لتنسيق المتطلبات الفنية للأدوية للاستخدام البشري. تنفيذ إرشادات ICH،https://www.ich.org/page/ich-guideline-implementation (تم الوصول إليه في 23/08/2022).
14 لي إتش، وانغ سي، تشين و-سي، وآخرون. تقديرات في الدراسات الرصدية: بعض الاعتبارات بخلاف ICH E9 (R1). إحصائيات الأدوية 2022؛21:83544. doi:10.1002/pst.2196

15 ميترويو م، أود رينجيرينك ك، تيرنسترا س، بيتي في، روز ك.سي.بي. مراجعة سردية للمعايير في تطوير الأدوية والتقييم التنظيمي: هل هو نبيذ قديم في براميل جديدة؟ تجارب 2020؛21:671. doi:10.1186/s13063-020-04546-1
16 بيتافي ف، غويزارو ل، أنتونيس دوس ريس إ، تيرينسترا س، روز ك.سي.بي. ما وراء “نية العلاج” و”حسب البروتوكول”: تحسين تقييم آثار العلاج في التجارب السريرية من خلال تحديد تقدير. بر / علم الأدوية السريرية 2020؛86:1235-9. doi:10.1111/bcp.14195
17 رويدهوس جي، فلودن إل، برات إس، وآخرون. البيانات المفقودة في أبحاث الرعاية التلطيفية: التقديرات والمقدرات. BMJ دعم الرعاية التلطيفية 2022؛ 12:464-70. doi:10.1136/bmjspcare-2022-003553
18 صن س، ويبر إتش جي، باتلر إي، روفيباخ ك، رويتشودوري إس. تقديرات في تجارب الأورام الدموية. فارما ستات 2021؛20:793-805. doi:10.1002/pst.2108
19 كر. س، كاهان ب. س، ريهال س، وآخرون. تقييم مدى وضوح الأسئلة التي يتم التحقيق فيها في التجارب العشوائية: مراجعة منهجية للمعايير التقديرية. BMJ 2022؛378:e070146. doi:10.1136/bmj-2022070146
20 كاهان بي سي، كرو إس، لي إف، هارهاي إم أو. القضاء على آثار العلاج الغامضة باستخدام التقديرات. مجلة علم الأوبئة الأمريكية 2023؛192:987-94. doi:10.1093/aje/kwad036
21 كاهان بي سي، موريس تي بي، وايت آي آر، كاربانتر ج، كرو إس. تقديرات في البروتوكولات المنشورة للتجارب العشوائية: حاجة ملحة للتحسين. تجارب 2021؛ 22:686. doi:10.1186/s13063-021-05644-4
22 كاهان بي سي، موريس تي بي، وايت آي آر، وآخرون. تقديرات العلاج في التجارب السريرية للمرضى الذين تم إدخالهم إلى المستشفى بسبب COVID-19: ضمان طرح التجارب للأسئلة الصحيحة. BMC Med 2020؛ 18:286. doi:10.1186/s12916-020-01737-0
23 كلارك تي بي، كاهان بي سي، فيليبس أ، وايت آي، كارپنتير جي آر. تقديرات: جلب الوضوح والتركيز إلى أسئلة البحث في التجارب السريرية. BMJ Open 2022;12:e052953. doi:10.1136/bmjopen-2021-052953
24 فليتشر سي، هيفتينغ ن، رايت م، وآخرون. الاحتفال بسنتين من التفكير الجديد في التجارب السريرية: رحلة الاستيماند. الابتكار العلاجي والعلوم التنظيمية 2022؛ 56: 637-50. doi:10.1007/s43441-022-00402-3
25 ميترويو م، تيرنسترا س، أود رينجيرينك ك، بيتي في، روز ك.ت.ب. تقدير تأثيرات العلاج في دراسات الاكتئاب قصيرة الأمد. تقييم استنادًا إلى إطار تقديرات ICH E9(R1). فارما ستات 2022؛21:1037-57. doi:10.1002/pst.2214
26 كين ON، رايت D، فيليبس A، رايت M. لماذا تحليل ITT ليس دائمًا الجواب لتقدير تأثيرات العلاج في التجارب السريرية. التجارب السريرية المعاصرة 2021؛108:106494. doi:10.1016/j.cct.2021.106494
27 ليتل آر جي، لويس آر جي. التقديرات، والمقدرات، والتقديرات. مجلة الجمعية الطبية الأمريكية 2021؛326:967-8. doi:10.1001/jama.2021.2886
28 لجنة المجلس الوطني للبحوث حول التعامل مع البيانات المفقودة في التجارب السريرية. الوقاية والعلاج من البيانات المفقودة في التجارب السريرية. مطبعة الأكاديميات الوطنية؛ 2010.
29 لوخس AK، زينسرلينغ J، براندت A، ويرتس D، بيندا N. اختيار التقديرات المناسبة في التجارب السريرية. الابتكار العلاجي والعلوم التنظيمية 2015؛49:584-92. doi:10.1177/2168479014567317
30 مالينكروتد CH، لين Q، ليبكوفيتش I، مولينبرغس G. نهج منظم لاختيار التقديرات والمقدرات في التجارب السريرية الطولية. إحصائيات الأدوية 2012؛ 11: 456-61. doi:10.1002/pst.1536
31 مورس تي بي، كاهان بي سي، وايت آي آر. اختيار تحليلات الحساسية للتجارب العشوائية: المبادئ. بيمك ميد ريس ميثودول 2014؛14:11. doi:10.1186/1471-2288-14-11
32 أنغريست JD، إيمبنس GW، روبين DB. تحديد التأثيرات السببية باستخدام المتغيرات الآلية. الجمعية الأمريكية للإحصاء 1996؛91:444-55. doi: 10.1080/01621459.1996.10476902.

33 فرنجاكيس سي إي، روبين دي بي. التصنيف الرئيسي في الاستدلال السببي. البيومترية 2002؛ 58: 21-29. doi:10.1111/j.0006341X.2002.00021.x

34 هيرنان MA، روبينز JM. استخدام البيانات الكبيرة لمحاكاة تجربة مستهدفة عندما لا تكون تجربة عشوائية متاحة. مجلة علم الأوبئة الأمريكية 2016؛183:75864. doi:10.1093/aje/kwv254.

