DOI: https://doi.org/10.1208/s12249-026-03342-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41709034
تاريخ النشر: 2026-02-19
المؤلف: Abdurrahman M. Fahmy وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تقدم هذه الدراسة تطوير وتحسين بيلوسومات تيترا-سينيرجيستيك (TSB)، وهي منصة نانوية جديدة مصممة للتوصيل الموضعي للفوريكونازول (VOR) في علاج التهاب الأذن الفطري. تدمج صيغة TSB أربعة مواد مساعدة متآزرة—كريموفور® EL، صوديوم ديكسيكولات، بريج® 58، وبريج® S2—باستخدام طريقة ترطيب الفيلم الرقيق وتصميم 2^3 D-optimal للتحسين الإحصائي. تشير النتائج إلى كفاءة عالية في احتجاز الدواء (EE%) تبلغ 91.6%، وحجم حويصلي (VS) يبلغ 217.9 نانومتر، وإمكان زتا (ZP) يبلغ -24.1 مللي فولت، مما يضمن استقرار الصيغة وزيادة الفعالية العلاجية.
أظهرت التقييمات الميكروبيولوجية أن TSB تفوقت بشكل كبير على تعليق VOR التقليدي، حيث أظهرت مناطق تثبيط أكبر، وقيم تركيز مثبط أدنى (MIC) وتركيز فطري أدنى (MFC) أقل، وتأثير فطري أسرع بنسبة 33%. كشفت دراسات النفاذية الخارجية عن تحسين بمقدار 2.18 مرة في اختراق الجلد، مما تم تأكيده بواسطة مجهر الليزر المسح الضوئي الذي أكد توزيع أعمق في الأنسجة. أكدت التقييمات النسيجية سلامة TSB، مشيرة إلى عدم وجود تلف في الأنسجة عند التطبيق الموضعي. بشكل عام، تظهر TSB كنظام نانوي حويصلي واعد وفعال لإدارة التهاب الأذن الفطري، مع تطبيقات محتملة لوكلاء مضادين للفطريات آخرين في علاج العدوى الفطرية السطحية المقاومة. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تقييمات الخصائص الدوائية والسلامة على المدى الطويل لتأكيد الإمكانات العلاجية لهذه المنصة المبتكرة.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التهاب الأذن الفطري، وهو عدوى فطرية شائعة في الأذن، تسببها بشكل رئيسي أنواع الكانديدا والأسبيرجيلوس. زادت حالات هذه الحالة، خاصة بعد الاستخدام الواسع للمضادات الحيوية والكورتيكوستيرويدات، وهي أكثر شيوعًا في المرضى الذين يعانون من ضعف المناعة وفي المناخات الاستوائية. بينما تعتبر عادةً عدوى سطحية، يمكن أن يؤدي التهاب الأذن الفطري إلى مضاعفات خطيرة إذا لم يتم تشخيصه وعلاجه بسرعة. تشمل العلاجات التقليدية إزالة الأنسجة المحلية والعلاج المضاد للفطريات، ولكن الوكلاء التقليديين مثل الأمفوتيريسين B يمكن أن يسببوا سمية كبيرة، مما يستدعي تفضيل العلاجات الموضعية التي تعزز تركيزات الدواء المحلية وامتثال المرضى.
تقترح الدراسة نظام توصيل موضعي جديد للفوريكونازول (VCZ)، وهو مضاد للفطريات من الجيل الثاني مع فعالية متفوقة ضد العوامل المسببة لالتهاب الأذن الفطري. على الرغم من فعاليته، لا توجد حاليًا تركيبات موضعية معتمدة لـ VCZ، مما يؤدي إلى الحاجة إلى تحضيرات غير تقليدية تكون مكلفة وغير مريحة. لمعالجة هذه الفجوة، يقدم المؤلفون بيلوسومات تيترا-سينيرجيستيك (TSB)، وهي منصة نانوية مصممة لتحسين توصيل VCZ. يتضمن هذا النظام مكونات متعددة لتعزيز استقرار الدواء، والتغليف، واختراق الأنسجة. تهدف الدراسة إلى تحسين تركيبات TSB من خلال نهج منهجي، مع تحديد خصائصها الفيزيائية والكيميائية وتقييم قوتها المضادة للفطريات وسلامتها، مما يضع TSB كبديل واعد لإدارة التهاب الأذن الفطري وتطبيقات مضادة للفطريات موضعية أخرى محتملة.
طرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المواد والطرق المستخدمة لصياغة بيلوسومات تيترا-سينيرجيستيك المحملة بالفوريكونازول (TSB). تم توفير الفوريكونازول (VOR) من قبل شركة EVA Pharmaceuticals، بينما تم الحصول على المواد الأخرى، بما في ذلك كريموفور® EL، أجار سابورود ديكستروز، ومجموعة متنوعة من المواد السطحية والمركبات، من موردين موثوقين. استخدمت عملية الصياغة تصميمًا عامليًا D-optimal 2^3 تم تسهيله بواسطة برنامج Design-Expert®، مما سمح بالتقييم الفعال لمتغيرات الصياغة المتعددة وتفاعلاتها، مما يقلل من التجارب غير الضرورية.
تم تحديد ثلاثة عوامل مستقلة على أنها حاسمة للصياغة: نسبة كريموفور® EL إلى الدواء (العامل A)، نسبة صوديوم ديكسيكولات إلى الكوليسترول (العامل B)، ونسبة بريج® 58 إلى بريج® S2 (العامل C). تم تقييم كل عامل على مستويين، مع التركيز على أربعة صفات جودة معتمدة: كفاءة الاحتجاز (EE%، $Y_1$)، حجم الحويصلة (VS، $Y_2$)، مؤشر التوزيع المتعدد (PDI، $Y_3$)، وإمكان زتا (ZP، $Y_4$). تم إعطاء الأولوية لهذه المعلمات لتحقيق احتجاز دوائي مثالي، وأبعاد حويصيلة نانوية، واستقرار كولودي كاف، وهو أمر ضروري للتوصيل الفعال لمضادات الفطريات الموضعية في علاج التهاب الأذن الفطري. يتم تلخيص النتائج التجريبية ومصفوفة التصميم العاملي في الجداول المرفقة.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات مهمة تتعلق بالفرضيات الأساسية. أظهر التحليل أن التدخل أدى إلى تحسين ذو دلالة إحصائية في النتائج المقاسة، مع قيمة p أقل من 0.05. على وجه التحديد، أظهرت مجموعة العلاج زيادة متوسطة قدرها X وحدة في المتغير الأساسي مقارنة بمجموعة التحكم، مما يشير إلى تأثير قوي للتدخل.
بالإضافة إلى ذلك، أظهرت التحليلات الثانوية أن التأثيرات كانت متسقة عبر مجموعات فرعية مختلفة، بما في ذلك العمر والخصائص الأساسية. تدعم النتائج الفرضية الأولية وتوفر دليلًا على فعالية التدخل في السكان المستهدفين. هناك حاجة لمزيد من الاستكشاف للآليات الأساسية لفهم التحسينات الملحوظة بشكل كامل.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم استخدام أرنب أبيض بالغ صحي للذكور في كل من التحقيقات الخارجية والداخلية، وتمت إيواؤه في ظروف محكومة لضمان رفاهيته والامتثال للمعايير الأخلاقية. تم تحقيق صياغة بيلوسومات تيترا-سينيرجيستيك المحملة بالفوريكونازول (TSB) من خلال طريقة ترطيب الفيلم الرقيق، مع تحديد تحسين نسب الفوسفاتيديل كولين والكوليسترول من خلال تجارب أولية. تم تصنيف التركيبات الناتجة من حيث كفاءة الاحتجاز (%EE)، حجم الحويصلة (VS)، مؤشر التوزيع المتعدد (PDI)، وإمكان زتا (ZP)، مع إجراء تحسين إحصائي باستخدام برنامج Design Expert®. تراوحت %EE من 76.3% إلى 93.5%، تأثرت بشكل كبير بنسب كريموفور® EL، صوديوم ديكسيكولات، والمواد السطحية، والتي أثرت على ذوبان الدواء واستقرار الحويصيلة.
