DOI: https://doi.org/10.3389/fgene.2026.1836446
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42294499
تاريخ النشر: 2026-05-28
المؤلف: Adiv A. Johnson وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم الوراثة اللاجينية وميثيل الحمض النووي
نظرة عامة
تعتبر ساعات الشيخوخة الجينية، التي تقدر العمر البيولوجي بناءً على أنماط الميثيل في الحمض النووي، ذات أهمية متزايدة في أبحاث طول العمر. أدت التطورات الأخيرة إلى تطوير ساعات من الجيل التالي تعكس بشكل أكثر دقة الفجوة بين العمر الزمني والعمر الجيني، خاصة فيما يتعلق بنمط الحياة والصحة والأمراض المرتبطة بالعمر. تُظهر هذه النماذج الأحدث ارتباطًا أقوى بمخاطر الوفاة بسبب جميع الأسباب مقارنة بساعات الجيل الأول، مما أثار اهتمامًا بالتدخلات التي قد تعدل العمر الجيني.
في مراجعة منهجية لـ 41 دراسة بشرية، تم تحديد تدخلات متنوعة يمكن أن تقلل من العمر الجيني. تشمل هذه مجموعة من الأساليب الصيدلانية ونمط الحياة والمكملات والتدخلات السريرية غير الصيدلانية والنفسية الاجتماعية، مثل التمارين الرياضية، ونظام غذائي غني بالنباتات، ودواء السيماغلوتيد، وتقييد السعرات الحرارية، والكيتيامين، وأحماض أوميغا-3 الدهنية، ومكملات الفيتامينات المتعددة والمعادن، وبلازما الحبل السري، ودواء خفض الكوليسترول بيتافاستاتين. على العكس من ذلك، لم تُظهر بعض التدخلات مثل ريبوسيد النيكوتين، والراپاميسين، والسينوليتكس تأثيرات كبيرة، بينما ارتبطت تدخلات أخرى، مثل بلازما الفيريسيس، بتسريع الشيخوخة الجينية. كما تقدم الدراسة تحليلًا مقارنًا لتكرار الاستخدام واستجابة ساعات الجيل التالي لهذه التدخلات.
مقدمة
في مقدمة الورقة، يتتبع المؤلفون تطور ساعات الشيخوخة الجينية، بدءًا من بوكيلاندت وآخرين (2011)، الذين أظهروا أنه يمكن التنبؤ بالعمر الزمني من ميثيل الحمض النووي في ثلاثة مواقع محددة، محققين ارتباط بيرسون قدره 0.87 ومتوسط خطأ قدره 3.5 سنوات. تلا هذا العمل الأساسي هورفاث (2013) وهانوم وآخرون (2013)، الذين طوروا مؤشرات الشيخوخة المعتمدة على الأنسجة والدم، على التوالي. منذ ذلك الحين، تقدم المجال بشكل كبير، مع تقديم ساعات الجيل التالي في 2018 التي تستخدم تدريبًا متعدد الخطوات لإنتاج تقديرات عمر مرتبطة بالنتائج الصحية ومخاطر الوفاة، كما أبرزها جونسون وشوكيريف (2025).
يناقش المؤلفون نماذج الجيل التالي المختلفة، مثل DNAm PhenoAge وGrimAge، التي تدمج بيانات ميثيل الحمض النووي مع المعلمات السريرية، وساعات قائمة على المعدلات مثل DunedinPoAm وDunedinPACE التي تركز على تغييرات المؤشرات الحيوية بمرور الوقت. على الرغم من وعدها، تواجه هذه الساعات قيودًا، بما في ذلك عدم كفاية التقاط العمر البيولوجي وقابلية التأثر بالضوضاء التقنية والبيولوجية. يشير المؤلفون إلى الحاجة إلى التحقق الدقيق كأهداف بديلة سريرية ويبرزون التباين الذي تسببه عوامل مثل تكوين نوع الخلايا والأحداث البيولوجية. لمعالجة الاهتمام المتزايد بالتدخلات التي قد تبطئ الشيخوخة كما تقيسها هذه الساعات، يقدم المؤلفون مراجعة منهجية محدثة لـ 41 دراسة تدخلية بشرية استخدمت ساعات الشيخوخة الجينية من الجيل التالي، موضحين الساعات المستخدمة، واستجابتها، والنتائج المهمة.