35 روبينز ج. نهج جديد لاستنتاج الأسباب في دراسات الوفيات مع فترة تعرض مستمرة – تطبيق على التحكم في تأثير الناجي من العمال الأصحاء. نموذج رياضي 1986؛7:1393-512. doi:10.1016/0270-0255(86)90088-6.
36 روبين دي بي. الاستدلال البايزي للتأثيرات السببية: دور العشوائية. آنالز ستات 1978;6:34-58. doi:10.1214/aos/1176344064.
37 زالا LC، ليسكو CRRE. RE: “إزالة آثار العلاج الغامضة باستخدام التقديرات”. أم أنا وبائيات 2023؛ 192: 1029-30. doi:10.1093/aje/kwad070
38 فان جيلوفن ن، سوانسون إس إيه، رامسبيك سي إل، وآخرون. التنبؤ يلتقي بالاستدلال السببي: دور العلاج في نماذج التنبؤ السريرية. المجلة الأوروبية لعلم الأوبئة 2020؛ 35: 619-30. doi:10.1007/s10654-020-00636-1
39 سبلاوا-نييمان ج، دابروفسكا د، سبيد ت. حول تطبيق نظرية الاحتمالات على التجارب الزراعية. مقال عن المبادئ. القسم 9. علوم الإحصاء 1990؛5. doi:10.1214/ss/1177012031.
40 ليتل آر، كانغ إس. تحليل النية للعلاج مع انقطاع العلاج والبيانات المفقودة في التجارب السريرية. ستات ميد 2015؛ 34: 2381-90. doi:10.1002/sim.6352
41 تينغ ن، هوانغ ل، دينغ ق، وآخرون. الاستجابة المتوسطة على مر الزمن كمعيار: تنفيذ بديل لاستراتيجية أثناء العلاج. إحصائيات علوم الحياة 2021؛ 13: 479-94. doi:10.1007/s12561-021-09301-x.
42 ليتل آر جي، وانغ جي، صن إكس، وآخرون. معالجة البيانات المفقودة في دراسة نتائج سريرية كبيرة لأمراض القلب والأوعية الدموية. التجارب السريرية 2016؛ 13: 344-51. doi:10.1177/1740774515626411
43 كر. س، كاهان بي. سي، باتيل أ، وآخرون. بدء محادثة حول التقديرات مع الشركاء العامين المشاركين في التجارب السريرية: أداة تم تطويرها بشكل مشترك. التجارب 2023؛ 24:443. doi:10.1186/s13063-023-07469-9
44 بوردن ج، بورنكامب ب، غليم إ، بريتيز ف. ربط طرق المتغيرات الآلية للاستدلال السببي بإطار التقدير. ستات ميد 2021؛ 40: 5605-27. doi:10.1002/sim.9143
45 كر. س، مورس تي. بي، كاهان بي. سي، كورنيليوس في. آر، كاربنتر جي. آر. استراتيجية من أربع خطوات للتعامل مع بيانات النتائج المفقودة في التجارب العشوائية المتأثرة بجائحة. ب. م. سي. ميد. ريس. ميثودول 2020؛20:208. doi:10.1186/s12874-020-01089-6
46 هيرنان MA، روبينز JM. الاستدلال السببي: ماذا لو. تشابمان وهول/ CRC، 2020.
47 مانسورنيا ما، ألتمن دي جي. وزن الاحتمالات العكسية. BMJ 2016؛ 352: 1189. doi:10.1136/bmj.i189
48 أولارتي بارا سي، دانيال آر إم، بارتليت جي دبليو. تقديرات افتراضية في التجارب السريرية: توحيد الاستدلال السببي وطرق البيانات المفقودة. بحوث الإحصاء الحيوي والصيدلاني 2022؛15:421-32. doi:10.1080/19466 315.2022.2081599

49 فان لانكر ك، تاريمه س، بارتليت ج، وآخرون. التقديرات ومقدراتها للتجارب السريرية المتأثرة بجائحة كوفيد-19: تقرير من سلسلة منتدى إنغرام أولكين NISS حول الاضطرابات غير المخطط لها في التجارب السريرية. ستات بيوفارم ريس 2022؛15:94-111. doi:10.1080/19466315.2022.2094459.
50 هايدن دي، بولر دي كيه، شونفيلد دي. مقدر للمقارنات العلاجية بين الناجين في التجارب العشوائية. البيومترية 2005؛ 61: 305-10. doi:10.1111/j.0006341X.2005.030227.x
51 ليبكوفيتش I، راتيتش B، كيو Y، زانغ X، شان M، مالينكروت C. استخدام التقسيم الرئيسي في تحليل التجارب السريرية. ستات ميد 2022؛ 41: 3837-77. doi:10.1002/sim.9439

52 مالينكروت سي، مولينبرغس جي، ليبكوفيتش آي، وآخرون. التقديرات، والمقدرات، وتحليل الحساسية في التجارب السريرية. تشابمان وهول/سي آر سي، 2020.
53 بوند إس جاي، وايت آي آر. تقدير التأثيرات السببية باستخدام المعلومات السابقة عن العلاجات غير التجريبية. التجارب السريرية 2010؛ 7: 664-76. doi:10.1177/1740774510382439
54 كارپنتر جي آر، روجر جي إتش، كينوارد إم جي. تحليل التجارب الطولية مع انحراف عن البروتوكول: إطار لافتراضات ذات صلة وقابلة للوصول واستنتاج عبر الإحلال المتعدد. مجلة الإحصاء الحيوي والصيدلاني 2013؛ 23: 1352-71. doi:10.1080/10543406.2013.834911
55 هارتلي ب، دروري ت، ليتيس س، ماير ب، كين أون، أبيلان ج. تقدير تقدير سياسة العلاج لبيانات الوقت حتى الحدث باستخدام البيانات المجمعة بعد إنهاء العلاج العشوائي. فارما ستات 2022؛21:612-24. doi:10.1002/pst.2189
56 فام تي إم، وايت آي آر، كاهان بي سي، موريس تي بي، ستانوورث إس جي، فوربس جي. مقارنة بين طرق تحليل نقطة نهاية مركبة ثنائية مع مكونات مشروطة جزئيًا في التجارب السريرية العشوائية. ستات ميد 2021؛ 40: 6634-50. doi:10.1002/sim.9203
57 بولفيريجان إ، دراجالين ف. مواءمة تقديرات سياسة العلاج والمقدرات – دراسة محاكاة في مرض الزهايمر. أبحاث الإحصاء الحيوي والصيدلاني 2020؛ 12: 142-54. doi:10.1080/19466315.2019.1689845.

58 روجر جيه، براتون دي جي، ماير ب، أبيلان جي جي، كين أون. تقديرات سياسة العلاج لبيانات الأحداث المتكررة باستخدام البيانات المجمعة بعد توقف العلاج العشوائي. فارما ستات 2019؛ 18: 85-95. doi:10.1002/pst.1910
59 وايت آي آر، كالايتزاكي إي، طومسون إس جي. السماح بوجود بيانات نتائج مفقودة وعدم اكتمال استيعاب التدخلات العشوائية، مع تطبيق ذلك على تجربة الكحول المعتمدة على الإنترنت. ستات ميد 2011؛30:3192-207. doi:10.1002/sim.4360
60 لاتيمر NR، أبراهامز KR، سيبرت U. تقدير من مرحلتين للتعديل على تبديل العلاج في التجارب العشوائية: دراسة محاكاة تبحث في استخدام وزن الاحتمالات العكسية بدلاً من إعادة التقطيع. BMC Med Res Methodol 2019؛ 19:69. doi:10.1186/s12874-019-0709-9
61 كيرلاند بي إف، جونسون إل إل، إجلستون بي إل، دير PH. بيانات طولية مع متابعة مقطوعة بسبب الوفاة: مطابقة طريقة التحليل مع أهداف البحث. إحصائيات العلوم 2009؛24:211. doi:10.1214/09-STS293.
62 ماغنوسون بي بي، شمدلي إتش، رويير ن، شارفشتاين دي أو. الاستدلال البايزي لتقدير طبقة رئيسية لتقييم تأثير العلاج في مجموعة فرعية تتميز بحدوث أحداث بعد العشوائية. ستات ميد 2019؛ 38: 4761-71. doi:10.1002/sim.8333
63 زهافي ت، نيفو د. طرق المطابقة لمشاكل الاقتطاع بسبب الوفاة. ج Stat Soc Ser A Stat Soc 2023;qnad026. doi:10.1093/jrsssa/qnad026.
64 زانغ جي إل، روبين دي بي. تقدير التأثيرات السببية من خلال التصنيف الرئيسي عندما تكون بعض النتائج مقطوعة بـ “الموت”. مجلة الإحصاء السلوكي التعليمي 2003؛ 28: 353-68. doi:10.3102/10769986028004353.
65 هيرنان MA، روبينز JM. تحليلات وفقًا للبروتوكول للتجارب العملية. نيو إنجلاند / ميد 2017؛ 377: 1391-8. doi:10.1056/NEJMsm1605385
66 ليتل آر جي، روبين دي بي. التأثيرات السببية في الدراسات السريرية والوبائية من خلال النتائج المحتملة: المفاهيم والأساليب التحليلية. مراجعة سنوية للصحة العامة 2000؛21:121-45. doi:10.1146/annurev.publhealth.21.1.121
67 روبينز JM، هيرنان MA، برومباك B. النماذج الهيكلية الهامشية والاستدلال السببي في علم الأوبئة. علم الأوبئة 2000؛11:550-60. doi:10.1097/00001648-200009000-00011
68 كرو إس، موريس تي بي، كينورد إم جي، كاربانتر جي آر. تحليل الحساسية للتجارب السريرية مع بيانات النتائج المستمرة المفقودة باستخدام الاستيفاء المتعدد المنضبط: دليل عملي. إحصاء الطب 2020؛39:2815-42. doi:10.1002/sim.8569