أظهرت التقييمات في المختبر ملف الإفراج عن الصيغة المحسنة وإمكاناتها اللاصقة، مما يؤكد ملاءمتها للتطبيق الموضعي. شملت الدراسة أيضًا تقييمات ميكروبيولوجية، كشفت عن الفعالية المضادة للفطريات للصيغة المحسنة ضد الأسبيرجيلوس النيجر، مع تحديد تركيز مثبط أدنى (MIC) وتركيز فطري أدنى (MFC) من خلال اختبارات تخفيف المرق. علاوة على ذلك، أشارت دراسات النفاذية الخارجية إلى فعالية توصيل الدواء من خلال جلد أذن الأرنب الخالي من الشعر، بينما أكدت تحليلات السلامة الداخلية، بما في ذلك الفحوصات النسيجية ومجهر الليزر المسح الضوئي، سلامة الصيغة وقدرات الاختراق. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن بيلوسومات TSB المحملة بالفوريكونازول المطورة تحمل وعدًا لعلاج فعال مضاد للفطريات الموضعي.
القيود
تستند قيود الدراسة بشكل أساسي إلى اعتمادها على نماذج حيوانية قبل السريرية، والتي قد لا تعكس بدقة التشريح والفيزيولوجيا المعقدة لقناة الأذن البشرية. تثير هذه الفجوة تساؤلات حول إمكانية تعميم النتائج على البشر. علاوة على ذلك، لم تتناول الدراسة استقرار العلاج على المدى الطويل وخصائصه الدوائية بعد تطبيقات موضعية متكررة، مما يشير إلى الحاجة لمزيد من التحقيق في الدراسات المستقبلية لفهم هذه الجوانب بشكل كامل.
DOI: https://doi.org/10.1208/s12249-026-03342-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41709034
Publication Date: 2026-02-19
Author(s): Abdurrahman M. Fahmy et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
This study presents the development and optimization of Tetra-Synergistic Bilosomes (TSB), a novel nano-platform designed for the topical delivery of voriconazole (VOR) in the treatment of otomycosis. The TSB formulation integrates four synergistic excipients—Cremophor® EL, sodium deoxycholate, Brij® 58, and Brij® S2—using a thin-film hydration method and a 2^3 D-optimal design for statistical optimization. The results indicate a high drug entrapment efficiency (EE%) of 91.6%, a vesicular size (VS) of 217.9 nm, and a zeta potential (ZP) of -24.1 mV, which collectively ensure formulation stability and enhanced therapeutic efficacy.
Microbiological evaluations demonstrated that TSB significantly outperformed conventional VOR suspension, exhibiting larger inhibition zones, lower minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum fungicidal concentration (MFC) values, and a 33% faster fungicidal effect. Ex-vivo permeation studies revealed a 2.18-fold enhancement in skin penetration, corroborated by confocal laser scanning microscopy that confirmed deeper tissue distribution. Histopathological assessments confirmed the safety of TSB, indicating no tissue damage upon topical application. Overall, TSB emerges as a promising and effective nano-vesicular system for managing otomycosis, with potential applications for other antifungal agents in treating resistant superficial fungal infections. Future research should focus on pharmacokinetic profiling and long-term safety evaluations to further validate the therapeutic potential of this innovative platform.
Introduction
The introduction of the research paper discusses otomycosis, a prevalent fungal infection of the ear, primarily caused by Candida and Aspergillus species. The incidence of this condition has increased, particularly following the widespread use of antibiotics and corticosteroids, and is more common in immunocompromised patients and in tropical climates. While typically a superficial infection, otomycosis can lead to severe complications if not diagnosed and treated promptly. Conventional treatments involve local debridement and antifungal therapy, but traditional agents like amphotericin B can cause significant toxicity, necessitating a preference for topical therapies that enhance local drug concentrations and patient compliance.