النتائج
في قسم النتائج، تبرز الدراسة أهمية التدخلات المختلفة على ساعات الشيخوخة الجينية من الجيل التالي، مع التأكيد على نهج صارم لتقييم الأهمية بناءً على قيم p أقل من 0.05 في نهاية التدخلات. صنفت التحليل التدخلات إلى صيدلانية، ونمط حياة/مكملات، وسريرية غير صيدلانية، ونفسية اجتماعية، مع نتائج ملحوظة عبر هذه الفئات. أظهرت عشرة تدخلات صيدلانية، بما في ذلك السيماغلوتيد والميتفورمين، تأثيرات كبيرة على ساعات الشيخوخة الجينية، حيث قلل السيماغلوتيد بشكل ملحوظ من DNAm PhenoAge بمقدار -4.9 سنوات مقارنةً بالعلاج الوهمي. كما أسفرت التدخلات المتعلقة بنمط الحياة، مثل مكملات أحماض أوميغا-3 الدهنية ونظام غذائي غني بالنباتات، عن تخفيضات كبيرة في مقاييس الشيخوخة المختلفة، مما يعزز دور النظام الغذائي والتمارين الرياضية في التخفيف من آثار الشيخوخة.
على العكس من ذلك، حددت الدراسة عددًا كبيرًا من النتائج غير المهمة عبر 18 تدخلًا، بما في ذلك الميتفورمين ومجموعة من الأساليب الغذائية، مما يشير إلى أن عوامل مثل مدة التدخل وحجم العينة قد أثرت على هذه النتائج. على سبيل المثال، أظهر الميتفورمين تأثيرات غير متسقة على الشيخوخة الجينية، حيث أفادت بعض الدراسات بتخفيضات كبيرة بينما لم تفعل الأخرى. بشكل عام، تؤكد النتائج على تعقيد التدخلات على الشيخوخة والحاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح فعالية العلاجات المحددة عبر مجموعات سكانية متنوعة.
المناقشة
يوفر قسم المناقشة في ورقة البحث مراجعة منهجية للدراسات التدخلية البشرية التي تستخدم ساعات الشيخوخة الجينية من الجيل التالي، مع تسليط الضوء على الارتباط الكبير لهذه الساعات بمخاطر الوفاة بسبب جميع الأسباب. تحدد المراجعة نماذج الجيل التالي المختلفة، بما في ذلك bAge وCausAge وGrimAge، من بين أمور أخرى، وتؤكد على أهمية قياسات العمر الجيني قبل وبعد التدخل. وضع المؤلفون معايير شاملة للإدراج، مستبعدين الدراسات التي لم تتضمن تدخلات أو استخدمت نماذج من الجيل الأول، مما أدى في النهاية إلى تحديد 41 دراسة تدخلية فريدة.
تكشف النتائج أن بعض التدخلات، مثل إيمتريسيتيبين-تينوفوفير-ألافيناميد والسيماغلوتيد، لها تأثيرات إيجابية كبيرة على ساعات الجيل التالي، حيث خفض إيمتريسيتيبين-تينوفوفير-ألافيناميد DNAm PhenoAge بمقدار 6.33 سنوات. كما تشير التحليلات إلى تباين في أحجام التأثير، على الأرجح بسبب اختلافات في مجموعات الدراسة. من الجدير بالذكر أن الساعات الأكثر استخدامًا في هذه الدراسات كانت DNAm PhenoAge وGrimAge وDunedinPACE، مع معدلات استجابة متفاوتة. يخلص المؤلفون إلى أنه بينما تُظهر ساعات الشيخوخة من الجيل التالي وعدًا في تقييم تأثير التدخلات على الشيخوخة البيولوجية، فإن المزيد من البحث ضروري لتعزيز موثوقيتها وقابليتها للتفسير في البيئات السريرية، خاصة فيما يتعلق بالفهم الميكانيكي للتغيرات في الميثيل المرتبطة بهذه التدخلات.
DOI: https://doi.org/10.3389/fgene.2026.1836446
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42294499
Publication Date: 2026-05-28
Author(s): Adiv A. Johnson et al.
Primary Topic: Epigenetics and DNA Methylation
Overview
Epigenetic aging clocks, which estimate biological age based on DNA methylation patterns, are increasingly pivotal in longevity research. Recent advancements have led to the development of next-generation clocks that more accurately reflect the divergence between chronological and epigenetic age, particularly in relation to lifestyle, health, and age-related diseases. These newer models demonstrate a stronger association with all-cause mortality risk compared to first-generation clocks, prompting interest in interventions that may modify epigenetic age.