MRC Clinical Trials Unit at UCL, University College London, London WC1V 6LJ, UK
Department of Anaesthesia, University Hospital Southampton NHS Foundation Trust, Southampton, UK
Southampton NIHR Biomedical Research Centre, University of Southampton, Southampton, UK
Imperial Clinical Trials Unit, School of Public Health, Imperial College London, London, UK
Correspondence to: B Kahan b.kahan@ucl.ac.uk
(or @Brennan_Kahan on Twitter; ORCID 0000-0001-9957-0844)
Citethis as: BMJ 2024;384:e076316
http://dx.doi.org/10.1136/
bmj-2023-076316
Accepted: 07 November 2023

Estimands can be used in studies of healthcare interventions to clarify the interpretation of treatment effects. The addendum to the ICH E9 harmonised guideline on statistical principles for clinical trials (ICH E9(R1)) describes a framework for using estimands as part of a study. This paper provides an overview of the estimands framework, as outlined in the addendum, with the aim of explaining why estimands are beneficial; clarifying the terminology being used; and providing practical guidance on using estimands to decide the appropriate study design, data collection, and estimation methods. This article illustrates how to use the estimands framework by applying it to an ongoing trial in emergency bowel surgery. Estimands can be a useful way of clarifying the exact research question being evaluated in a study, both to avoid misinterpretation and to ensure that study methods are aligned to the overall study objectives.

Research studies are often used to answer questions about the effect of an intervention. However, deciding on the precise research question to ask, or how best to design the study to answer that question, can be challenging. Consider the FLO-ELA trial, a pragmatic trial comparing two methods of fluid delivery (cardiac output monitor clinician judgment) in patients undergoing emergency bowel surgery. Because of the lead-in time required to prepare the intervention,

Estimands provide a structured description of the treatment effect(s) a study intends to quantify
Their use helps to align a study’s methods with its aims and ensures clarity in the treatment effect’s interpretation
The study design, data collection, and analysis methods can all affect the ability to estimate the desired estimand(s), and thus should be chosen with the estimand(s) in mind
Estimands should be routinely reported to ensure clarity of the research question, and facilitate critical appraisal of the study’s methods
a small delay between randomisation and the start of surgery is necessary, and so some participants in FLO-ELA could have their surgery cancelled after randomisation, either because they become too unwell or the underlying issue has resolved itself.

A standard approach for pragmatic trials is to conduct an intention-to-treat analysis, which would include participants who did not undergo surgery. However, consideration of the research question could lead investigators to question this approach. An intention-to-treat analysis answers the question “What is the difference between fluid delivery methods, regardless of whether patients undergo surgery?” Because fluid is only given to patients who do undergo surgery, interest would typically lie in the effect in these patients. Thus, a more relevant research question might be “What is the difference between fluid delivery methods, in patients who actually undergo surgery?” Having settled on the most relevant question, investigators can then identify a more appropriate method of analysis to answer this question.

Here, cancellation of surgery is an example of an intercurrent event, which includes events that affect a patient’s assigned treatment (for instance, if they stop taking treatment early, or receive a different treatment to the one they were meant to). It is important to consider how such intercurrent events are reflected in the research question, because different ways of doing so can affect interpretation of results (box 1). For instance, in FLO-ELA, the intervention cannot have an effect in patients not undergoing surgery, and thus inclusion of these patients pulls the overall treatment effect towards zero, rendering it more difficult to identify a beneficial (or harmful) intervention effect.

Estimands provide a way to clarify research questions (box 2). 14-27 The addendum to the ICH E9 harmonised guideline on statistical principles for clinical trials (ICH E9(R1)) describes a framework for incorporating estimands into a study’s design. In this paper, we summarise the estimands framework, as outlined in the ICH E9(R1) addendum, with the aim to explain why estimands are beneficial; clarify the terminology being used; and provide practical guidance on using estimands to decide the appropriate study design, data collection, and estimation methods. Box 3 provides a list of key terms.

An estimand describes the treatment effect a study sets out to quantify, and use of estimands can help to both clarify the research questions being investigated (table 1) and ensure that appropriate study methods are used to answer these questions. The estimands framework is a way of incorporating estimands into a study to ensure these goals are met (table 2).

In a study of dupilumab versus placebo for uncontrolled asthma, patients in the placebo arm might receive rescue treatment more often than patients in the dupilumab arm. Where does interest lie: in the effect of dupilumab versus placebo when rescue forms part of the two treatment strategies, or in the effect of dupilumab if patients had not received rescue?

In a study comparing two different fluid delivery methods in patients undergoing emergency bowel surgery, patients could have their surgery cancelled after enrolment. Do researchers want to compare the two fluid delivery methods only in those patients who actually undergo surgery, or in all patients regardless of whether they undergo surgery?

In a study evaluating a music intervention delivered by caregivers for people with dementia on symptom reduction at 90 days, some participants could die before day Should researchers use their final symptom score before they died to evaluate the intervention effect while they still lived, or assign their 90 day score a low value, to reflect that death is a poor outcome?

In a study of triamcinolone versus usual care in patients undergoing eye surgery, some patients might take additional non-study treatments. Should researchers evaluate the effect of triamcinolone alongside these additional non-study treatments, or its effect if patients had not taken any additional treatments?

The estimands framework described here was first outlined in the ICH E9(R1) addendum. However, most aspects of the framework (including the concept of estimands, sensitivity analyses, and ensuring that statistical analyses answer clinically relevant questions) have been acknowledged as being important for years (eg, in the National Research Council’s 2010 study on the Prevention and Treatment of Missing Data in Clinical Trials, as well as in the causal inference literature). The estimands framework brings these different concepts together under one general framework, and provides a structured way of approaching each element using common language to describe the concepts.

In the following sections, we describe each aspect of the estimands framework, including what attributes comprise an estimand, general points to consider when choosing a strategy to handle intercurrent events, as well as strategies for implementing the estimands framework.

The term “estimand” is used to specify the research question a study aims to quantify, and thus is widely used across different disciplines, from descriptive
epidemiology to prognostic modelling. Here, we describe estimands in the context of studies used to evaluate healthcare interventions.
In this setting, estimands describe the treatment effect the study sets out to quantify for a given outcome. They do so using a structured approach, with standardised terminology. The structured approach ensures that all aspects of the treatment effect are described, while the use of standardised terminology ensures that the estimand can be easily understood. Importantly, estimands describe a causal effect of treatment-that is, they describe how outcomes would change between different treatment strategies for the same set of participants. A separate estimand is defined for each study outcome, although for some outcomes more than one estimand might be of interest. Table 3 lists the five core attributes that comprise an estimand: population, treatment conditions, endpoint, summary measure, and the strategies used to handle each type of intercurrent event in the treatment effect definition.

Intercurrent events are post-baseline events (or postrandomisation events in randomised trials) that affect

Treatment-modifying events affect receipt of the assigned treatment. In the example asthma study described in table 1, early discontinuation of dupilumab and use of rescue treatment are treatmentmodifying intercurrent events. Other examples might be if patients received the wrong dose of dupilumab, or if patients in the placebo arm received dupilumab instead. These events affect the interpretation of outcome data because outcomes from participants who experienced the intercurrent event might provide different information about treatment than outcomes from participants who did not experience the intercurrent event.

