DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-74186-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42285922
تاريخ النشر: 2026-06-12
المؤلف: Cong‐Hui Gao وآخرون
الموضوع الرئيسي: تخليق الكيرالية المحورية والأتروبيزوميرية
نظرة عامة
إن الاستبدال الإلكتروفي للاندولات هو طريقة فعالة لتفعيل الوظائف؛ ومع ذلك، لا يزال الاستبدال النوكليوفيلي غير المتماثل الحفاز للاندولات متخلفًا بشكل كبير بسبب الطبيعة الغنية بالإلكترونات لهيكل الاندول. تقدم هذه الورقة نهجًا جديدًا لمعالجة هذه التحديات من خلال عملية تحفيز حمض برونستيد الكيرالي بوساطة الضوء المرئي لاستبدال C2-umpolung للاندولات 3-أزو. تسهل هذه الطريقة الاستبدال النوكليوفيلي الرسمي غير المتماثل C2 مع الاندولات المشتقة من 2، مما يؤدي إلى إنتاج 2،3′-بيسندولات كيرالية محورية بعوائد جيدة وانتقائيات ممتازة.
تظهر النتائج ليس فقط جدوى الاستبدال النوكليوفيلي الرسمي غير المتماثل C2 للاندولات ولكن أيضًا تقدم استراتيجية مبتكرة لتحفيز الضوء تعزز الاستبدالات النوكليوفيلية للاندولات. تقدم هذه الأبحاث تقدمًا كبيرًا في مجال كيمياء الاندول الكيرالي وتركيب المركبات الأتروبيزمية، مما يوسع مجموعة الأدوات الاصطناعية المتاحة لبناء هياكل كيرالية معقدة.
مقدمة
تستعرض المقدمة أهمية هيكل الاندول في المنتجات الطبيعية والأدوية، مع التأكيد على تفعيله الواسع من خلال الاستبدال الإلكتروفيل، وهي طريقة راسخة في هذا المجال. على الرغم من نضوج هذا المجال، لا يزال الاستبدال النوكليوفيلي للاندولات غير مستكشف بشكل كافٍ بسبب التحديات الإلكترونية الكامنة التي تطرحها الطبيعة الغنية بالإلكترونات للاندولات، خاصة عند موضع C2. تركز الاستراتيجيات الحالية للاستبدال النوكليوفيلي غير المتماثل الحفاز بشكل أساسي على موضع C3 باستخدام 2-إندوليلميثانول، ولكن لا توجد طرق فعالة لموضع C2، مما يبرز فجوة حرجة في الأدبيات.
لمعالجة هذه الفجوة، يقترح المؤلفون نهجًا جديدًا يستخدم 3-أزو إندولات كجزيئات منصة لاستبدال C2-غير المتماثل الرسمي. يهدف هذا الاستراتيجية إلى تحقيق C2-umpolung من خلال دمج مجموعة أزو، والتي تقلل من كثافة الإلكترونات في حلقة الاندول وتعمل كموقع تنشيط للتحفيز غير المتماثل. يقترح المؤلفون أن الضوء المرئي يمكن أن يعزز هذه العملية من خلال استقطاب رابطة N=N، مما يسهل الاستبدال النوكليوفيلي الانتقائي المطلوب. من المتوقع أن يمكّن هذا الأسلوب المبتكر من تركيب الأتروبيزومات 2،3′-بيسندول، والتي لها أهمية في مجموعة متنوعة من المركبات النشطة بيولوجيًا، وبالتالي معالجة القيود الحالية في تركيبها الانتقائي الحفاز.
طرق
في هذه الدراسة، يصف المؤلفون طريقة لتركيب 3-أريل أزو إندولات من خلال استبدال C2-غير المتماثل الرسمي للاندولات. تتضمن التفاعل دمج 3-أريل أزو إندولات (1، 0.1 مللي مول)، 2-إندولات مشتقة (2، 0.2 مللي مول)، غربال جزيئي 3 Å (150 ملغ)، ثنائي أكسيد المنغنيز (MnO₂، 0.2 مللي مول)، وحمض الفوسفوريك الكيرالي (S)-5g (0.01 مللي مول) في أنبوب تفاعل. ثم يتم إضافة أسيتات الإيثيل (EtOAc، 1.5 مل) إلى المزيج، الذي يتم تحريكه عند 25 درجة مئوية.
تهدف المنهجية إلى تحقيق C2-umpolung للاندولات، مما يسهل تشكيل الأتروبيزومات 2،3′-بيسندول. يبرز هذا النهج الإمكانية للتحولات غير المتماثلة الحفازة في تركيب مشتقات الاندول المعقدة، مما يساهم في مجال التحفيز غير المتماثل ويوسع مجموعة الأدوات لإنشاء مركبات كيرالية.
