DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1775603
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41676139
تاريخ النشر: 2026-01-27
المؤلف: Xue Han وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دور البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) في سرطان الكبد الخلوي (HCC)، مع تسليط الضوء على أهميتها في البيئة الدقيقة للورم المثبطة للمناعة (TME) ومساهمتها في الهروب المناعي ومقاومة العلاج. تنشأ TAMs، التي تأتي من كل من المونوسيتات الدائرة والبلعميات المقيمة في الأنسجة، من مرونة كبيرة ويمكن أن تتبنى حالات استقطاب مختلفة تتأثر ببيئتها. لقد حددت التقدمات الحديثة في تقنيات الخلايا المفردة والبيولوجيا المكانية طيفًا من أنماط TAM خارج التصنيف التقليدي M1/M2، كاشفة عن مجموعات فرعية متميزة مثل البلعميات SPP1\(^+\)، MARCO\(^+\)، وTREM2\(^+\)، كل منها له أدوار وظيفية فريدة في عمليات مثل تكوين الأوعية الدموية وكبت المناعة.
تؤكد الخاتمة على إمكانية استهداف TAMs كاستراتيجية علاجية لتعزيز نتائج العلاج المناعي في HCC. لقد أظهرت الأساليب التي تثبط تجنيد المونوسيتات، وإعادة برمجة TAMs الشبيهة بـ M2 إلى أنماط شبيهة بـ M1، ودمج العلاجات المستهدفة لـ TAM مع مثبطات نقاط التفتيش المناعي (ICIs)، والعلاج الإشعاعي، وعوامل أخرى وعدًا في الإعدادات ما قبل السريرية والسريرية المبكرة. بالإضافة إلى ذلك، قد تستفيد استراتيجيات مبتكرة مثل البلعميات الحاملة لمستقبلات المستضدات الكيميرية من وظائف البلعميات لتحقيق فوائد علاجية. على الرغم من هذه التقدمات، لا تزال هناك تحديات في تحديد مجموعات TAM المثلى للاستهداف، وتوقيت التدخلات، وتقليل الآثار المناعية غير المقصودة. سيكون البحث المستقبلي الذي يدمج البيولوجيا متعددة الأوميات والبيولوجيا المكانية أمرًا حاسمًا لتقدم العلاجات الموجهة لـ TAM وتحسين العلاج المناعي الدقيق لـ HCC.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث سرطان الكبد الخلوي (HCC)، وهو أكثر أنواع سرطان الكبد الأولية شيوعًا في العالم، وتسلط الضوء على تحول كبير في نماذج العلاج نحو العلاج المناعي القائم على PD-L1 للمرضى الذين يعانون من HCC غير القابل للجراحة. على الرغم من نجاح العلاج الأولي، يعاني العديد من المرضى من مقاومة سريعة لمثبطات نقاط التفتيش المناعي (ICIs)، مما يقلل من الفعالية على المدى الطويل. تشير النتائج الحديثة إلى أن البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) تلعب دورًا حاسمًا في التوسط في هذه المقاومة، مما يضعها كلاعبين رئيسيين في البيئة الدقيقة للورم (TME)، وهي نظام بيئي معقد يؤثر على سلوك الورم والاستجابات المناعية.
تساهم TAMs، المشتقة من المونوسيتات الدائرة أو البلعميات المقيمة في الأنسجة، في تقدم الورم والتسامح المناعي من خلال وظائفها المثبطة للمناعة ومرونتها الشكلية. وهي متورطة في عمليات مختلفة، بما في ذلك تكوين الأوعية الدموية، الالتهاب، الانتقال الظهاري-المتوسط (EMT)، والهروب المناعي. نظرًا لدورها الكبير في تعزيز كل من الهروب المناعي ومقاومة العلاج المناعي في HCC، أصبح استهداف TAMs استراتيجية واعدة لتعزيز العلاج المناعي المضاد للورم. قد يوفر استكشاف الخصائص الوظيفية والجزيئية لـ TAMs في HCC رؤى قيمة لتطوير علاجات جديدة مستهدفة لـ TAM.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الأدوار الحيوية للبلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) في سرطان الكبد الخلوي (HCC)، مع التأكيد على وظيفتها المزدوجة ككيانات مثيرة للالتهاب (M1) ومثبطة للمناعة (M2). تقوم البلعميات M1، التي يتم تنشيطها بواسطة محفزات مختلفة مثل الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة، بإفراز السيتوكينات المثيرة للالتهاب وتحفيز آليات سامة للخلايا يمكن أن تثبط تكاثر خلايا الورم. في المقابل، تعزز البلعميات M2، المدفوعة بالسيتوكينات Th2 والعوامل المستمدة من الورم، نمو الورم من خلال كبت المناعة، وتكوين الأوعية الدموية، والانتقال الظهاري-المتوسط (EMT)، مما يسهل في النهاية تقدم الورم وانتشاره. يناقش القسم أيضًا التباين المعقد للـ TAMs، كاشفًا أنها توجد على طيف بدلاً من ثنائية صارمة M1/M2، مع مجموعات فرعية متميزة تعرض ملفات وظيفية فريدة.