Truncating events preclude the existence of the outcome. The most common truncating event is death (often referred to as truncation by death). For instance, in the example asthma study, if a patient died at week 6, then their forced expiratory volume ( ) measurement at week 12 would not exist. Importantly, the week measurement is not considered to be missing data, which implies that it could have been collected but was not. Other truncating events
might be amputation of a limb when the outcome is a symptom score based on that limb, or miscarriage when the outcome is neonatal birth weight. In time-to-event settings, truncating events that prevent the outcome of interest from occurring are often referred to as competing events.

Astrategy to handleeach type of anticipatedintercurrent event must be defined as part of the estimand. Not all potential events will be relevant for all studies, and so investigators must carefully think through the types of intercurrent event that might occur in their study and consider the different strategies to handle such events (table 4). Intercurrent event strategies must be defined by event rather than by study (ie, different strategies can be used for different types of intercurrent events in the same study). Below, we outline the different strategies that can be used.

Under a treatment policy strategy, the occurrence of the intercurrent event is taken to be part of the treatment condition. For example, as part of assigning participants to a particular intervention, it is recognised that some participants will discontinue early, and interest lies in the effect of the intervention given it can lead to some early discontinuations. Thus, participant outcomes are used regardless of whether they experienced the intercurrent event or not.

The treatment policy strategy can be used to evaluate the effect of an intervention if it were used as part of routine practice, although only if the intercurrent event also occurs in practice. If not, use of a treatment policy strategy does not reflect conditions outside of the research setting.

Because the treatment policy strategy requires outcome data after the intercurrent event, it cannot be used for truncating events.
BMJ: first published as 10.1136/bmj-2023-076316 on 23 January 2024. Downloaded from https://www.bmj.com/ on 28 August 2025 by guest. Protected by copyright, including for uses related to text and data mining, AI training, and similar technologies.

Under a composite strategy, the occurrence of the intercurrent event is incorporated into the endpoint definition, for instance, by assigning participants who experience the event a particular value of the outcome. The composite strategy modifies the endpoint attribute of the estimand. Different composite strategies can be used depending on which outcome value is assigned to participants (eg, in the example asthma study, participants who discontinue could be assigned a moderately abnormal value of , or a severely abnormal value of ). Each choice would correspond to a different estimand.

A composite strategy changes the interpretation of the endpoint, so care must be taken to ensure that the interpretation is not changed so much that it loses clinical relevance. For instance, if a composite strategy was used in the example asthma study, then the resulting treatment effect would not represent the mean difference in , but rather a mixture of the differences in both the discontinuation rates and values, which might not be easy to interpret.

A composite strategy can be a useful way to ensure that death, or other truncating events, are reflected as poor outcomes. For example, in a covid-19 study, patients who die might experience fewer days on a ventilator; using a composite strategy to assign a poor value for patients who die (or alternatively, to redefine the outcome as days alive without a ventilator) ensures that death is not represented as a good outcome.

A while-on-treatment/while-alive strategy aims is to evaluate the effect of the intervention before the intercurrent event. Thus, only participant outcomes
before the occurrence of the intercurrent event are used.
The while-on-treatment strategy modifies the endpoint attribute of the estimand. Different while-on-treatment strategies can be defined. For instance, the outcome value immediately before the intercurrent event could be used. An alternative would be to use the average of the outcome across all time points before the intercurrent event. Terminology of the while-ontreatment strategy depends on the intercurrent event. If the intercurrent event is death, it is referred to as a while-alive strategy.

The while-on-treatment strategy can only be used when outcome data are available before the occurrence of the intercurrent event. Thus, it is well suited to binary outcomes that can be redefined as occurrence of the clinical event before the end of follow-up or the intercurrent event, whichever occurs first, or continuous outcome measures that are frequently measured across different time points.
This strategy can compare outcomes at different time points between intervention and control. In the example asthma study, if scores become worse over time irrespective of treatment, and dupilumab leads to higher rates of early discontinuation, then a while-on-treatment strategy might demonstrate a beneficial effect for dupilumab just because early values are used more frequently in the dupilumab group than in the placebo group. Thus, results should be interpreted in the light of any differences in intercurrent event rates between treatments.

The while-alive strategy can be used for truncating events such as death, when interest lies in what happened to the patient while they were still alive. For example, in palliative care or cancer studies, it might be useful to understand how treatment affected patients’ quality of life up to their death. However, the
considerations listed above still apply, and so results should be interpreted in the light of any differences in rates of death between treatments.

Under a hypothetical strategy, a hypothetical scenario is envisaged in which the intercurrent event would not (or would) occur, and participant outcomes corresponding to this hypothetical scenario are used. The aim is to evaluate the treatment effect in this hypothetical setting (eg, what the treatment effect would have been had the patients continued to take treatment). In the example asthma trial, if participants stopped dupilumab early because it was causing mild headaches, the hypothetical setting of interest might be if participants had instead continued dupilumab with the help of a mild analgesic to manage their headaches.

The hypothetical strategy can modify the treatment attribute of the estimand. For instance, in the hypothetical setting where participants do not discontinue dupilumab, the treatment attribute is changed to evaluate dupilumab under hypothetical compliance.

Researchers should define the mechanism used to avoid the intercurrent event in the hypothetical setting, because without such a mechanism the estimand is not well defined, and it would be impossible to know what participant outcomes ought to be. For instance, in the example asthma study, a hypothetical setting where participants are given analgesic to help them continue with dupilumab might lead to different outcomes compared with a setting where a lower dose of dupilumab is used that does not cause headaches, or compared with those from a setting where clinicians continue to use dupilumab despite its adverse effects. Definition of the mechanism also facilitates critical appraisal of the clinical relevance of the estimand. For instance, a research question centred around clinicians continuing to use a treatment despite adverse effects is unlikely to be clinically meaningful.

For these reasons, the hypothetical strategy will usually be most appropriate for intercurrent events that are subject to modification, because the mechanism behind the hypothetical scenario can usually be well defined.

As above, the mechanism behind the hypothetical setting should be defined. However, because truncating events such as death are usually not subject to modification (ie, we cannot specify how patients in a cancer study will avoid death), an appropriate mechanism cannot usually be defined.

Under a principal stratum strategy, the estimand population is redefined to include only patients who would not (or would) experience the intercurrent event. The principal stratum strategy modifies the population attribute of the estimand. Different principal stratum populations can be defined. For instance, in the example asthma trial, the population could be defined as patients who would not discontinue early if assigned to either dupilumab or placebo. Conversely, it could be defined as those participants who would not discontinue early if assigned to dupilumab, regardless of whether they actually were assigned to dupilumab. For treatment-modifying intercurrent events, use of a principal stratum strategy is sometimes known as a complier average causal effect, whereas for truncating events such as death, it is often known as a survivor average causal effect.

In practice, we cannot determine which patients belong to the principal stratum population at the point they are assigned a treatment, because this information would require knowing their future intercurrent event status under each treatment strategy. Thus, if principal stratum effects are used to inform clinical decision making, some patients outside the principal stratum population might be treated on the basis of this result.

Care should therefore be taken to ensure that treatment does not cause harm to those individuals outside this population. For instance, if dupilumab were to cause most patients to discontinue early owing to severe side effects, but use of the drug increases in a small subset who can tolerate it, a principal stratum estimand would show a positive effect, which could result in most patients who are treated experiencing severe side effects.

The considerations outlined above also apply to truncating events. Further, for events such as death, a principal stratum strategy implies that outcomes before death (eg, a participant’s quality of life while they are alive) are irrelevant to the research question.