نتائج
في هذه الدراسة، قام المؤلفون بتحسين ظروف التفاعل لاستبدال C2-غير المتماثل الرسمي الحفاز الذي يتضمن 3-أريل أزو إندول (1a) و2-إندول تيرت-بيوتيل (2a). أسفرت التجارب الأولية عن إنتاج 2،3′-بيسندول كيرالي محوري (3aa) بعائد 38% وانتقائية 31%. من خلال التحسين المنهجي، حدد المؤلفون الظروف المثلى باستخدام 10 مول% من CPA (S)-5g كعامل حفاز، وأسيتات الإيثيل كمذيب، وثنائي أكسيد المنغنيز كعامل مؤكسد، محققين تحسينًا كبيرًا بعائد 95% وانتقائية 93% ee.
تم استكشاف نطاق الركيزة بشكل موسع، مما يظهر تنوع التفاعل مع مجموعة متنوعة من 3-أريل أزو إندولات (1a-1v) و2-إندولات مشتقة (2b-2m). أنتجت التفاعلات 2،3′-بيسندولات غنية بالإنانتيو (3aa-3va) بعوائد جيدة إلى ممتازة (حتى 95%) وانتقائيات (حتى 95% ee). ومن الجدير بالذكر أن الدراسة أبرزت توافق المجموعات المختلفة، بما في ذلك المجموعات المانحة للإلكترونات والمجموعات السالبة للإلكترونات، بالإضافة إلى الأجزاء المعوقة مكانيًا، مما يشير إلى إمكانية التفاعل في التعديل بعد التركيب للمنتجات الطبيعية والأدوية. تم تأكيد التركيب المطلق للمنتج 3aa كـ (Ra) من خلال تحليل حيود الأشعة السينية أحادية البلورة.
مناقشة
في هذه الدراسة، استكشف المؤلفون التطبيقات التركيبية لـ 2،3′-بيسندولات كيرالية محورية، مما يظهر فائدتها في تحولات متنوعة. تم تحويل المركب النقي بصريًا 3aa إلى 2،3′-بيسندول غني بالإنانتيو 6، الذي خضع بعد ذلك لتفاعل باول-كنور لإنتاج مشتق مستبدل بالبيرول مع انتقائية ديستيريو عالية تبلغ 91:9. بالإضافة إلى ذلك، تم تحويل المركب 6 إلى مشتقات ثيو يوريا، التي تم استخدامها كعوامل حفازة كيرالية في التفاعلات غير المتماثلة، محققة عوائد عالية وانتقائيات. ومن الجدير بالذكر أن الهيكل الكيرالي المحوري عزز بشكل كبير أداء العوامل الحفازة العضوية مقارنة بالبدائل المتاحة تجاريًا.
تم تقييم استقرار 2،3′-بيسندولات الكيرالية المحورية، مما كشف أن المركب 3aa أظهر حاجز دوران عالي يبلغ 35.8 كيلو كالوري·مول⁻¹، مما يدل على استقراره التكويني. في المقابل، أظهر المركب 6 حاجزًا أقل يبلغ 32.2 كيلو كالوري·مول⁻¹، مما يشير إلى أن مجموعة الأزو توفر عائقًا مكانيًا أكبر من مجموعة الأمين. كشفت التحقيقات الآلية في الاستبدال النوكليوفيلي غير المتماثل الحفاز بوساطة الضوء للاندولات 3-أزو عن ضرورة إشعاع LED ودور مجموعة الأزو في تسهيل التفاعل. دعمت الحسابات النظرية الآلية المقترحة، مما يبرز أهمية تفاعلات الروابط الهيدروجينية المزدوجة واستقطاب رابطة N=N في تحقيق الانتقائية. بشكل عام، تقدم هذه الدراسة نهجًا جديدًا لتركيب 2،3′-بيسندولات كيرالية محورية وتعزز فهم كيمياء الاندول الكيرالي.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-74186-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42285922
Publication Date: 2026-06-12
Author(s): Cong‐Hui Gao et al.
Primary Topic: Axial and Atropisomeric Chirality Synthesis
Overview
The electrophilic substitution of indoles is a well-established functionalization method; however, the catalytic asymmetric nucleophilic substitution of indoles remains significantly underdeveloped due to the electron-rich nature of the indole scaffold. This paper presents a novel approach to address these challenges through a visible-light-mediated, chiral Brønsted acid-catalyzed C2-umpolung of 3-azoindoles. This method facilitates the catalytic asymmetric formal nucleophilic C2-substitution with 2-substituted indoles, yielding axially chiral 2,3′-bisindoles in good yields and excellent enantioselectivities.
The findings not only demonstrate the feasibility of catalytic asymmetric formal nucleophilic C2-substitution of indoles but also introduce an innovative photoinduced umpolung strategy that enhances nucleophilic substitutions of indoles. This research significantly advances the field of chiral indole chemistry and the synthesis of atropisomeric compounds, thereby expanding the synthetic toolkit available for the construction of complex chiral structures.
