DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1746918
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41684522
تاريخ النشر: 2026-01-28
المؤلف: Sadek Ahmed وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تقدم البحث نظام Proniosomes الهجين الكاتيوني PEGylated ذو الوظائف المزدوجة (DHCPP) كمنصة نانوية مبتكرة تهدف إلى تعزيز توصيل فنتيكونازول نترات (FTN) عبر المهبل لعلاج داء المبيضات المهبلي المتكرر. تم تطوير أنظمة DHCPP باستخدام طريقة فصل الطور التعاقدي وتم تحسينها من خلال تصميم كامل للعوامل، محققة قيمة مرغوبة تبلغ 0.931. تشمل الخصائص الرئيسية للصيغة المحسنة كفاءة تغليف تبلغ 91.61%، وحجم جزيئات يبلغ 238.85 نانومتر، وإمكانات زيتا تبلغ +58.85 مللي فولت، مما يضمن استقرارًا كولويًا وتفاعلًا فعالًا مع الغشاء المخاطي المهبلي.
أظهرت التقييمات في المختبر وخارجه أن نظام DHCPP حسّن بشكل كبير من نفاذية الدواء (تحسين بمقدار 2.36 مرة مقارنةً بالجل التقليدي FTN) وأظهر التصاقًا مخاطيًا متفوقًا، مما يعزز الإقامة المديدة في المهبل. عرضت الصيغة ملف إطلاق دوائي محكوم بالانتشار وزيادة في الفعالية المضادة للفطريات، كما يتضح من انخفاض قيم الحد الأدنى من التركيز المثبط (MIC) والحد الأدنى من التركيز القاتل (MFC)، إلى جانب تحسين تثبيط الأغشية الحيوية. أكدت التقييمات النسيجية سلامة وتوافق الجل المحسن. بشكل عام، لا يقدم نظام DHCPP أداءً علاجيًا معززًا فحسب، بل يمثل أيضًا بديلاً ذا صلة سريرية للصيغ الموضعية التقليدية لـ FTN، مما قد يحسن من التزام المرضى من خلال تقليل تكرار الجرعات والنشاط المضاد للفطريات المستدام.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على التحدي الصحي العالمي الكبير الذي تسببه العدوى الفطرية، لا سيما بين الأفراد الذين يعانون من ضعف المناعة والنساء في سن الإنجاب، حيث تتحمل أنواع المبيضات مسؤولية حوالي 90% من هذه العدوى. يؤثر داء المبيضات المهبلي، الذي تسببه بشكل أساسي *Candida albicans*، على نسبة كبيرة من النساء، مع معدلات تكرار عالية تشير إلى قيود العلاجات المضادة للفطريات التقليدية. تشمل العوامل المساهمة في هذه الحالة التغيرات الهرمونية، والسكري غير المنضبط، واستخدام المضادات الحيوية واسعة الطيف، التي تعطل الميكروبيوم المهبلي وتضعف المناعة المخاطية. تواجه العلاجات الحالية، التي تركز بشكل أساسي على مضادات الفطريات الآزولية مثل الفلوكونازول، تحديات مثل زيادة المقاومة والآثار الجانبية الجهازية، مما يدفع لاستكشاف طرق توصيل بديلة.
يقدم البحث نظام Proniosomes الهجين الكاتيوني PEGylated ذو الوظائف المزدوجة (DHCPP) كمنصة نانوية جديدة تهدف إلى تعزيز توصيل فنتيكونازول نترات (FTN) عبر المهبل. يجمع هذا النظام بين الشحنة الكاتيونية لتحسين الالتصاق المخاطي مع PEGylation من أجل الاستقرار والتوافق الحيوي، مما يعالج قضايا ذوبان الدواء واختراق الغشاء المخاطي. يظهر FTN، وهو مضاد للفطريات يعتمد على الإيميدازول، نشاطًا واسع الطيف وكفاءة فعالة في تثبيط الأغشية الحيوية، لكن ذوبانه الضعيف في الماء يحد من إمكاناته العلاجية. يستخدم البحث تصميمًا تجريبيًا عامليًا لتحسين صيغ DHCPP، مع التركيز على كفاءة التغليف، وحجم الجسيمات، والاستقرار. يتم إجراء تقييمات شاملة، بما في ذلك دراسات إطلاق الدواء واختبارات الالتصاق المخاطي، لضمان فعالية الصيغة وسلامتها للاستخدام المهبلي، بهدف تحسين نتائج المرضى في علاج داء المبيضات المهبلي.
النتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات مهمة تسهم في فهم سؤال البحث. تظهر النتائج الرئيسية ارتباطًا قويًا بين المتغيرات التي تم تحليلها، مما يشير إلى أن الفرضية المقترحة مدعومة بالبيانات. تكشف التحليلات الإحصائية أن قيم p أقل من العتبة التقليدية 0.05، مما يشير إلى أن النتائج ذات دلالة إحصائية.
علاوة على ذلك، تسلط المناقشة الضوء على تداعيات هذه النتائج في السياق الأوسع للمجال. لا تعزز النتائج النظريات الحالية فحسب، بل تقدم أيضًا رؤى جديدة يمكن أن توجه اتجاهات البحث المستقبلية. يتم الاعتراف بحدود الدراسة، وتُقترح توصيات لمزيد من التحقيق لتعزيز قوة الاستنتاجات المستخلصة.
المناقشة
في هذا القسم، يناقش المؤلفون التصميم المنهجي وتقييم صيغ DHCPP المحملة بـ FTN باستخدام تصميم تجريبي كامل 2³ تم تسهيله بواسطة برنامج Design-Expert®. تم تقييم ثلاثة معلمات صيغة مستقلة—نسبة DDAB إلى الدواء (العامل A)، ونسبة PEG إلى DDAB (العامل B)، ونسبة PC إلى PEG (العامل C)—على مستويين لتحديد آثارها على كفاءة التغليف (EE%)، وحجم الجسيمات (PS)، ومؤشر التوزيع المتعدد (PDI)، وإمكانات زيتا (ZP). سمح هذا النهج بتحديد التأثيرات الرئيسية المهمة وتحسين خصائص الصيغة، مع السعي لتحقيق كفاءة تغليف عالية، وحجم جسيمات ضئيل، وإمكانات زيتا مستقرة، وهي أمور حاسمة لتوصيل الدواء بشكل فعال.
تم إعداد DHCPPs المحملة بـ FTN عبر طريقة فصل الطور التعاقدي المعدلة، مع كميات محددة من FTN، والكوليسترول، وPluronic L121 كعناصر ثابتة. تم تحديد كفاءة التغليف من خلال الطرد المركزي الفائق، وتم إجراء تحليلات لاحقة لحجم الجسيمات، ومؤشر التوزيع المتعدد، وإمكانات زيتا باستخدام تشتت الضوء الديناميكي (DLS). شمل عملية التحسين التحليل الإحصائي من خلال ANOVA وتحسين متعدد الاستجابة لاشتقاق صيغة بأفضل الخصائص الفيزيائية والكيميائية. تم أيضًا توصيف الصيغة المحسنة باستخدام المجهر الإلكتروني الناقل (TEM) وطيف الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FT-IR) لتأكيد تشكيل الحويصلات وتغليف الدواء، على التوالي. كما تم إجراء دراسات إطلاق في المختبر وتقييمات الالتصاق المخاطي لتقييم أداء الصيغة في سياق بيولوجي، مما يضمن فعاليتها المحتملة في توصيل الدواء عبر المهبل.
القيود
تعترف الدراسة بوجود قيد في حجم العينة، مشيرة إلى أن عددًا أكبر من الحيوانات كان يمكن أن يعزز القوة الإحصائية للنتائج. ومع ذلك، اختار الباحثون عمدًا استخدام عدد محدود من الموضوعات لتوافق مع مبادئ 3R للبحث الحيواني—التقليل، وإعادة الاستخدام، وإعادة التدوير. يبرز هذا النهج التزامهم بالمعايير الأخلاقية مع السعي في الوقت نفسه لإنتاج نتائج موثوقة وقابلة للتكرار.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1746918
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41684522
Publication Date: 2026-01-28
Author(s): Sadek Ahmed et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The research presents Dual-Functional Hybrid Cationic PEGylated Proniosomes (DHCPP) as an innovative nanoplatform aimed at enhancing the vaginal delivery of Fenticonazole Nitrate (FTN) for the treatment of recurrent vaginal candidiasis. The DHCPP systems were developed using a coacervation phase separation method and optimized through a full factorial design, achieving a desirability value of 0.931. Key characteristics of the optimized formulation included an encapsulation efficiency of 91.61%, a particle size of 238.85 nm, and a zeta potential of +58.85 mV, which collectively ensure colloidal stability and effective interaction with the vaginal mucosa.
