DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2026.1762768
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41953439
تاريخ النشر: 2026-03-24
المؤلف: Haocong Qian وآخرون
الموضوع الرئيسي: البكتريوفاجات والتفاعلات الميكروبية
نظرة عامة
تكتسب إنزيمات الإندوليسين الفاجي اهتمامًا كبدائل واعدة للمضادات الحيوية في مكافحة مقاومة الميكروبات، وهي قضية صحية عالمية متزايدة. منذ اكتشافها في الخمسينيات، أظهرت هذه الإنزيمات فعالية كبيرة في علاج العدوى البكتيرية في كل من نماذج الحيوانات والإعدادات السريرية البشرية. على الرغم من تقدمها من خلال التجارب السريرية من المرحلة الثانية والثالثة، تواجه التطبيقات الواسعة النطاق لإنزيمات الإندوليسين الفاجي العديد من التحديات والعقبات غير المحددة.
تقدم هذه المراجعة فحصًا شاملاً للتطور التاريخي، وآليات قتل البكتيريا، والتقدمات السريرية، والمقاومة الناشئة المرتبطة بإنزيمات الإندوليسين الفاجي. من خلال تجميع المعرفة الحالية، تهدف المؤلفون إلى إبلاغ تصميم إنزيمات إندوليسين جديدة وفعالة وتقديم رؤى استراتيجية للتغلب على قضايا المقاومة المحتملة. تؤكد النتائج على الحاجة إلى استمرار البحث لاستغلال الإمكانات العلاجية لإنزيمات الإندوليسين الفاجي في مكافحة العدوى المقاومة للمضادات الحيوية.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على قضية الصحة العالمية الملحة المتمثلة في مقاومة الميكروبات (AMR)، متوقعة أنه بحلول عام 2050، قد تؤدي مقاومة الميكروبات إلى حوالي 1.91 مليون حالة وفاة سنويًا، بالإضافة إلى 8.22 مليون حالة وفاة إضافية بسبب الأمراض المرتبطة بمقاومة الميكروبات. وهذا يبرز الحاجة الملحة لاستراتيجيات علاجية بديلة، مثل إنزيمات الفاج، التي تشمل الإندوليسينات والإنزيمات الهيدرولاز المرتبطة بالفيروس (VAPGHs). تعمل الإندوليسينات، التي تنتجها الفاجات ذات الحمض النووي مزدوج الشريط، بشكل متزامن مع الهولينات لتعطيل جدران الخلايا البكتيرية، مما يقدم بديلاً واعدًا للمضادات الحيوية التقليدية.
يتم توضيح السياق التاريخي لإنزيمات الإندوليسين الفاجي، بدءًا من الاكتشافات المبكرة في عشرينيات القرن الماضي وانتهاءً بالتقدمات الكبيرة، مثل التوضيح الهيكلي لإنزيم الإندوليسين الفاجي T4 في عام 1987. تظهر التجارب السريرية الحديثة لإنزيمات الإندوليسين الفاجي مثل CF-301 وCF-296 إمكاناتها في علاج العدوى البكتيرية. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات، بما في ذلك عمر النصف المحدود في الجسم وال风险 من تحفيز الاستجابات الالتهابية. تهدف المراجعة إلى تقديم نظرة شاملة على التطور والآليات والتطبيقات لإنزيمات الفاج، مع معالجة المخاوف الناشئة بشأن مقاومة البكتيريا لهذه العوامل.
مناقشة
تتناول قسم المناقشة في ورقة البحث الآليات التي تستهدف بها إنزيمات الإندوليسين الفاجي وتفكك خلايا البكتيريا، مع التركيز على كل من البكتيريا إيجابية الجرام وسلبية الجرام. تستغل إنزيمات الإندوليسين الفاجي طبقة البيبتيدوجليكان (PG)، وهي مكون حاسم في جدران الخلايا البكتيرية، لتحفيز التفكك. تختلف الخصائص الهيكلية للإندوليسينات بشكل كبير بين هذين النوعين من البكتيريا؛ عادةً ما تحتوي الإندوليسينات إيجابية الجرام على مجالين تحفيزيين (CDs) ومجال ربط جدار الخلية (CBD)، مما يسهل القطع الفعال لـ PG. بالمقابل، غالبًا ما تفتقر الإندوليسينات سلبية الجرام إلى CBD، مما يحد من كفاءتها التفككية بسبب الغشاء الخارجي الواقي للبكتيريا سلبية الجرام. ومع ذلك، أظهرت التقدمات في هندسة الإندوليسينات باستخدام ببتيدات مخترقة للغشاء الخارجي وعودًا في تعزيز فعاليتها ضد هذه البكتيريا الأكثر مقاومة.
