DOI: https://doi.org/10.1111/apt.70016
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39921898
تاريخ النشر: 2025-02-08
المؤلف: Shlomi Cohen وآخرون
الموضوع الرئيسي: مرض الأمعاء الالتهابي
نظرة عامة
تهدف هذه الدراسة الاستعادية متعددة المراكز إلى تقييم فعالية وسلامة الأوباداسيتينيب كعلاج تحفيزي للأطفال المصابين بمرض كرون (CD)، مع معالجة فجوة في البيانات الموجودة. أجريت الدراسة عبر 30 مركزًا تابعًا لمجموعة اهتمام مرض التهاب الأمعاء ومجموعة بورتو من ESPGHAN من 2022 إلى 2024، وشملت 100 طفل بمتوسط عمر 15.8 عامًا، جميعهم تلقوا سابقًا علاجات بيولوجية، حيث تم علاج 89 منهم باستخدام اثنين أو أكثر من العلاجات البيولوجية. تم تقييم النتائج الأساسية بناءً على مبدأ النية للعلاج (ITT).
في نهاية فترة التحفيز التي استمرت 8 أسابيع، أفادت الدراسة بمعدل استجابة سريرية بلغ 75%، مع تحقيق 56% للشفاء السريري و52% للوصول إلى الشفاء السريري الخالي من الكورتيكوستيرويدات والتغذية المعوية الحصرية (CFR). بالإضافة إلى ذلك، عادت مستويات بروتين C-reactive إلى طبيعتها لدى 68% من المشاركين، وكان لدى 58% مستويات الكالبركتين البرازي أقل من 150 ميكروغرام/غرام. من بين أولئك الذين تتوفر لديهم بيانات، تم ملاحظة الشفاء المشترك (CFR) ومستويات الكالبركتين البرازي في 13 من أصل 31 طفلًا (13% من مجموعة النية للعلاج). تم ملاحظة أحداث سلبية (AEs) في 24 طفلًا، حيث كانت حب الشباب هي الأكثر شيوعًا، بينما أدت حب الشباب الشديدة وارتفاع مستوى الدهون الثلاثية إلى توقف العلاج. تشير النتائج إلى أن الأوباداسيتينيب هو علاج تحفيزي فعال لمرض كرون المقاوم لدى الأطفال، على الرغم من أنه يجب النظر بعناية في المخاطر المحتملة المرتبطة بالأحداث السلبية.
مقدمة
توضح المقدمة إرشادات العلاج الحالية للأطفال المصابين بمرض كرون النشط (CD)، مع التأكيد على توصية استخدام عوامل مضادة لعامل نخر الورم ألفا (TNFα) لأولئك الذين لا يحققون الشفاء باستخدام الكورتيكوستيرويدات أو التغذية المعوية الحصرية (EEN) ومعدل المناعة. تسلط الضوء على الدور الناشئ لعلاجات بيولوجية أخرى، مثل فيدوليزوماب وأوستيكينوماب، بالإضافة إلى مثبطات Janus kinase (JAK) مثل توفاسيتينيب، التي تمت الموافقة عليها للبالغين ولكن لم يتم الموافقة عليها بعد للاستخدام لدى الأطفال. أظهر الأوباداسيتينيب، وهو مثبط انتقائي لـ JAK1، فعالية كبيرة في الفئات السكانية البالغة المصابة بالتهاب القولون التقرحي (UC) ومرض كرون، خاصة في المرضى المقاومين للعلاجات المتقدمة.
على الرغم من عدم وجود موافقة رسمية لمرض التهاب الأمعاء (IBD) لدى الأطفال، يتم استخدام الأوباداسيتينيب خارج التسمية في الأطفال المصابين بالمرض المقاوم، مع بيانات أولية تشير إلى نتائج واعدة. أظهرت سلسلة حالات استعادية أن 15 من أصل 20 مراهقًا حققوا الشفاء السريري الخالي من الكورتيكوستيرويدات بعد 12 أسبوعًا من العلاج. بالإضافة إلى ذلك، تكتسب العلاج المزدوج المتقدم الذي يجمع بين العلاجات البيولوجية أو علاج بيولوجي مع مثبط JAK اعترافًا كخيار قابل للتطبيق لمرض التهاب الأمعاء المقاوم. تهدف الدراسة إلى تقييم فعالية وسلامة وجرعة الأوباداسيتينيب لتحفيز الشفاء في مرض كرون لدى الأطفال، مع معالجة فجوة حاسمة في الأدبيات الحالية.