In vitro and ex vivo evaluations demonstrated that the DHCPP system significantly improved drug permeation (2.36-fold enhancement compared to conventional FTN gel) and exhibited superior mucoadhesion, promoting prolonged vaginal residence. The formulation displayed a diffusion-controlled drug release profile and enhanced antifungal efficacy, as evidenced by reduced minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum fungicidal concentration (MFC) values, alongside improved biofilm inhibition. Histopathological assessments confirmed the safety and biocompatibility of the optimized gel. Overall, the DHCPP system not only offers enhanced therapeutic performance but also presents a clinically relevant alternative to traditional FTN topical formulations, potentially improving patient compliance through reduced dosing frequency and sustained antifungal activity.
Introduction
The introduction highlights the significant global health challenge posed by fungal infections, particularly among immunocompromised individuals and women of reproductive age, with Candida species being responsible for approximately 90% of these infections. Vaginal candidiasis, predominantly caused by *Candida albicans*, affects a substantial proportion of women, with high recurrence rates that indicate the limitations of conventional antifungal therapies. Factors contributing to this condition include hormonal changes, uncontrolled diabetes, and the use of broad-spectrum antibiotics, which disrupt the vaginal microbiota and compromise mucosal immunity. Current treatments, primarily azole antifungals like fluconazole, face challenges such as increasing resistance and systemic side effects, prompting the exploration of alternative delivery methods.
The study introduces Dual-Functional Hybrid Cationic PEGylated Proniosomes (DHCPP) as a novel nano-platform aimed at enhancing the vaginal delivery of Fenticonazole Nitrate (FTN). This system combines cationic charge for improved mucoadhesion with PEGylation for stability and biocompatibility, addressing issues of drug solubility and mucosal penetration. FTN, an imidazole-based antifungal, demonstrates broad-spectrum activity and effective biofilm suppression, but its poor aqueous solubility limits its therapeutic potential. The research employs a factorial experimental design to optimize DHCPP formulations, focusing on encapsulation efficiency, particle size, and stability. Comprehensive evaluations, including drug release studies and mucoadhesion testing, are conducted to ensure the formulation’s efficacy and safety for vaginal application, ultimately aiming to improve patient outcomes in treating vaginal candidiasis.
Results
The results of the study indicate significant findings that contribute to the understanding of the research question. Key outcomes demonstrate a strong correlation between the variables analyzed, suggesting that the proposed hypothesis is supported by the data. Statistical analyses reveal that the p-values are below the conventional threshold of 0.05, indicating that the results are statistically significant.
Furthermore, the discussion highlights the implications of these findings in the broader context of the field. The results not only reinforce existing theories but also provide new insights that could inform future research directions. Limitations of the study are acknowledged, and recommendations for further investigation are proposed to enhance the robustness of the conclusions drawn.
Discussion
In this section, the authors discuss the systematic design and evaluation of FTN-loaded DHCPP formulations using a full 2³ factorial experimental design facilitated by Design-Expert® software. Three independent formulation parameters—DDAB-to-drug ratio (Factor A), PEG-to-DDAB ratio (Factor B), and PC-to-PEG ratio (Factor C)—were assessed at two levels to determine their effects on encapsulation efficiency (EE%), particle size (PS), polydispersity index (PDI), and zeta potential (ZP). This approach allowed for the identification of significant main effects and the optimization of formulation characteristics, aiming for high EE%, minimal PS, and stable ZP, which are critical for effective drug delivery.
The FTN-loaded DHCPPs were prepared via a modified coacervation phase separation method, with specific quantities of FTN, cholesterol, and Pluronic L121 as fixed components. The encapsulation efficiency was determined through ultracentrifugation, and subsequent analyses of PS, PDI, and ZP were conducted using Dynamic Light Scattering (DLS). The optimization process involved statistical analysis through ANOVA and multi-response optimization to derive a formulation with the best physicochemical properties. The optimized formulation was further characterized using Transmission Electron Microscopy (TEM) and Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FT-IR) to confirm vesicle formation and drug encapsulation, respectively. In vitro release studies and mucoadhesion assessments were also performed to evaluate the formulation’s performance in a biological context, ensuring its potential efficacy for vaginal drug delivery.
Limitations
The study acknowledges a limitation in its sample size, noting that a larger number of animals could have enhanced the statistical power of the findings. However, the researchers intentionally chose to use a minimal number of subjects to align with the 3R principles of animal research—reduce, reuse, and recycle. This approach underscores their commitment to ethical standards while still aiming to produce reliable and reproducible results.