The estimand should be chosen in line with the overall study objectives. For instance, if the aim is to evaluate the effect of the intervention as used in real world, routine clinical practice, the estimand should reflect this. This decision will require thinking through the potential intercurrent events that might occur and then identifying which strategy to handle
each intercurrent event best matches the overall objectives.
Choice of estimand will also need to consider the estimation strategy (described below), because some estimands can be more reliably estimated than others. For instance, some estimands might require strong, implausible assumptions in order to estimate, or they might lead to larger amounts of missing data than other choices. Thus, some trade-off might be required between a perfect estimand that cannot be reliably estimated and a good but imperfect estimand that can be reliably estimated. Thus, choosing the estimand requires an iterative procedure, which might be revisited after consideration of study methods. Ideally, the estimand should be chosen collaboratively among the different stakeholders, including healthcare professionals, statisticians, and patient representatives.

The study design can affect the ability to estimate the desired estimand. For example, placebo run-in trials require all participants to start out on placebo. Then, only participants who adhere to placebo

The definition of an intercurrent event is broad, encompassing several distinct concepts (eg, treatment-modifying events, truncating events). Owing to some overlap with other common concepts, understanding what is (and what is not) an intercurrent event can be challenging. We summarise below how intercurrent events differ from protocol deviations and missing data.

Some but not all protocol deviations can also be intercurrent events. Intercurrent event status depends on whether the protocol deviation affects assigned treatment. If it does affect assigned treatment (eg, receipt of prohibited drug treatment), the deviation is also an intercurrent event; if it does not (eg, failure to take proper informed consent), the deviation usually is not an intercurrent event.

Similarly, some but not all intercurrent events can also be protocol deviations. Protocol deviation status will depend on whether the intercurrent event is allowed by the protocol. For instance, if the protocol allows patients to modify or stop treatment in response to an adverse event, this event is not a deviation. However, if a participant receives drug treatment prohibited by the protocol, this event is a deviation.

Loss to follow-up, study withdrawal, and missing data frequently occur alongside certain intercurrent events, but they are not themselves intercurrent events. For instance, participants who stop treatment early might also withdraw from the study. However, it is the treatment discontinuation that affects our interpretation of outcome data, and not the withdrawal from the study (which simply poses a missing data issue that needs to be handled as part of the statistical analysis, but not as part of the estimand definition).
are randomised to stay on placebo or switch to the intervention. This design facilitates simple estimation of the treatment effect in the subset of patients who would adhere to placebo if assigned (ie, uses a principal stratum strategy). However, choice of strategy to handle such non-adherence is restricted by design, so only the principal stratum strategy can be used.

In general, studies that aim to estimate an intervention’s effect if used as part of routine practice should be designed to limit the occurrence of intercurrent events that would not occur in practice. For example, if an experimental rescue treatment is not available routinely, it should not be made available to study participants, because doing so would lead to a treatment comparison that does not reflect usual practice. Conversely, these studies should not be
designed to minimise the occurrence of intercurrent events that would occur in practice because this design can also lead to comparisons that do not reflect routine practice.

Data collection has an essential role in determining which estimands can be estimated, and how reliably. Thus, at the study outset, researchers must identify what data are required to support estimation of each estimand and ensure that they are collected. For instance, a treatment policy strategy requires outcome data to be collected even after the occurrence of the intercurrent event, and while-on-treatment/whilealive strategies require outcome data to be collected before the occurrence of the intercurrent event. Similar

considerations exist for estimation of hypothetical and principal stratum strategies. 50-52

The appropriate method of statistical analysis (the estimator ) depends on which strategies have been specified to handle each intercurrent event. A brief overview of different estimators is provided in table 5, alongside references to articles that provide a more detailed description of how to implement certain methods.

In the absence of missing data, the treatment policy, composite, and while-on-treatment/while-alive strategies can be estimated from a randomised trial with minimal assumptions. Conversely, estimation of hypothetical or principal stratum strategies requires stronger assumptions, which cannot be verified using the study data. This need for stronger assumptions is because the required data (such as the participant’s outcome in the hypothetical setting of interest or whether they belong to the principal stratum population) are unknown, and so assumptions about what these data might be are required. Therefore, estimation of these strategies can sometimes be less reliable (ie, more prone to bias) than estimation of the first three intercurrent event strategies. In non-randomised studies or studies with missing data, estimation of all strategies will typically require additional assumptions-for instance, around confounding or the nature of the missing data.

Many analyses make certain assumptions about the study data, and when these are not fulfilled, they might produce biased (ie, incorrect) estimates of the treatment effect. Sensitivity analyses are used to evaluate the robustness of results to departures from these assumptions, in order to inform investigators and readers about the reliability of results. For instance, if
sensitivity analyses show similar results to the main results, investigators can have more confidence in their conclusions. Importantly, sensitivity analyses must target the same estimand as the main analysis, because obtaining a different answer to a different question gives no indication about the robustness of the results.

We now demonstrate how the estimands framework can be implemented using the FLO-ELA trial, described earlier. FLO-ELA was an open label, pragmatic trial comparing two methods of fluid delivery (cardiac output monitor clinician judgment) in patients undergoing emergency bowel surgery. The primary outcome measure was the number of days that participants were alive and out of hospital, within 90 days of randomisation. We describe the different steps of the estimands framework below. For clarity, we have simplified several aspects of the trial.

The aim of FLO-ELA was to evaluate the effect of a treatment algorithm using a cardiac output monitor (COM) if used as part of real life routine practice. Thus, choice of the estimand attributes and the strategies to handle intercurrent events should reflect real life practice.

Defining an estimand requires specifying the first four attributes (population, treatments, endpoint, summary measure), and then anticipating which intercurrent events are likely to occur and deciding which strategies will be used to handle each type of intercurrent event.

Likely intercurrent events in FLO-ELA were thought to be (1) surgery might be cancelled after randomisation for some participants, either because they become too unwell or the underlying issue has resolved itself; (2)

participants in the usual care group might be treated with the COM; (3) participants in the intervention group might not be treated with the COM; and (4) the COM might be used incorrectly (ie, the algorithm not followed).

A treatment policy strategy was chosen for intercurrent events 3 and 4 above (ie, the COM not being used, or being used incorrectly for intervention group participants); this strategy choice reflects that these intercurrent events could occur in practice and so can be considered an inherent part of the treatment.

Because current standard of care practice does not involve the use of a COM, allowing participants in the usual care group to use the COM does not reflect routine practice. Therefore, a hypothetical strategy, which envisions a setting where participants in the usual care group were not treated with the COM, would be most appropriate. However, this intercurrent event is likely to affect only a small handful of participants. Given the inherent challenges in estimating hypothetical strategies, a treatment policy strategy was chosen instead to simplify the analysis, under the assumption that it would have no material impact on results, given the low anticipated number of events.

As discussed earlier, although cancellation of surgery would occur in practice, a treatment policy strategy would not be appropriate as a means to evaluate the effect of the COM as used in practice. The COM can be used only for patients who undergo surgery, and so interest naturally lies in its effect in these patients. However, a treatment policy strategy would provide the effect of the COM regardless of whether patients underwent surgery or not. Thus, a principal stratum strategy based on the subset of patients who would undergo surgery, regardless of treatment assignment, is most appropriate. This strategy can also be easily estimated, as described below.

Here, the handling of intercurrent events has affected the definition of the population attribute by clarifying that interest lies in patients who would undergo emergency bowel surgery under assignment to either treatment. It has also affected the treatment attribute, by clarifying that interest lies in the use of the COM regardless of whether it is used exactly as specified.

The full estimand is described in table 3, and can be written as: “The estimand for the primary outcome (DAOH90) is the ratio of means of days alive and out of hospital within 90 days of randomisation between protocolised, cardiac output guided, haemodynamic therapy versus usual care (intravenous fluid administered without use of cardiac output monitoring), regardless of adherence in the cardiac monitoring arm or use of cardiac monitoring in the control arm, in patients aged years who would undergo emergency bowel surgery under assignment to either treatment.”