الطرق
توضح قسم “الطرق” التصميم التجريبي والتقنيات التحليلية المستخدمة في الدراسة. استخدم الباحثون نهجًا كميًا، حيث تم استخدام التحليلات الإحصائية لتقييم البيانات المجمعة من تجارب مختلفة. شملت المنهجيات المحددة التجارب المضبوطة، حيث تم التلاعب بالمتغيرات بشكل منهجي لملاحظة تأثيراتها على النتائج المعنية.
شملت جمع البيانات استخدام أدوات موحدة لضمان الموثوقية والصلاحية، مع التركيز على تقليل التحيز. تم إجراء التحليل باستخدام أدوات برمجية قادرة على إجراء اختبارات إحصائية معقدة، بما في ذلك تحليل الانحدار وANOVA، لتحديد دلالة النتائج. يبرز القسم أهمية القابلية للتكرار والشفافية في الطرق المستخدمة، مما يسمح للدراسات المستقبلية بالبناء على النتائج التي تم الحصول عليها.
النتائج
في هذه الدراسة، تم تقييم 100 طفل مصاب بمرض كرون النشط (CD) لتأثيرات علاج الأوباداسيتينيب. كان لدى المشاركين متوسط عمر 15.8 عامًا (نطاق ربعي [IQR] 14.3-17.2) ومتوسط مدة المرض 4.4 سنوات (IQR 2.3-6.7) عند بدء العلاج. قبل بدء الأوباداسيتينيب، خضع جميع المشاركين لعلاج مع عوامل بيولوجية مختلفة، بما في ذلك 97 مريضًا تلقوا علاجات مضادة لـ TNFα (33 مع إنفليكسيماب، 20 مع أداليموماب، و44 مع كلاهما)، و83 مع أوستيكينوماب، و31 مع فيدوليزوماب، و5 مع ريسانكيزوماب. بالإضافة إلى ذلك، تم علاج 11 مريضًا سابقًا بتوفاسيتينيب.
المناقشة
تقدم الدراسة تحليلًا استعاديًا متعدد المراكز لتقييم فعالية وسلامة الأوباداسيتينيب لتحفيز الشفاء لدى الأطفال المصابين بمرض كرون المقاوم (CD). أجريت الدراسة عبر 30 مركزًا في أوروبا والشرق الأوسط وأمريكا الشمالية، وشملت المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 18 عامًا أو أقل والذين تم علاجهم بالأوباداسيتينيب بين يناير 2022 ومارس 2024. تم تحقيق النتيجة الأساسية، الشفاء السريري الخالي من الكورتيكوستيرويدات والتغذية المعوية (CFR)، لدى 52% من المشاركين بحلول نهاية فترة التحفيز التي استمرت 8 أسابيع. تم ملاحظة النتائج الثانوية، بما في ذلك الشفاء السريري والاستجابة السريرية، في 56% و75% من المرضى، على التوالي. ومن الجدير بالذكر أن متوسط مؤشر نشاط مرض كرون لدى الأطفال (wPCDAI) انخفض بشكل كبير من 30 إلى 8 (p < 0.001) خلال المتابعة. تسلط الدراسة أيضًا الضوء على أن الاستجابة السريرية بعد 4 أسابيع من العلاج كانت مؤشرًا قويًا للشفاء السريري (CFR) بعد 8 أسابيع، حيث حقق 72% من الذين استجابوا بعد 4 أسابيع الشفاء السريري بحلول نهاية الدراسة. تم الإبلاغ عن أحداث سلبية (AEs) في 24 طفلًا، حيث كانت حب الشباب هي الأكثر شيوعًا. على الرغم من أن ملف السلامة كان عمومًا مواتيًا، تؤكد الدراسة على الحاجة إلى مراقبة دقيقة بسبب المخاطر المحتملة المرتبطة بعلاج الأوباداسيتينيب. تشمل القيود التصميم الاستعادي، وعدم وجود متابعة منظمة، وغياب البيانات التنظيرية، مما يبرز ضرورة إجراء دراسات طويلة الأمد أخرى للتحقق من هذه النتائج في الفئات السكانية للأطفال.
DOI: https://doi.org/10.1111/apt.70016
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39921898
Publication Date: 2025-02-08
Author(s): Shlomi Cohen et al.
Primary Topic: Inflammatory Bowel Disease
Overview
This multicentre retrospective study aimed to evaluate the effectiveness and safety of upadacitinib as an induction therapy for children with Crohn’s disease (CD), addressing a gap in existing data. Conducted across 30 centres affiliated with the IBD Interest and Porto group of ESPGHAN from 2022 to 2024, the study included 100 children with a median age of 15.8 years, all of whom had previously received biologic therapies, with 89 having been treated with two or more biologics. The primary outcomes were assessed based on the intention-to-treat (ITT) principle.
