DOI: https://doi.org/10.2147/jir.s577143
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41804482
تاريخ النشر: 2026-03-01
المؤلف: Fan Wu وآخرون
الموضوع الرئيسي: نظام المكملات في الأمراض
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة شاملة عن الإنتان، وهي حالة شديدة تتميز بالالتهاب الجهازي واضطراب المناعة بسبب العدوى، مما يؤدي غالبًا إلى متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعددة (MODS)، والتي تعتبر سببًا رئيسيًا للوفيات. يسلط الضوء على دور إعادة برمجة المناعة الأيضية كآلية محورية في تقدم الإنتان والإصابات المرتبطة بالأعضاء. تشمل التغيرات الأيضية الرئيسية التي لوحظت في خلايا المناعة والأعضاء خلال الإنتان زيادة في التحلل السكري، وضعف وظيفة الميتوكوندريا، واضطراب في استقلاب الدهون، وكلها ترتبط بتلف الأعضاء وتؤثر على الاستجابات المناعية، ومصير الخلايا، والتواصل بين الأعضاء.
تؤكد المراجعة على أهمية فهم التقدم الزمني لهذه التغيرات المرضية في نماذج الحيوانات، موضحةً خلل الوظائف الأيضية المحددة للأعضاء والأهداف العلاجية المحتملة. تدعو إلى نهج ديناميكي لتنظيم المناعة الأيضية، معترفًا بالاستجابات المحددة للأنسجة والتفاعلات بين الأعضاء كعوامل حاسمة في إدارة الإنتان. علاوة على ذلك، تقترح أن دمج تقنيات متعددة الأوميكس، وتحديد المؤشرات الحيوية الموثوقة، وتطوير استراتيجيات علاجية مخصصة أمر ضروري لترجمة الرؤى الآلية إلى الممارسة السريرية.
مقدمة
ت outlines مقدمة ورقة البحث الطبيعة الحرجة للإنتان، الذي يتميز بأنه خلل وظيفي مهدد للحياة بسبب استجابة مناعية غير منظمة للعدوى. يسلط الضوء على أن الإنتان هو سبب رئيسي للوفيات على مستوى العالم، يؤثر بشكل كبير على كل من البالغين والأطفال، وخاصة أولئك الذين يعانون من متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعددة (MODS). تؤكد الورقة على التفاعل المعقد للاستجابات الالتهابية، واضطراب المناعة، والاضطرابات الأيضية التي تسهم في خلل وظائف الأعضاء في الإنتان. يتم تقديم فهم أعمق للمناعة الأيضية كأمر أساسي لتحديد أهداف علاجية جديدة، نظرًا للافتقار الحالي للعلاجات الفعالة.
تناقش القسم أيضًا قيود استراتيجيات التدخل الحالية، التي غالبًا ما تركز على جزيئات فردية أو مسارات معزولة، مما يفشل في معالجة الطبيعة الديناميكية للإنتان. تشير إلى أن الاستجابة المناعية تتطور عبر مراحل متميزة، مما يتطلب نهجًا علاجيًا مخصصًا: يجب أن تهدف التدخلات المبكرة إلى تخفيف الالتهاب المفرط، بينما يجب أن تهدف الاستراتيجيات اللاحقة إلى استعادة وظيفة المناعة والتوازن الأيضي. تدعو الورقة إلى التحول نحو علاجات متعددة الوسائط، محددة المراحل تأخذ في الاعتبار توقيت التدخلات، حيث يمكن أن تؤدي كل من الإجراءات المبكرة والمتأخرة إلى تفاقم نتائج المرضى. كما يتم التأكيد على أهمية دمج المراقبة الفسيولوجية في الوقت الحقيقي وتقييم المخاطر الديناميكي في بروتوكولات العلاج، خاصة في تحسين إدارة المضادات الحيوية، التي تظل حجر الزاوية في إدارة الإنتان.
طرق
في دراسة الإنتان، تلعب نماذج الحيوانات التجريبية دورًا حاسمًا من خلال توفير بيئة محكومة لاستكشاف إعادة برمجة الأيض لخلايا المناعة خلال الضغط. تعزز هذه النماذج من فهم العلاقات المعقدة بين وظيفة المناعة والأيض الخلوي، وتعمل كأدوات نقل حيوية لتقييم فعالية المعدلات المناعية الأيضية التي تهدف إلى تحسين النتائج السريرية في الإنتان. تقارن الورقة بين نماذج الإنتان النظامية المختلفة بناءً على طرق التحفيز، والخصائص، والمزايا، والقيود، كما هو ملخص في الجدول 1. بينما استخدمت النماذج التقليدية بشكل أساسي القوارض، فإن الأنواع البديلة مثل سمك الزرد تظهر كقيمه للتحقيق في فسيولوجيا الإنتان والاستجابات العلاجية. تواجه الحيوانات الأكبر مثل الخنازير والكلاب، على الرغم من كونها أكثر ملاءمة من الناحية الفسيولوجية، تحديات أخلاقية ولوجستية تحد من استخدامها في الدراسات المدفوعة بالفرضيات.