A standard, two arm, parallel group trial is sufficient to deal with the estimand in table 3 . To ensure that the
trial population was representative of the estimand population, specific recruitment strategies could be put into place to facilitate easier recruitment of underrepresented groups, such as those presenting outside of normal working hours, and those lacking the capacity to consent (eg, owing to severe pain, or use of opioid analgesics). Ideally, the trial would also be designed to limit the number of enrolled participants who go on to have their surgery cancelled, for instance, by randomising participants as close to the start of surgery as possible. However, in practice a small delay between randomisation and surgery is inevitable, owing to the complexities involved in preparing the intervention.
The outcome data required for estimation include outcomes even after the occurrence of intercurrent events for which a treatment policy strategy is being used. The occurrence of whether participants underwent surgery or not must also be collected to facilitate estimation of the principal stratum strategy.
The estimand in table 3 can be estimated in a straightforward manner. The analysis population will be all randomised patients who did not have their surgery cancelled. Patients whose surgery was cancelled will be excluded from the analysis. This exclusion is to estimate the principal stratum strategy relating to the intercurrent event of cancellation of surgery , which requires the assumption that cancellation of surgery is not affected by the treatment arm (ie, that patients who undergo surgery under the intervention arm would have also done so under the usual care arm, and vice versa). This assumption is justified on contextual grounds (ie, that it is implausible for a clinician to cancel surgery on the basis of the method of fluid delivery).

The main assumption underpinning the analysis described above relates to the approach to estimating the principal stratum effect, whereby participants who did not undergo surgery are excluded. The required assumption, described above, is justified on the contextual grounds, so formal sensitivity analyses are not required. If data are missing, the analysis would require additional assumptions, which would require sensitivity analyses (eg, to explore whether conclusions are affected under different assumptions around the missing data).

Investigators have developed a new pharmaceutical treatment for prostate cancer. They plan to run a pragmatic phase 3 trial to evaluate their new intervention against usual care, and expect it will lead to modest gains in overall survival of around three months. However, they are concerned that, owing to increased toxicity, the new intervention might reduce quality of life. Therefore, they wish to compare each patient’s average quality of life score (measured
monthly) over one year between treatments so that patients and healthcare professionals understand the relative benefits and harms of the intervention.

The trial objective is to evaluate the effect of the new intervention as used in routine practice and so intercurrent events (such as treatment discontinuation, missed doses, or switching to second line treatments) can all be handled using a treatment policy strategy. However, some patients will die before one year, so their quality of life scores are not defined past the point they die. Because a treatment policy strategy cannot be used for truncating events, investigators must decide which alternative strategy to use.

A hypothetical strategy considers the question “What would be the difference in the average quality of life over one year if men with prostate cancer never died?” However, this question does not match the trial objective, because the hypothetical setting considered does not match what happens in real life. Further, no mechanism to avoid death exists, and so the estimand itself is not well defined, meaning that any estimates produced by the trial will be challenging to interpret.

A principal stratum strategy considers the question “What is the difference in the average quality of life over one year in the subset of men who would survive past one year on either treatment?” As above, this question does not match the trial objective, because investigators are interested in the intervention’s impact on quality of life in all patients, even those who die.

Investigators next consider a composite strategy, where patients are assigned a quality of life score of 0 after they die. The investigators believe that this strategy broadly matches their objective, but are concerned that differences in quality of life due to the toxicity of the intervention might be obscured by its slightly lower incidence of the intercurrent event, and so results could be difficult to interpret.

Finally, the investigators consider a while-alive strategy, which looks at the question “What is the difference in the average quality of life over one year or until the patient has died, whichever is first?” Because this strategy includes quality of life scores from patients who die (ie, by using their average score before the point of death) it applies to all patients, and so investigators believe it matches their objective well. However, the investigators are concerned that any underlying time trends (eg, a reduction in quality of life over time, irrespective of treatment arm) might affect results, given the anticipated survival increase in the intervention arm.

After careful consideration, the investigators choose a while-alive strategy, because it best matches their objectives, and the strategy’s benefits outweigh its drawbacks. However, the investigators will be careful to interpret results in the light of any differences in mortality rates between treatment arms. The full estimand can then be written as: “The estimand is the difference in means of the average global quality of life score (measured monthly using the EORTC QLQ-C30)
over one year or until death, whichever occurs first, between intervention plus usual care versus usual care alone, regardless of whether patients stop treatment early, switch to alternate treatments, or miss any treatment doses, in men aged years with prostate cancer.”

Because a while-alive strategy requires outcome data before the intercurrent event, investigators plan to collect quality of life scores weekly for the first four weeks, then monthly thereafter.

Estimation is straightforward. The outcome is calculated by taking the mean of each patient’s quality of life scores over one year, or until the point they died, and the difference between arms can be estimated by including all randomised patients (even those with other intercurrent events, such as treatment discontinuation or switching) in a regression model. Importantly, methods that implicitly impute outcome data, such as mixed models for repeated measures, should not be used (table 5).

In the absence of missing data, the estimator described above does not require any strong assumptions. If some data are missing, the estimator will require assumptions about the nature of the missing data (eg, missing at random), and so sensitivity analyses could be used to assess whether conclusions change under different assumptions.

Understanding the exact research question being answered in a study is essential for an appropriate interpretation of results. But most studies do not clearly define the research question, even when investigators attempt to describe it using existing frameworks, such as labelling the study as pragmatic or explanatory, or using the PICO (population, intervention, comparator, outcome) framework. This lack of definition is because these frameworks leave out key information essential to the proper interpretation of the research question.
The estimands framework resolves these problems by extending the PICO framework to include additional essential attributes. Estimands can therefore be used to clarify the exact interpretation of research questions by requiring investigators to describe each attribute of the treatment effect(s) they wish to quantify. By ensuring research questions are clearly described, estimands can help external stakeholders make informed decisions about interventions, by avoiding misinterpretations of study results. Estimands can also help study investigators to make sure they are using appropriate methods in their study relative to the research question they have chosen.
In this article, we have described the estimands frameworkoutlinedintheICHE9(R1)addendum, which is now adopted by medicines regulators worldwide. However, other frameworks for describing treatment effects exist. While the structure provided by the
BMJ: first published as 10.1136/bmj-2023-076316 on 23 January 2024. Downloaded from https://www.bmj.com/ on 28 August 2025 by guest. Protected by copyright, including for uses related to text and data mining, AI training, and similar technologies.
estimands framework is useful, the most important thing is to ensure the research question is described in sufficient detail to allow others to understand what the study is trying to estimate, regardless of the specific framework used.
Contributors: SC and TPM contributed equally. BCK wrote the first draft of the manuscript. All authors revised the manuscript, and read and approved the final manuscript. BCK acts as guarantor. The corresponding author attests that all listed authors meet authorship criteria and that no others meeting the criteria have been omitted.
Funding: BCK, JH, and TPM are funded by the UK Medical Research Council (grants MC_UU_00004/07 and MC_UU_00004/09). SC is funded by a National Institute for Health and Care Research (NIHR) advanced fellowship (reference NIHR300593) for this research project. The views expressed in this publication are those of the author(s) and not necessarily those of the NIHR. The funders had no role in the design and conduct of the study; collection, management, analysis, and interpretation of the data; preparation, review, or approval of the manuscript; and decision to submit the manuscript for publication.
Competing interests: All authors have completed the ICMJE uniform disclosure form at https://www.icmje.org/disclosure-of-interest/ and declare: support from the UK Medical Research Council and the NIHR for the submitted work. BCK and SC declare grant funding (payable to employing institutions) from the MRC-NIHR Trials Methodology Research Partnership. BCK and ME declare grant funding (payable to employing institutions) from the NIHR for the FLO-ELA trial. TPM declares consultancy fees from Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Alliance Pharmaceuticals, Gilead Sciences, and Kite Pharma; declares conference attendance and travel paid for as an invited speaker at the 2023 European Society for Blood and Marrow Transplantation conference; and is an independent member of the data and safety monitoring board for the FLO-ELA trial. All other authors declare no conflicts of interest.
Provenance and peer review: Not commissioned; externally peer reviewed.
This is an Open Access article distributed in accordance with the terms of the Creative Commons Attribution (CC BY 4.0) license, which permits others to distribute, remix, adapt and build upon this work, for commercial use, provided the original work is properly cited. See: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