Introduction
The introduction outlines the significance of the indole structure in natural products and pharmaceuticals, emphasizing its extensive functionalization through electrophilic substitution, a well-established method in the field. Despite the maturity of this area, nucleophilic substitution of indoles remains underexplored due to the inherent electronic challenges posed by the electron-rich nature of indoles, particularly at the C2-position. Current strategies for catalytic asymmetric nucleophilic substitution primarily focus on the C3-position using 2-indolylmethanols, but no effective methods exist for the C2-position, highlighting a critical gap in the literature.
To address this gap, the authors propose a novel approach utilizing 3-azoindoles as platform molecules for catalytic asymmetric formal nucleophilic C2-substitution. This strategy aims to achieve C2-umpolung by incorporating an azo group, which decreases the electron density of the indole ring and serves as an activation site for asymmetric catalysis. The authors suggest that visible light can enhance this process by polarizing the N=N bond, facilitating the necessary enantioselective nucleophilic substitution. This innovative method is expected to enable the synthesis of 2,3′-bisindole atropisomers, which are significant in various bioactive compounds, thereby addressing the current limitations in their catalytic enantioselective synthesis.
Methods
In this study, the authors describe a method for synthesizing 3-arylazoindoles through a catalytic asymmetric formal nucleophilic C2-substitution of indoles. The reaction involves combining 3-arylazoindoles (1, 0.1 mmol), 2-substituted indoles (2, 0.2 mmol), 3 Å molecular sieves (150 mg), manganese dioxide (MnO₂, 0.2 mmol), and chiral phosphoric acid (S)-5g (0.01 mmol) in a reaction tube. Ethyl acetate (EtOAc, 1.5 mL) is then added to the mixture, which is stirred at 25°C.
The methodology aims to achieve C2-umpolung of indoles, facilitating the formation of 2,3′-bisindole atropisomers. This approach highlights the potential for catalytic asymmetric transformations in the synthesis of complex indole derivatives, contributing to the field of asymmetric catalysis and expanding the toolkit for creating chiral compounds.
Results
In this study, the authors optimized the reaction conditions for a catalytic asymmetric formal nucleophilic C2-substitution involving 3-arylazoindole (1a) and 2-tert-butyl-indole (2a). Initial experiments yielded axially chiral 2,3′-bisindole (3aa) in 38% yield and 31% enantioselectivity. Through systematic optimization, the authors identified optimal conditions using 10 mol% of CPA (S)-5g as the catalyst, ethyl acetate as the solvent, and manganese dioxide as the oxidant, achieving a significant improvement with a yield of 95% and enantioselectivity of 93% ee.
The substrate scope was extensively explored, demonstrating the reaction’s versatility with various 3-arylazoindoles (1a-1v) and 2-substituted indoles (2b-2m). The reactions produced enantioenriched 2,3′-bisindoles (3aa-3va) in good to excellent yields (up to 95%) and enantioselectivities (up to 95% ee). Notably, the study highlighted the compatibility of diverse substituents, including electron-donating and electron-withdrawing groups, as well as sterically hindered moieties, indicating the reaction’s potential for post-functionalization of natural products and pharmaceuticals. The absolute configuration of the product 3aa was confirmed as (Ra) via single-crystal X-ray diffraction analysis.
Discussion
In this study, the authors explored the synthetic applications of axially chiral 2,3′-bisindoles, demonstrating their utility in various transformations. The optically pure compound 3aa was converted into enantioenriched 2,3′-bisindole 6, which subsequently underwent a Paal-Knorr reaction to yield a pyrrole-substituted derivative with a high diastereoselectivity of 91:9. Additionally, compound 6 was transformed into thiourea derivatives, which were employed as chiral catalysts in asymmetric reactions, achieving high yields and enantioselectivities. Notably, the axially chiral scaffold significantly enhanced the performance of the organocatalysts compared to commercially available alternatives.
The stability of the axially chiral 2,3′-bisindoles was assessed, revealing that compound 3aa exhibited a high rotational barrier of 35.8 kcal·mol⁻¹, indicating its configurational stability. In contrast, compound 6 showed a lower barrier of 32.2 kcal·mol⁻¹, suggesting that the azo group provides greater steric hindrance than the amino group. Mechanistic investigations into the photo-induced catalytic asymmetric nucleophilic substitution of 3-azoindoles revealed the necessity of LED irradiation and the role of the azo group in facilitating the reaction. Theoretical calculations supported the proposed mechanism, highlighting the importance of dual hydrogen-bonding interactions and the polarization of the N=N bond in achieving enantioselectivity. Overall, this work presents a novel approach to the synthesis of axially chiral 2,3′-bisindoles and advances the understanding of chiral indole chemistry.