تسلط الأبحاث الضوء على نموذج ربط وخرق السليلة (CLP) كمعيار لمحاكاة الإنتان النظامي، مما يعيد بشكل فعال تقدم متلازمة الاستجابة الالتهابية النظامية (SIRS) الناتجة عن العدوى إلى متلازمة الاستجابة المضادة للالتهابات التعويضية في المراحل المتأخرة (CARS). يلتقط هذا النموذج الميزات المرضية الحرجة، بما في ذلك عواصف السيتوكين وخلل وظائف الأعضاء، التي تعكس متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعددة (MODS) البشرية. تجعل خصائصه المعتمدة على الوقت، الموضحة في الشكل 1، نموذج CLP مناسبًا بشكل خاص لدراسة إعادة برمجة المناعة الأيضية والديناميات الزمنية لإصابات الأعضاء، فضلاً عن تقييم التدخلات العلاجية، كما هو مفصل في الجدول 3.
مناقشة
في سياق الإنتان، undergo metabolism خلايا المناعة undergo significant reprogramming، characterized by a shift from oxidative phosphorylation (OXPHOS) to aerobic glycolysis. هذا التغيير الأيضي أمر حاسم لتكاثر خلايا المناعة السريع وتخليق الدهون والبروتينات، التي تعتبر ضرورية للدفاع الفعال ضد مسببات الأمراض. ومع ذلك، يرتبط هذا التحول الجلايكولي مع فرط الالتهاب ومعدلات الوفيات العالية، حيث يؤدي إلى تراكم المنتجات الأيضية ويزيد من الالتهاب الجهازي. تظهر مجموعات خلايا المناعة الرئيسية، بما في ذلك البلعميات والعدلات، ملفات أيضية متميزة تؤثر على حالاتهم الوظيفية وتساهم في تقدم متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعددة (MODS). على سبيل المثال، تعزز البلعميات التي تنتقل إلى نمط M1 الالتهابي التحلل السكري، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج حمض اللبنيك وإطلاق السيتوكينات، بينما تعتمد العدلات على التحلل السكري لوظائف مثل الكيميائية والتكوين الشبكي خارج الخلايا (NET).
مع تقدم الإنتان، تتراجع الاستجابة الالتهابية الأولية إلى حالة من الإرهاق المناعي والخلل، تتميز بانخفاض أعداد خلايا المناعة وضعف القدرة المضادة للميكروبات. يتميز هذا الانتقال باضطراب أيضي عبر مختلف الأعضاء، بما في ذلك القلب والرئتين والكلى والكبد، مما يؤدي إلى إصابات محددة في الأعضاء وتواصل بين الأعضاء. يدفع التفاعل بين الوسائط الالتهابية، والإجهاد التأكسدي، والمنتجات الأيضية المرضية فسيولوجيا الإنتان، مما يؤدي إلى حالات مثل اعتلال عضلة القلب الإنتاني ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS). يعد فهم هذه التغيرات المناعية الأيضية وآثارها على وظيفة الأعضاء أمرًا حاسمًا لتطوير استراتيجيات علاجية مستهدفة تهدف إلى استعادة التوازن الأيضي وتحسين النتائج لدى المرضى المصابين بالإنتان.
القيود
تناقش القسم حول القيود نموذج ربط وخرق السليلة (CLP)، الذي يتضمن ربط السليلة وثم ثقبها لتحفيز تسرب البراز، مما يؤدي إلى عدوى متعددة الميكروبات ومضاعفات بطنية. بينما يُلاحظ أن هذه الطريقة تتمتع بمستوى عالٍ من الترجمة والتحقق المناعي، إلا أنها تُجرى بشكل أساسي في الرئيسيات غير البشرية، مما قد يحد من قابليتها للتطبيق على النماذج البشرية بسبب الاستجابات المحددة للأنواع.
بالإضافة إلى ذلك، قد تشكل تعقيدات نموذج CLP وإمكانية تباين النتائج تحديات في توحيد النتائج عبر دراسات مختلفة. تؤكد هذه القيود على الحاجة إلى اعتبار دقيق عند تفسير النتائج المستمدة من هذا النموذج وتبرز أهمية الأساليب التكميلية في أبحاث الأمراض المعدية.
DOI: https://doi.org/10.2147/jir.s577143
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41804482
Publication Date: 2026-03-01
Author(s): Fan Wu et al.
Primary Topic: Complement system in diseases
Overview
The section provides a comprehensive overview of sepsis, a severe condition marked by systemic inflammation and immune dysregulation due to infection, often leading to multiple organ dysfunction syndrome (MODS), which is a significant cause of mortality. It highlights the role of immunometabolic reprogramming as a pivotal mechanism in the progression of sepsis and associated organ injuries. Key metabolic alterations observed in immune cells and organs during sepsis include increased glycolysis, compromised mitochondrial function, and disrupted lipid metabolism, all of which correlate with organ damage and influence immune responses, cell fate, and inter-organ communication.