علاوة على ذلك، تحدد الورقة استراتيجيات علاجية ناشئة تستهدف TAMs لتعزيز المناعة المضادة للورم في HCC. تشمل هذه الاستراتيجيات تثبيط تجنيد المونوسيتات، وإعادة برمجة TAMs نحو حالات شبيهة بـ M1، ودمج الأساليب المستهدفة لـ TAM مع مثبطات نقاط التفتيش المناعي وعلاجات أخرى. من الجدير بالذكر أن التقدم في النانوميديسين يتم استكشافه لتوصيل العوامل العلاجية مباشرة إلى TAMs، مما يعدل وظائفها داخل البيئة الدقيقة للورم. إن دمج هذه الأساليب، جنبًا إلى جنب مع تطوير البلعميات الحاملة لمستقبلات المستضدات الكيميرية (CAR-M)، يقدم طرقًا واعدة للتغلب على المقاومة المناعية في HCC. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات في تحديد مجموعات TAM المثلى للاستهداف وضمان الحد الأدنى من الاضطراب في التوازن المناعي العام، مما يتطلب مزيدًا من البحث في هذا المجال.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1775603
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41676139
Publication Date: 2026-01-27
Author(s): Xue Han et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The section provides an overview of the role of tumor-associated macrophages (TAMs) in hepatocellular carcinoma (HCC), highlighting their significance in the immunosuppressive tumor microenvironment (TME) and their contribution to immune escape and therapeutic resistance. TAMs, which originate from both circulating monocytes and tissue-resident macrophages, exhibit considerable plasticity and can adopt various polarization states influenced by their surroundings. Recent advancements in single-cell and spatial technologies have identified a spectrum of TAM phenotypes beyond the traditional M1/M2 classification, revealing distinct subsets such as SPP1\(^+\), MARCO\(^+\), and TREM2\(^+\) macrophages, each with unique functional roles in processes like angiogenesis and immune suppression.
The conclusion emphasizes the potential of targeting TAMs as a therapeutic strategy to enhance immunotherapy outcomes in HCC. Approaches that inhibit monocyte recruitment, reprogram M2-like TAMs to M1-like phenotypes, and combine TAM-targeted therapies with immune checkpoint inhibitors (ICIs), radiotherapy, and other agents have shown promise in preclinical and early clinical settings. Additionally, innovative strategies such as chimeric antigen receptor macrophages may further leverage macrophage functions for therapeutic benefit. Despite these advancements, challenges remain in identifying optimal TAM subsets for targeting, timing interventions, and minimizing unintended immune effects. Future research integrating multi-omics and spatial biology will be crucial for advancing TAM-directed therapies and improving precision immunotherapy for HCC.
Introduction
The introduction of the research paper discusses hepatocellular carcinoma (HCC), the most common primary liver cancer worldwide, and highlights a significant shift in treatment paradigms towards PD-L1-based combination immunotherapy for patients with unresectable HCC. Despite initial treatment success, many patients experience rapid resistance to immune checkpoint inhibitors (ICIs), which diminishes long-term efficacy. Recent findings suggest that tumor-associated macrophages (TAMs) play a crucial role in mediating this resistance, positioning them as key players in the tumor microenvironment (TME), which is a complex ecosystem that influences tumor behavior and immune responses.
TAMs, derived from circulating monocytes or tissue-resident macrophages, contribute to tumor progression and immune tolerance through their immunosuppressive functions and phenotypic plasticity. They are implicated in various processes, including angiogenesis, inflammation, epithelial-mesenchymal transition (EMT), and immune evasion. Given their significant role in promoting both immune escape and resistance to immunotherapy in HCC, targeting TAMs has emerged as a promising strategy for enhancing antitumor immunotherapy. The exploration of TAMs’ functional and molecular characteristics in HCC may provide valuable insights for developing novel TAM-targeted therapies.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical roles of tumor-associated macrophages (TAMs) in hepatocellular carcinoma (HCC), emphasizing their dual functionality as both pro-inflammatory (M1) and immunosuppressive (M2) entities. M1 TAMs, activated by various stimuli such as pathogen-associated molecular patterns, secrete pro-inflammatory cytokines and induce cytotoxic mechanisms that can inhibit tumor cell proliferation. In contrast, M2 TAMs, driven by Th2 cytokines and tumor-derived factors, promote tumor growth through immunosuppression, angiogenesis, and epithelial-mesenchymal transition (EMT), ultimately facilitating tumor progression and metastasis. The section also discusses the complex heterogeneity of TAMs, revealing that they exist on a spectrum rather than a strict M1/M2 dichotomy, with distinct subpopulations exhibiting unique functional profiles.
Furthermore, the paper outlines emerging therapeutic strategies targeting TAMs to enhance anti-tumor immunity in HCC. These strategies include inhibiting monocyte recruitment, reprogramming TAMs toward M1-like states, and combining TAM-targeting approaches with immune checkpoint inhibitors and other therapies. Notably, advancements in nanomedicine are being explored to deliver therapeutic agents directly to TAMs, thereby modulating their function within the tumor microenvironment. The integration of these approaches, along with the development of chimeric antigen receptor macrophages (CAR-M), presents promising avenues for overcoming immune resistance in HCC. However, challenges remain in identifying optimal TAM subsets for targeting and ensuring minimal disruption to overall immune homeostasis, necessitating further research in this area.