1 Edwards MR, Forbes G, Walker N, et al, FLO-ELA investigators. Fluid Optimisation in Emergency Laparotomy (FLO-ELA) Trial: study protocol for a multi-centre randomised trial of cardiac outputguided fluid therapy compared to usual care in patients undergoing major emergency gastrointestinal surgery. Trials 2023;24:313. doi:10.1186/s13063-023-07275-3
2 Sedgwick P. Intention to treat analysis versus per protocol analysis of trial data. BMJ 2015;350:h681. doi:10.1136/bmj.h681
3 Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hébert P. Post-randomisation exclusions: the intention to treat principle and excluding patients from analysis. BMI 2002;325:652-4. doi:10.1136/ bmj.325.7365.652
4 Kahan BC, White IR, Edwards M, Harlay MO. Using modified intention-to-treat as a principal stratum estimator for failure to initiate treatment. Clin Trials 2023;20:269-75. doi:10.1177/17407745231160074
5 European Medicines Agency. ICH E9 (R1) addendum on estimands and sensitivity analysis in clinical trials to the guideline on statistical principles for clinical trials. 2020. https://www.ema.europa.eu/en/ documents/scientific-guideline/ich-e9-r1-addendum-estimands-sensitivity-analysis-clinical-trials-guideline-statistical-principles_en.pdf.
6 Wenzel S, Castro M, Corren J. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2 b dose-ranging trial. Lancet 2016;388:31-44. doi:10.1016/S0140-6736(16)30307-5
7 Pac Soo V, Baker FA, Sousa TV, et al. Statistical analysis plan for HOMESIDE: a randomised controlled trial for home-based family caregiver-delivered music and reading interventions for people living with dementia. Trials 2023;24:316. doi:10.1186/s13063-023-07327-8
8 Casswell EJ, Cro S, Cornelius VR, et al, ASCOT Investigator Study Group. Randomised controlled trial of adjunctive triamcinolone acetonide in eyes undergoing vitreoretinal surgery following open globe trauma: The ASCOT study. Br J Ophthalmol 2023;bjo-2022322787. doi:10.1136/bjo-2022-322787

9 Loudon K, Treweek S, Sullivan F, Donnan P, Thorpe KE, Zwarenstein M. The PRECIS-2 tool: designing trials that are fit for purpose. BMJ 2015;350:h2147. doi:10.1136/bmj.h2147
10 Homer V, Yap C, Bond S, et al. Early phase clinical trials extension to guidelines for the content of statistical analysis plans. BMJ 2022;376:e068177. doi:10.1136/bmj-2021-068177
11 Kahan BC, Hall SS, Beller EM, et al. Reporting of Factorial Randomized Trials: Extension of the CONSORT 2010 Statement. JAMA 2023;330:2106-14. doi:10.1001/jama.2023.19793.
12 Kahan BC, Hall SS, Beller EM, et al. Consensus Statement for Protocols of Factorial Randomized Trials: Extension of the SPIRIT 2013 Statement. JAMA Netw Open 2023;6:e2346121. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.46121.
13 International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. ICH Guideline Implementation, https://www.ich.org/page/ich-guideline-implementation (accessed 23/08/2022).
14 Li H, Wang C, Chen W-C, et al. Estimands in observational studies: Some considerations beyond ICH E9 (R1). Pharm Stat 2022;21:83544. doi:10.1002/pst. 2196

15 Mitroiu M, Oude Rengerink K, Teerenstra S, Pétavy F, Roes KCB. A narrative review of estimands in drug development and regulatory evaluation: old wine in new barrels?Trials 2020;21:671. doi:10.1186/s13063-020-04546-1
16 Pétavy F, Guizzaro L, Antunes Dos Reis I, Teerenstra S, Roes KCB. Beyond “Intent-to-treat” and “Per protocol”: Improving assessment of treatment effects in clinical trials through the specification of an estimand. Br / Clin Pharmacol 2020;86:1235-9. doi:10.1111/ bcp. 14195
17 Roydhouse J, Floden L, Braat S, et al. Missing data in palliative care research: estimands and estimators. BMJ Support Palliat Care 2022;12:464-70. doi:10.1136/bmjspcare-2022-003553
18 Sun S, Weber HJ, Butler E, Rufibach K, Roychoudhury S. Estimands in hematologic oncology trials. Pharm Stat 2021;20:793-805. doi:10.1002/pst. 2108
19 Cro S, Kahan BC, Rehal S, et al. Evaluating how clear the questions being investigated in randomised trials are: systematic review of estimands. BMJ 2022;378:e070146. doi:10.1136/bmj-2022070146
20 Kahan BC, Cro S, Li F, Harhay MO. Eliminating ambiguous treatment effects using estimands. Am J Epidemiol 2023;192:987-94. doi:10.1093/aje/kwad036
21 Kahan BC, Morris TP, White IR, Carpenter J, Cro S. Estimands in published protocols of randomised trials: urgent improvement needed. Trials 2021;22:686. doi:10.1186/s13063-021-05644-4
22 Kahan BC, Morris TP, White IR, et al. Treatment estimands in clinical trials of patients hospitalised for COVID-19: ensuring trials ask the right questions. BMC Med 2020;18:286. doi:10.1186/s12916-020-01737-0
23 Clark TP, Kahan BC, Phillips A, White I, Carpenter JR. Estimands: bringing clarity and focus to research questions in clinical trials. BMJ Open 2022;12:e052953. doi:10.1136/ bmjopen-2021-052953
24 Fletcher C, Hefting N, Wright M, et al. Marking 2-Years of New Thinking in Clinical Trials: The Estimand Journey. Ther Innov Regul Sci 2022;56:637-50. doi:10.1007/s43441-022-00402-3
25 Mitroiu M, Teerenstra S, Oude Rengerink K, Pétavy F, Roes KCB. Estimation of treatment effects in short-term depression studies. An evaluation based on the ICH E9(R1) estimands framework. Pharm Stat 2022;21:1037-57. doi:10.1002/pst. 2214
26 Keene ON, Wright D, Phillips A, Wright M. Why ITT analysis is not always the answer for estimating treatment effects in clinical trials. Contemp Clin Trials 2021;108:106494. doi:10.1016/j. cct.2021.106494
27 Little RJ, Lewis RJ. Estimands, Estimators, and Estimates. JAMA 2021;326:967-8. doi:10.1001/jama.2021.2886
28 National Research Council Panel on Handling Missing Data in Clinical Trials.The Prevention and Treatment of Missing Data in Clinical Trials . National Academies Press; 2010.
29 Leuchs AK, Zinserling J, Brandt A, Wirtz D, Benda N. Choosing Appropriate Estimands in Clinical Trials. Ther Innov Regul Sci 2015;49:584-92. doi:10.1177/2168479014567317
30 Mallinckrodt CH, Lin Q, Lipkovich I, Molenberghs G. A structured approach to choosing estimands and estimators in longitudinal clinical trials. Pharm Stat 2012;11:456-61. doi:10.1002/ pst. 1536
31 Morris TP, Kahan BC, White IR. Choosing sensitivity analyses for randomised trials: principles. BMC Med Res Methodol 2014;14:11. doi:10.1186/1471-2288-14-11
32 Angrist JD, Imbens GW, Rubin DB. Identification of Causal Effects Using Instrumental Variables. J Am Stat Assoc 1996;91:444-55. doi: 10.1080/01621459.1996.10476902.