The review emphasizes the importance of understanding the temporal progression of these pathological changes in animal models, detailing organ-specific metabolic dysfunctions and potential therapeutic targets. It advocates for a dynamic approach to immunometabolic regulation, recognizing tissue-specific responses and inter-organ interactions as critical factors in sepsis management. Furthermore, it suggests that integrating multi-omics technologies, identifying reliable biomarkers, and developing personalized therapeutic strategies are essential for translating mechanistic insights into clinical practice.
Introduction
The introduction of the research paper outlines the critical nature of sepsis, characterized as life-threatening organ dysfunction due to a dysregulated immune response to infection. It highlights that sepsis is a leading cause of mortality globally, significantly affecting both adults and children, particularly those with multiple organ dysfunction syndrome (MODS). The paper emphasizes the complex interplay of inflammatory responses, immune dysregulation, and metabolic disturbances that contribute to organ dysfunction in sepsis. A deeper understanding of immunometabolism is presented as essential for identifying new therapeutic targets, given the current inadequacies in effective treatments.
The section further discusses the limitations of existing intervention strategies, which often focus on single molecules or isolated pathways, failing to address the dynamic nature of sepsis. It notes that the immune response evolves through distinct phases, necessitating tailored therapeutic approaches: early interventions should mitigate excessive inflammation, while later strategies should aim to restore immune function and metabolic balance. The paper advocates for a shift towards multimodal, stage-specific treatments that consider the timing of interventions, as both premature and delayed actions can worsen patient outcomes. The importance of integrating real-time physiological monitoring and dynamic risk assessment into treatment protocols is also underscored, particularly in optimizing antibiotic administration, which remains a cornerstone of sepsis management.
Methods
In the study of sepsis, experimental animal models play a crucial role by providing a controlled environment to explore the metabolic reprogramming of immune cells during stress. These models enhance the understanding of the intricate relationships between immune function and cellular metabolism, and they serve as vital translational tools for evaluating the efficacy of immunometabolic modulators aimed at improving clinical outcomes in sepsis. The paper compares various systemic sepsis models based on induction methods, characteristics, advantages, and limitations, as summarized in Table 1. While traditional models have primarily utilized rodents, alternative species such as zebrafish are emerging as valuable for investigating sepsis pathophysiology and therapeutic responses. Larger animals like pigs and dogs, although more physiologically relevant, face ethical and logistical challenges that limit their use to hypothesis-driven studies.
The research highlights the cecal ligation and puncture (CLP) model as the standard for simulating systemic sepsis, effectively replicating the progression from infection-induced systemic inflammatory response syndrome (SIRS) to late-stage compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS). This model captures critical pathological features, including cytokine storms and organ dysfunction, which mirror human multi-organ dysfunction syndrome (MODS). Its time-dependent characteristics, illustrated in Figure 1, make the CLP model particularly suitable for studying immunometabolic reprogramming and the temporal dynamics of organ injuries, as well as for assessing therapeutic interventions, detailed in Table 3.
Discussion
In the context of sepsis, immune cell metabolism undergoes significant reprogramming, characterized by a shift from oxidative phosphorylation (OXPHOS) to aerobic glycolysis. This metabolic alteration is crucial for rapid immune cell proliferation and the biosynthesis of lipids and proteins, which are essential for effective pathogen defense. However, this glycolytic shift is associated with hyperinflammation and high mortality rates, as it leads to the accumulation of metabolic byproducts and exacerbates systemic inflammation. Key immune cell populations, including macrophages and neutrophils, exhibit distinct metabolic profiles that influence their functional states and contribute to the progression of multiple organ dysfunction syndrome (MODS). For instance, macrophages transitioning to a pro-inflammatory M1 phenotype enhance glycolysis, leading to increased lactate production and cytokine release, while neutrophils rely on glycolysis for functions such as chemotaxis and neutrophil extracellular trap (NET) formation.
As sepsis progresses, the initial pro-inflammatory response gives way to a state of immune exhaustion and dysfunction, characterized by reduced immune cell numbers and impaired antimicrobial capacity. This transition is marked by metabolic dysregulation across various organs, including the heart, lungs, kidneys, and liver, leading to specific organ injuries and inter-organ crosstalk. The interplay of inflammatory mediators, oxidative stress, and metabolic byproducts drives the pathophysiology of sepsis, resulting in conditions such as septic cardiomyopathy and acute respiratory distress syndrome (ARDS). Understanding these immunometabolic alterations and their implications for organ function is critical for developing targeted therapeutic strategies aimed at restoring metabolic homeostasis and improving outcomes in septic patients.
Limitations
The section on limitations discusses the Cecal Ligation and Puncture (CLP) model, which involves ligating the cecum and subsequently puncturing it to induce fecal leakage, leading to polymicrobial infection and abdominal complications. While this method is noted for its high-level translational and immunological validation, it is primarily conducted in non-human primates, which may limit its applicability to human models due to species-specific responses.
Additionally, the CLP model’s complexity and the potential for variability in outcomes may pose challenges in standardizing results across different studies. These limitations underscore the need for careful consideration when interpreting findings derived from this model and highlight the importance of complementary approaches in infectious disease research.