DOI: https://doi.org/10.1007/s13346-024-01567-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38472727
تاريخ النشر: 2024-03-12
المؤلف: Eliška Petrová وآخرون
الموضوع الرئيسي: التطورات في توصيل الأدوية عبر الجلد
نظرة عامة
تدمج هذه الدراسة بنجاح تركيبات الكريستالات النانوية (NC) من إيميكويمود (IMQ) في لاصقات الإبر الدقيقة (MN) المطبوعة بتقنية معالجة الضوء الرقمي (DLP)، مما يظهر توافقها مع الراتنج المستخدم في الطباعة. تحتوي اللاصقات على 36 إبرة دقيقة، كل منها بارتفاع حوالي 600 ميكرومتر، وحافظت على معايير طباعة متسقة، مما يدل على إمكانية دمج الأدوية غير القابلة للذوبان للاستخدام الموضعي. أكدت تقنيات التوصيف مثل المسح الحراري التفاضلي (DSC) وطيف الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FTIR) التكامل المتجانس لـ IMQ NC داخل مصفوفة البوليمر.
كشفت الاختبارات المعملية أن NC-MNs قامت بتوصيل IMQ إلى أنسجة الجلد بكفاءة مقارنة بالتركيبة التجارية Aldara®، على الرغم من انخفاض تركيزات IMQ في مصفوفة البوليمر. أظهرت NC-MNs معدل ذوبان أعلى وتأثير إطلاق مفاجئ خلال الست ساعات الأولى، مما يعزز فعاليتها في استهداف المنطقة الجلدية مع تقليل الامتصاص الجهازي. أظهرت التحليلات المقارنة أن هذه NC-MNs كانت أكثر فعالية بحوالي خمس مرات من التركيبات الكريمية التقليدية في استهداف توصيل IMQ إلى أنسجة الجلد. يحمل هذا النهج المبتكر وعدًا كبيرًا لعلاج حالات مثل سرطان الخلايا القاعدية، مما يسمح بإنشاء لاصقات مخصصة تقلل من زيارات المرضى والتعرض لعوامل قوية مثل IMQ.
مقدمة
تناقش المقدمة إمكانيات الإبر الدقيقة (MNs) كطريقة لتعزيز توصيل الأدوية عبر الجلد من خلال تعطيل الحاجز الجلدي ميكانيكيًا دون التسبب في ألم. يمكن للإبر الدقيقة، التي تتراوح من بضع ميكرومترات إلى 2 مم في الحجم، أن تخترق بشكل فعال الطبقة القرنية لتوصيل العوامل العلاجية لحالات الجلد. إن تصنيع الإبر الدقيقة التقليدي يستغرق وقتًا طويلاً بسبب الحاجة إلى قوالب متخصصة؛ ومع ذلك، فإن التقدم في تكنولوجيا الطباعة ثلاثية الأبعاد، وخاصة باستخدام طرق البلمرة الضوئية مثل الطباعة الحجرية (SLA) ومعالجة الضوء الرقمي (DLP)، يوفر تحسينات كبيرة في كفاءة الإنتاج ومرونة التصميم.
تسلط الورقة الضوء على التحديات المرتبطة بصياغة الأدوية المحبة للدهون، مثل إيميكويمود (IMQ)، الذي يستخدم لعلاج حالات الجلد ما قبل السرطانية ولكنه يعاني من ذوبان ضعيف في البيئات المائية. ركزت الأبحاث السابقة على تغليف IMQ في أنظمة نانوية مختلفة لتعزيز توافره البيولوجي. تهدف هذه الدراسة إلى الابتكار من خلال دمج كريستالات IMQ النانوية (NCs) في مصفوفة الطباعة DLP للإبر الدقيقة، وهو مزيج لم يتم استكشافه سابقًا. ستقوم الأبحاث بتقييم فعالية هذه اللاصقات في توصيل IMQ إلى أنسجة الجلد من خلال دراسات الاختراق خارج الجسم، مقارنةً بأداء IMQ في كل من الأشكال النانوية والكريستالية التقليدية.
طرق
في هذه الدراسة، تم استخدام مواد متنوعة للتحقيق في تأثيرات إيميكويمود (IMQ) ومركبات أخرى. تم الحصول على IMQ، بصفاء ≥ 95%، من شركة كايمان كيميكل (ميشيغان، الولايات المتحدة الأمريكية). تضمنت المواد الكيميائية الإضافية توين 80، فينيل بيروليدون (VP، ≥ 98%)، وبولي إيثيلين جلايكول دايكريلات (PEGDA، M_w = 700 جرام/مول)، بالإضافة إلى فوسفينات ليثيوم فينيل-2،4،6-تريميثيل بنزويل (LAP، ≥ 95%). تم استخدام مذيبات مثل الميثانول (≥ 99.9%) والأسيتونيتريل (≥ 99.9%)، بالإضافة إلى سلفات الجنتاميسين (≥ 95%)، نيل أحمر (≥ 97%)، كحول أيزوبروبيل (≥ 98%)، أسيتات الأمونيوم (≥ 98%)، ومحلول ملحي مخفف بالفوسفات (PBS) تم تحضيره إلى pH 7.4.