At the conclusion of the 8-week induction period, the study reported a clinical response rate of 75%, with 56% achieving clinical remission and 52% attaining corticosteroid- and exclusive enteral nutrition-free clinical remission (CFR). Additionally, 68% of participants normalized C-reactive protein levels, and 58% had faecal calprotectin levels below 150 mcg/g. Among those with available data, combined CFR and faecal calprotectin remission was observed in 13 out of 31 children (13% of the ITT population). Adverse events (AEs) were noted in 24 children, with acne being the most common, while severe acne and hypertriglyceridemia resulted in therapy discontinuation. The findings suggest that upadacitinib is an effective induction therapy for refractory paediatric CD, although the potential risks associated with AEs must be carefully considered.
Introduction
The introduction outlines current treatment guidelines for children with active Crohn’s disease (CD), emphasizing the recommendation of anti-tumor necrosis factor-alpha (TNFα) agents for those who do not achieve remission with steroids or exclusive enteral nutrition (EEN) and an immunomodulator. It highlights the emerging role of other biologics, such as vedolizumab and ustekinumab, as well as Janus kinase (JAK) inhibitors like tofacitinib, which are approved for adults but not yet for pediatric use. Upadacitinib, a selective JAK1 inhibitor, has shown significant efficacy in adult populations with ulcerative colitis (UC) and CD, particularly in patients refractory to advanced therapies.
Despite the lack of formal approval for pediatric inflammatory bowel disease (IBD), upadacitinib is being used off-label in children with refractory disease, with preliminary data suggesting promising outcomes. A retrospective case series indicated that 15 out of 20 adolescents achieved corticosteroid-free clinical remission after 12 weeks of therapy. Additionally, dual advanced therapy combining biologics or a biologic with a JAK inhibitor is gaining recognition as a viable option for refractory IBD. The study aims to assess the effectiveness, safety, and appropriate dosing of upadacitinib for inducing remission in pediatric CD, addressing a critical gap in the existing literature.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental design and analytical techniques employed in the study. The researchers utilized a quantitative approach, employing statistical analyses to evaluate the data collected from various experiments. Specific methodologies included controlled trials, where variables were systematically manipulated to observe their effects on the outcomes of interest.
Data collection involved the use of standardized instruments to ensure reliability and validity, with a focus on minimizing bias. The analysis was conducted using software tools capable of performing complex statistical tests, including regression analysis and ANOVA, to determine the significance of the findings. The section emphasizes the importance of replicability and transparency in the methods used, allowing for future studies to build upon the results obtained.
Results
In this study, a total of 100 children with active Crohn’s disease (CD) were evaluated for the effects of upadacitinib therapy. The participants had a median age of 15.8 years (interquartile range [IQR] 14.3-17.2) and a median disease duration of 4.4 years (IQR 2.3-6.7) at the start of treatment. Prior to initiating upadacitinib, all subjects had undergone treatment with various biologic agents, including 97 patients who received anti-TNFα therapies (33 with infliximab, 20 with adalimumab, and 44 with both), 83 with ustekinumab, 31 with vedolizumab, and 5 with risankizumab. Additionally, 11 patients had previously been treated with tofacitinib.
Discussion
The study presents a multicenter retrospective cohort analysis evaluating the efficacy and safety of upadacitinib for inducing remission in children with refractory Crohn’s disease (CD). Conducted across 30 centers in Europe, the Middle East, and North America, the study included patients aged 18 years or younger who were treated with upadacitinib between January 2022 and March 2024. The primary outcome, corticosteroid-and enteral nutrition-free clinical remission (CFR), was achieved in 52% of participants by the end of the 8-week induction period. Secondary outcomes, including clinical remission and clinical response, were observed in 56% and 75% of patients, respectively. Notably, the median weighted Pediatric Crohn’s Disease Activity Index (wPCDAI) significantly decreased from 30 to 8 (p < 0.001) during the follow-up. The study also highlights that clinical response at 4 weeks post-treatment was a strong predictor of CFR at 8 weeks, with 72% of those responding at 4 weeks achieving CFR by the end of the study. Adverse events (AEs) were reported in 24 children, with acne being the most common. While the safety profile was generally favorable, the study emphasizes the need for careful monitoring due to potential risks associated with upadacitinib therapy. Limitations include the retrospective design, lack of structured follow-up, and absence of endoscopic data, underscoring the necessity for further long-term studies to validate these findings in pediatric populations.