In a systematic review of 41 human studies, various interventions were identified that can potentially reduce epigenetic age. These include a range of pharmaceutical, lifestyle, supplementation, non-pharmaceutical clinical, and psychosocial approaches, such as exercise, a plant-rich diet, the GLP-1 receptor agonist semaglutide, caloric restriction, ketamine, omega-3 fatty acids, multivitamin-multimineral supplements, umbilical cord plasma, and the cholesterol-lowering drug pitavastatin. Conversely, certain interventions like nicotinamide riboside, rapamycin, and senolytics showed no significant effects, while others, such as plasmapheresis, were associated with accelerated epigenetic aging. The study also provides a comparative analysis of the frequency of use and responsiveness of next-generation clocks to these interventions.
Introduction
In the introduction of the paper, the authors trace the evolution of epigenetic aging clocks, beginning with Bocklandt et al. (2011), who demonstrated that chronological age could be predicted from DNA methylation at three specific sites, achieving a Pearson correlation of 0.87 and an average error of 3.5 years. This foundational work was followed by Horvath (2013) and Hannum et al. (2013), who developed pan-tissue and blood-based aging predictors, respectively. The field has since advanced significantly, with next-generation clocks introduced in 2018 that utilize multi-step training to produce age estimates linked to health outcomes and mortality risk, as highlighted by Johnson and Shokhirev (2025).
The authors discuss various next-generation models, such as DNAm PhenoAge and GrimAge, which integrate DNA methylation data with clinical parameters, and rate-based clocks like DunedinPoAm and DunedinPACE that focus on biomarker changes over time. Despite their promise, these clocks face limitations, including insufficient capture of biological age and susceptibility to technical and biological noise. The authors note the need for thorough validation as clinical surrogate endpoints and highlight the variability introduced by factors such as cell-type composition and biological events. To address the growing interest in interventions that may decelerate aging as measured by these clocks, the authors present an updated systematic review of 41 human interventional studies that employed next-generation epigenetic aging clocks, detailing the clocks used, their responsiveness, and significant findings.
Results
In the results section, the study highlights the significance of various interventions on next-generation epigenetic aging clocks, emphasizing a rigorous approach to assessing significance based on p-values below 0.05 at the end of interventions. The analysis categorized interventions into pharmaceutical, lifestyle/supplementation, non-pharmaceutical clinical, and psychosocial, with notable findings across these categories. Ten pharmaceutical interventions, including semaglutide and metformin, demonstrated significant effects on epigenetic aging clocks, with semaglutide notably reducing DNAm PhenoAge by -4.9 years compared to placebo. Lifestyle interventions, such as omega-3 fatty acid supplementation and a plant-rich diet, also yielded significant reductions in various aging metrics, reinforcing the role of diet and exercise in mitigating aging effects.
Conversely, the study identified a substantial number of non-significant findings across 18 interventions, including metformin and various dietary approaches, suggesting that factors such as intervention duration and sample size may have influenced these outcomes. For instance, metformin showed inconsistent effects on epigenetic aging, with some studies reporting significant reductions while others did not. Overall, the results underscore the complexity of interventions on aging and the need for further research to clarify the efficacy of specific treatments across diverse populations.
Discussion
The discussion section of the research paper provides a systematic review of human interventional studies utilizing next-generation epigenetic clocks, highlighting the significant association of these clocks with all-cause mortality risk. The review identifies various next-generation models, including bAge, CausAge, and GrimAge, among others, and emphasizes the importance of pre-and post-intervention epigenetic age measurements. The authors established strict inclusion criteria, excluding studies that did not involve interventions or utilized first-generation models, ultimately identifying 41 unique interventional studies.
The findings reveal that certain interventions, such as emtricitabine-tenofovir-alafenamide and semaglutide, have substantial positive effects on next-generation clocks, with emtricitabine-tenofovir-alafenamide lowering DNAm PhenoAge by 6.33 years. The analysis also indicates variability in effect sizes, likely due to differences in study populations. Notably, the most frequently used clocks in these studies were DNAm PhenoAge, GrimAge, and DunedinPACE, with varying responsiveness rates. The authors conclude that while next-generation aging clocks show promise in assessing the impact of interventions on biological aging, further research is necessary to enhance their reliability and interpretability in clinical settings, particularly regarding the mechanistic understanding of methylation changes associated with these interventions.