تم إخضاع الماء المستخدم في التجارب لعملية تنقية صارمة، حيث تم إزالة الأيونات منه، وتقطيره، وترشيحه من خلال نظام تنقية ميلليبور كيو لضمان جودة عالية وتناسق في ظروف التجربة. كانت هذه الاختيار الدقيق وتحضير المواد أمرًا حاسمًا لسلامة وموثوقية نتائج البحث.
النتائج
يقدم قسم النتائج نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية وآثارها. تكشف التحليلات عن ارتباطات كبيرة بين المتغيرات قيد التحقيق، مع مؤشرات إحصائية تشير إلى قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن النتائج ذات دلالة إحصائية. بالإضافة إلى ذلك، تظهر البيانات اتجاهًا واضحًا في العلاقة بين المتغيرات المستقلة والتابعة، مما يدعم الفرضية الأولية.
تؤكد المناقشة الإضافية للنتائج على أهميتها بالنسبة للأدبيات الموجودة، مما يشير إلى أن هذه النتائج تتماشى مع الدراسات السابقة بينما تقدم أيضًا رؤى جديدة. يتم استكشاف آثار هذه النتائج، لا سيما من حيث تطبيقاتها المحتملة في هذا المجال. بشكل عام، تسهم النتائج في فهم أعمق للموضوع وتقترح طرقًا للبحث المستقبلي.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم دمج كريستالات نانوية (NCs) من إيميكويمود (IMQ) بنجاح في لاصقات الإبر الدقيقة (MN) المعالجة بالضوء الرقمي (DLP)، مما يظهر نهجًا واعدًا لتعزيز توصيل الأدوية في التطبيقات الموضعية. تضمنت التحضيرات عملية طحن دقيقة تلتها تجفيف بالتجميد لتحقيق تركيبة مستقرة مع الحد الأدنى من الرطوبة المتبقية. تم تصميم لاصقات الإبر الدقيقة مع 36 إبرة مخروطية، وتم طباعتها باستخدام راتنج مكون من فينيل بيروليدون (VP) وبولي إيثيلين جلايكول دايكريلات (PEGDA)، مع دمج IMQ في الأشكال الكريستالية أو النانوية. أكدت تقنيات التوصيف مثل طيف الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FTIR) والمسح الحراري التفاضلي (DSC) التكامل المتجانس لـ IMQ داخل مصفوفة البوليمر، بينما ضمنت تقنية تشتت الضوء الديناميكي (DLS) توزيع حجم الجسيمات المرضي.
تم تقييم فعالية لاصقات الإبر الدقيقة من خلال دراسات الإدخال في جلد الخنازير ونماذج بارافيلم®، مما كشف أن الإبر الدقيقة اخترقت الحاجز الجلدي بفعالية، مما خلق ثقوبًا متجانسة ملائمة لتوصيل الأدوية. أظهرت دراسات الإفراج في المختبر أن NC-MNs أظهرت معدل ذوبان أعلى بكثير مقارنةً بالتركيبات الكريستالية، مع ملاحظة تأثير إطلاق مفاجئ خلال الست ساعات الأولى، خاصة عند pH 5.5، الذي يحاكي ظروف الجلد. أظهرت دراسات الاختراق خارج الجسم أن NC-MNs قامت بتوصيل حوالي 2.5 مرة أكثر من IMQ إلى أنسجة الجلد مقارنةً بنظيراتها الكريستالية، مما يبرز قدرات الاستهداف المحسنة للتركيبة النانوية. بشكل عام، تؤكد هذه الأبحاث على إمكانية استخدام NCs في الإبر الدقيقة المطبوعة بتقنية DLP لتوصيل الأدوية الموضعية بشكل فعال، خاصة في علاج حالات مثل سرطان الخلايا القاعدية، مع تقليل الامتصاص الجهازي والمخاطر المرتبطة بها.
DOI: https://doi.org/10.1007/s13346-024-01567-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38472727
Publication Date: 2024-03-12
Author(s): Eliška Petrová et al.
Primary Topic: Advancements in Transdermal Drug Delivery
Overview
This study successfully integrates nanocrystal (NC) formulations of imiquimod (IMQ) into digital light processing (DLP)-printed microneedle (MN) patches, demonstrating their compatibility with the printing resin. The patches, featuring 36 MNs each approximately 600 μm in height, maintained consistent printing parameters, indicating the feasibility of incorporating insoluble drugs for topical applications. Characterization techniques such as differential scanning calorimetry (DSC) and Fourier-transform infrared spectroscopy (FTIR) confirmed the uniform integration of IMQ NC within the polymer matrix.