تسلط الورقة الضوء أيضًا على الإمكانات العلاجية لإنزيمات الإندوليسين الفاجي، لا سيما في مكافحة العدوى المقاومة للمضادات الحيوية. أظهرت دراسات مختلفة فعالية الإندوليسينات في نماذج الحيوانات، مما يبرز قدرتها على تقليل الأحمال البكتيرية بشكل كبير وتحسين معدلات البقاء في العدوى الناتجة عن سلالات مقاومة للأدوية، مثل المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA). ومن الجدير بالذكر أن الإندوليسينات مثل LysGH15 وPlySs2 أظهرت نطاقات مضيف واسعة ونشاط تفكيكي عالي، مما يجعلها مرشحة قابلة للتطبيق في التطبيقات السريرية. تؤكد النتائج على أهمية استمرار البحث في الخصائص الهيكلية والوظيفية للإندوليسينات، فضلاً عن إمكانية دمجها في أنظمة العلاج للعدوى البكتيرية، لا سيما في مواجهة زيادة مقاومة الميكروبات.
DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2026.1762768
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41953439
Publication Date: 2026-03-24
Author(s): Haocong Qian et al.
Primary Topic: Bacteriophages and microbial interactions
Overview
Phage endolysins are gaining attention as promising alternatives to antibiotics in the fight against antimicrobial resistance, a growing global health concern. Since their discovery in the 1950s, these enzymes have shown significant efficacy in treating bacterial infections in both animal models and human clinical settings. Despite their advancement through Phase II and III clinical trials, the large-scale application of phage endolysins faces several undefined challenges and obstacles.
This review provides a thorough examination of the historical development, bactericidal mechanisms, clinical advancements, and emerging resistance associated with phage endolysins. By synthesizing existing knowledge, the authors aim to inform the design of novel and effective endolysins and offer strategic insights into overcoming potential resistance issues. The findings underscore the need for continued research to fully harness the therapeutic potential of phage endolysins in combating antibiotic-resistant infections.
Introduction
The introduction highlights the pressing global health issue of antimicrobial resistance (AMR), projecting that by 2050, AMR could lead to approximately 1.91 million deaths annually, alongside an additional 8.22 million deaths from AMR-related diseases. This underscores the urgent need for alternative therapeutic strategies, such as phage lysins, which include endolysins and virion-associated peptidoglycan hydrolases (VAPGHs). Endolysins, produced by double-stranded DNA phages, work synergistically with holins to disrupt bacterial cell walls, presenting a promising alternative to traditional antibiotics.
The historical context of phage endolysins is outlined, beginning with early discoveries in the 1920s and culminating in significant advancements, such as the structural elucidation of phage T4 endolysin in 1987. Recent clinical trials of phage endolysins like CF-301 and CF-296 demonstrate their potential in treating bacterial infections. However, challenges remain, including limited in vivo half-life and the risk of inducing inflammatory responses. The review aims to provide a comprehensive overview of the development, mechanisms, and applications of phage lysins, while also addressing the emerging concerns regarding bacterial resistance to these agents.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the mechanisms by which phage endolysins target and lyse bacterial cells, focusing on both Gram-positive and Gram-negative bacteria. Phage endolysins exploit the peptidoglycan (PG) layer, a critical component of bacterial cell walls, to induce lysis. The structural characteristics of endolysins vary significantly between these two bacterial groups; Gram-positive endolysins typically possess one or two catalytic domains (CDs) and a cell wall-binding domain (CBD), facilitating effective cleavage of PG. In contrast, Gram-negative endolysins often lack a CBD, which limits their lytic efficiency due to the protective outer membrane (OM) of Gram-negative bacteria. However, advancements in engineering endolysins with OM-penetrating peptides have shown promise in enhancing their efficacy against these more resilient bacteria.
The paper also highlights the therapeutic potential of phage endolysins, particularly in combating antibiotic-resistant infections. Various studies have demonstrated the effectiveness of endolysins in animal models, showcasing their ability to significantly reduce bacterial loads and improve survival rates in infections caused by drug-resistant strains, such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Notably, endolysins like LysGH15 and PlySs2 have shown broad host ranges and high lytic activity, making them viable candidates for clinical applications. The findings underscore the importance of continued research into the structural and functional properties of endolysins, as well as their potential integration into treatment regimens for bacterial infections, particularly in the face of rising antimicrobial resistance.