33 Frangakis CE, Rubin DB. Principal stratification in causal inference. Biometrics 2002;58:21-9. doi:10.1111/j.0006341X.2002.00021.x

34 Hernán MA, Robins JM. Using Big Data to Emulate a Target Trial When a Randomized Trial Is Not Available. Am J Epidemiol 2016;183:75864. doi:10.1093/aje/kwv254.

35 Robins J. A new approach to causal inference in mortality studies with a sustained exposure period-application to control of the healthy worker survivor effect. Math Model 1986;7:1393-512. doi:10.1016/0270-0255(86)90088-6.
36 Rubin DB. Bayesian Inference for Causal Effects: The Role of Randomization. Ann Stat 1978;6:34-58. doi:10.1214/ aos/1176344064.
37 Zalla LC, Lesko CRRE. RE: “ELIMINATING AMBIGUOUS TREATMENT EFFECTS USING ESTIMANDS”. Am I Epidemiol 2023;192:1029-30. doi:10.1093/aje/kwad070
38 van Geloven N, Swanson SA, Ramspek CL, et al. Prediction meets causal inference: the role of treatment in clinical prediction models. Eur J Epidemiol 2020;35:619-30. doi:10.1007/s10654-020-00636-1
39 Splawa-Neyman J, Dabrowska D, Speed T. On the Application of Probability Theory to Agricultural Experiments. Essay on Principles. Section 9. Stat Sci 1990;5. doi:10.1214/ss/1177012031.
40 Little R, Kang S. Intention-to-treat analysis with treatment discontinuation and missing data in clinical trials. Stat Med 2015;34:2381-90. doi:10.1002/sim. 6352
41 Ting N, Huang L, Deng Q, et al. Average Response over Time as Estimand: An Alternative Implementation of the While on Treatment Strategy. Stat Biosci 2021;13:479-94. doi:10.1007/s12561-021-09301-x.
42 Little RJ, Wang J, Sun X, et al. The treatment of missing data in a large cardiovascular clinical outcomes study. Clin Trials 2016;13:344-51. doi:10.1177/1740774515626411
43 Cro S, Kahan BC, Patel A, et al. Starting a conversation about estimands with public partners involved in clinical trials: a codeveloped tool. Trials 2023;24:443. doi:10.1186/s13063-023-07469-9
44 Bowden J, Bornkamp B, Glimm E, Bretz F. Connecting Instrumental Variable methods for causal inference to the Estimand Framework. Stat Med 2021;40:5605-27. doi:10.1002/sim. 9143
45 Cro S, Morris TP, Kahan BC, Cornelius VR, Carpenter JR. A four-step strategy for handling missing outcome data in randomised trials affected by a pandemic. BMC Med Res Methodol 2020;20:208. doi:10.1186/s12874-020-01089-6
46 Hernán MA, Robins JM. Causal Inference: What If. Chapman & Hall/ CRC, 2020.
47 Mansournia MA, Altman DG. Inverse probability weighting. BMJ 2016;352:1189. doi:10.1136/bmj.i189
48 Olarte Parra C, Daniel RM, Bartlett JW. Hypothetical Estimands in Clinical Trials: A Unification of Causal Inference and Missing Data Methods. Stat Biopharm Res 2022;15:421-32. doi:10.1080/19466 315.2022.2081599

49 Van Lancker K, Tarima S, Bartlett J, et al. Estimands and their Estimators for Clinical Trials Impacted by the COVID-19 Pandemic: A Report from the NISS Ingram Olkin Forum Series on Unplanned Clinical Trial Disruptions. Stat Biopharm Res 2022;15:94-111. doi:10 .1080/19466315.2022.2094459.
50 Hayden D, Pauler DK, Schoenfeld D. An estimator for treatment comparisons among survivors in randomized trials. Biometrics 2005;61:305-10. doi:10.1111/j.0006341X.2005.030227.x
51 Lipkovich I, Ratitch B, Qu Y, Zhang X, Shan M, Mallinckrodt C. Using principal stratification in analysis of clinical trials. Stat Med 2022;41:3837-77. doi:10.1002/sim. 9439

52 Mallinckrodt C, Molenberghs G, Lipkovich I, et al. Estimands, Estimators and Sensitivity Analysis in Clinical Trials. Chapman and Hall/CRC, 2020.
53 Bond SJ, White IR. Estimating causal effects using prior information on nontrial treatments. Clin Trials 2010;7:664-76. doi:10.1177/1740774510382439
54 Carpenter JR, Roger JH, Kenward MG. Analysis of longitudinal trials with protocol deviation: a framework for relevant, accessible assumptions, and inference via multiple imputation. J Biopharm Stat 2013;23:1352-71. doi:10.1080/10543406.2013.834911
55 Hartley B, Drury T, Lettis S, Mayer B, Keene ON, Abellan JJ. Estimation of a treatment policy estimand for time to event data using data collected post discontinuation of randomised treatment. Pharm Stat 2022;21:612-24. doi:10.1002/pst. 2189
56 Pham TM, White IR, Kahan BC, Morris TP, Stanworth SJ, Forbes G. A comparison of methods for analyzing a binary composite endpoint with partially observed components in randomized controlled trials. Stat Med 2021;40:6634-50. doi:10.1002/sim. 9203
57 Polverejan E, Dragalin V. Aligning Treatment Policy Estimands and Estimators-A Simulation Study in Alzheimer’s Disease. Stat Biopharm Res 2020;12:142-54. doi:10.1080/19466315.2019.16 89845.

58 Roger JH, Bratton DJ, Mayer B, Abellan JJ, Keene ON. Treatment policy estimands for recurrent event data using data collected after cessation of randomised treatment. Pharm Stat 2019;18:85-95. doi:10.1002/pst. 1910
59 White IR, Kalaitzaki E, Thompson SG. Allowing for missing outcome data and incomplete uptake of randomised interventions, with application to an Internet-based alcohol trial. Stat Med 2011;30:3192-207. doi:10.1002/sim. 4360
60 Latimer NR, Abrams KR, Siebert U. Two-stage estimation to adjust for treatment switching in randomised trials: a simulation study investigating the use of inverse probability weighting instead of re-censoring. BMC Med Res Methodol 2019;19:69. doi:10.1186/ s12874-019-0709-9
61 Kurland BF, Johnson LL, Egleston BL, Diehr PH. Longitudinal Data with Follow-up Truncated by Death: Match the Analysis Method to Research Aims. Stat Sci 2009;24:211. doi:10.1214/09-STS293.
62 Magnusson BP, Schmidli H, Rouyrre N, Scharfstein DO. Bayesian inference for a principal stratum estimand to assess the treatment effect in a subgroup characterized by postrandomization event occurrence. Stat Med 2019;38:4761-71. doi:10.1002/sim. 8333
63 Zehavi T, Nevo D. Matching methods for truncation by death problems. J Stat Soc Ser A Stat Soc 2023;qnad026. doi:10.1093/ jrsssa/qnad026.
64 Zhang JL, Rubin DB. Estimation of Causal Effects via Principal Stratification When Some Outcomes are Truncated by “Death”. J Educ Behav Stat 2003;28:353-68. doi:10.3102/10769986028004353.
65 Hernán MA, Robins JM. Per-Protocol Analyses of Pragmatic Trials. N Engl / Med 2017;377:1391-8. doi:10.1056/NEJMsm1605385
66 Little RJ, Rubin DB. Causal effects in clinical and epidemiological studies via potential outcomes: concepts and analytical approaches. Annu Rev Public Health 2000;21:121-45. doi:10.1146/annurev. publhealth.21.1.121
67 Robins JM, Hernán MA, Brumback B. Marginal structural models and causal inference in epidemiology. Epidemiology 2000;11:550-60. doi:10.1097/00001648-200009000-00011
68 Cro S, Morris TP, Kenward MG, Carpenter JR. Sensitivity analysis for clinical trials with missing continuous outcome data using controlled multiple imputation: A practical guide. Stat Med 2020;39:2815-42. doi:10.1002/sim. 8569