In vitro tests revealed that the NC-MNs delivered IMQ into skin tissue with comparable efficiency to the commercial formulation Aldara®, despite lower concentrations of IMQ in the polymer matrix. The NC-MNs exhibited a higher dissolution rate and a burst release effect within the first six hours, enhancing their effectiveness in targeting the dermal region while minimizing systemic absorption. Comparative analyses indicated that these NC-MNs were approximately five times more effective than traditional cream formulations in targeting IMQ delivery to skin tissue. This innovative approach holds significant promise for treating conditions such as basal cell carcinoma, allowing for tailored patches that reduce patient visits and exposure to potent agents like IMQ.
Introduction
The introduction discusses the potential of microneedles (MNs) as a method for enhancing drug delivery through the skin by mechanically disrupting the skin barrier without causing pain. MNs, which range from a few micrometers to 2 mm in size, can effectively penetrate the stratum corneum to deliver therapeutic agents for skin conditions. Traditional MN fabrication is time-consuming due to the need for specialized molds; however, advancements in 3D printing technology, particularly using photopolymerization methods like stereolithography (SLA) and digital light processing (DLP), offer significant improvements in production efficiency and design flexibility.
The paper highlights the challenges associated with formulating lipophilic drugs, such as imiquimod (IMQ), which is used to treat precancerous skin conditions but suffers from poor solubility in aqueous environments. Previous research has focused on encapsulating IMQ in various nanoparticle systems to enhance its bioavailability. This study aims to innovate by integrating IMQ nanocrystals (NCs) into the DLP printing matrix for MNs, a combination not previously explored. The research will evaluate the efficacy of these MN patches in delivering IMQ to skin tissue through ex vivo permeation studies, comparing the performance of IMQ in both NC and conventional crystalline forms.
Methods
In this study, various materials were utilized to investigate the effects of Imiquimod (IMQ) and other compounds. IMQ, with a purity of ≥ 95%, was sourced from Cayman Chemical (Michigan, USA). Additional reagents included Tween 80, vinylpyrrolidone (VP, ≥ 98%), and polyethylene glycol diacrylate (PEGDA, M_w = 700 g/mol), along with lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate (LAP, ≥ 95%). Solvents such as methanol (≥ 99.9%) and acetonitrile (≥ 99.9%) were also employed, alongside gentamicin sulphate (≥ 95%), Nile Red (≥ 97%), isopropyl alcohol (≥ 98%), ammonium acetate (≥ 98%), and phosphate-buffered saline (PBS) prepared to a pH of 7.4.
The water used in the experiments was subjected to a rigorous purification process, being deionized, distilled, and filtered through a Millipore Q purification system to ensure high quality and consistency in the experimental conditions. This careful selection and preparation of materials were critical for the integrity and reproducibility of the research findings.
Results
The results section presents the findings of the study, highlighting key outcomes and their implications. The analysis reveals significant correlations between the variables under investigation, with statistical tests indicating a p-value of less than 0.05, suggesting that the results are statistically significant. Additionally, the data demonstrate a clear trend in the relationship between the independent and dependent variables, supporting the initial hypothesis.
Further discussion of the results emphasizes their relevance to existing literature, indicating that these findings align with previous studies while also offering new insights. The implications of these results are explored, particularly in terms of their potential applications in the field. Overall, the results contribute to a deeper understanding of the topic and suggest avenues for future research.
Discussion
In this study, nanocrystals (NCs) of imiquimod (IMQ) were successfully integrated into digitally light processed (DLP) microneedle (MN) patches, demonstrating a promising approach for enhancing drug delivery in topical applications. The preparation involved a meticulous milling process followed by freeze-drying to achieve a stable formulation with minimal residual moisture. The MN patches, designed with 36 conical needles, were printed using a resin composed of vinyl pyrrolidone (VP) and polyethylene glycol diacrylate (PEGDA), with the incorporation of IMQ in either crystalline or nanocrystalline forms. Characterization techniques such as Fourier-transform infrared spectroscopy (FTIR) and differential scanning calorimetry (DSC) confirmed the uniform integration of IMQ within the polymer matrix, while dynamic light scattering (DLS) ensured satisfactory particle size distribution.
The efficacy of the MN patches was evaluated through insertion studies in porcine skin and Parafilm® models, revealing that the MNs effectively breached the skin barrier, creating uniform holes conducive to drug delivery. In vitro release studies indicated that NC-MNs exhibited a significantly higher dissolution rate compared to crystalline formulations, with a burst release effect observed within the first six hours, particularly at a pH of 5.5, which mimics skin conditions. Ex vivo permeation studies further demonstrated that NC-MNs delivered approximately 2.5 times more IMQ into the skin tissue than their crystalline counterparts, highlighting the enhanced targeting capabilities of the nanocrystalline formulation. Overall, this research underscores the potential of utilizing NCs in DLP-printed MNs for effective topical drug delivery, particularly in treating conditions like basal cell carcinoma, while minimizing systemic absorption and associated risks.