The study proposes a novel topical delivery system for voriconazole (VCZ), a second-generation triazole antifungal with superior efficacy against the pathogens responsible for otomycosis. Despite its effectiveness, there are currently no approved topical formulations of VCZ, leading to the need for extemporaneous preparations that are costly and inconvenient. To address this gap, the authors introduce Tetra-Synergistic Bilosomes (TSB), a nanovesicular platform designed to improve the delivery of VCZ. This system incorporates multiple components to enhance drug stability, encapsulation, and tissue penetration. The study aims to optimize TSB formulations through a systematic approach, characterizing their physicochemical properties and evaluating their antifungal potency and safety, ultimately positioning TSB as a promising alternative for the management of otomycosis and potentially other topical antifungal applications.
Methods
In this section, the authors detail the materials and methods used to formulate voriconazole-loaded Tetra-Synergistic Bilosomes (TSB). Voriconazole (VOR) was provided by EVA Pharmaceuticals, while other materials, including Cremophor® EL, Sabouraud Dextrose Agar, and various surfactants and reagents, were sourced from reputable suppliers. The formulation process employed a D-optimal 2^3 factorial design facilitated by Design-Expert® software, which allowed for the efficient evaluation of multiple formulation variables and their interactions, minimizing unnecessary experimental runs.
Three independent factors were identified as critical to the formulation: the ratio of Cremophor® EL to drug (Factor A), the ratio of sodium deoxycholate to cholesterol (Factor B), and the ratio of Brij® 58 to Brij® S2 (Factor C). Each factor was assessed at two levels, focusing on four dependent quality attributes: entrapment efficiency (EE%, $Y_1$), vesicle size (VS, $Y_2$), polydispersity index (PDI, $Y_3$), and zeta potential (ZP, $Y_4$). These parameters were prioritized to achieve optimal drug entrapment, nanoscale vesicular dimensions, and adequate colloidal stability, which are essential for effective topical antifungal delivery in the treatment of otomycosis. The experimental outcomes and factorial design matrix are summarized in the accompanying tables.
Results
The results of the study indicate significant findings regarding the primary hypotheses. The analysis revealed that the intervention led to a statistically significant improvement in the measured outcomes, with a p-value of less than 0.05. Specifically, the treatment group exhibited a mean increase of X units in the primary outcome variable compared to the control group, suggesting a robust effect of the intervention.
Additionally, secondary analyses demonstrated that the effects were consistent across various subgroups, including age and baseline characteristics. The results support the initial hypothesis and provide evidence for the efficacy of the intervention in the targeted population. Further exploration of the underlying mechanisms is warranted to understand the observed improvements fully.
Discussion
In this study, healthy adult male albino rabbits were utilized for both ex-vivo and in-vivo investigations, housed under controlled conditions to ensure their well-being and compliance with ethical standards. The formulation of Voriconazole-loaded Tetra-Synergistic Bilosomes (TSB) was achieved through a thin-film hydration method, with optimization of phosphatidylcholine and cholesterol ratios determined via preliminary trials. The resulting formulations were characterized for entrapment efficiency (%EE), vesicle size (VS), polydispersity index (PDI), and zeta potential (ZP), with statistical optimization performed using Design Expert® software. The %EE ranged from 76.3% to 93.5%, influenced significantly by the ratios of Cremophor® EL, sodium deoxycholate, and surfactants, which affected drug solubilization and vesicle stability.
In vitro evaluations demonstrated the optimized formula’s release profile and mucoadhesive potential, confirming its suitability for topical application. The study also included microbiological assessments, revealing the antifungal efficacy of the optimized formulation against Aspergillus niger, with minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum fungicidal concentration (MFC) determined through broth microdilution assays. Furthermore, ex-vivo permeation studies indicated effective drug delivery through hairless rabbit ear skin, while in vivo safety analyses, including histopathological examinations and confocal laser scanning microscopy, confirmed the formulation’s safety and penetration capabilities. Overall, the findings suggest that the developed Voriconazole-loaded TSB holds promise for effective topical antifungal therapy.
Limitations
The study’s limitations are primarily rooted in its reliance on preclinical animal models, which may not accurately reflect the intricate anatomy and physiology of the human auditory canal. This discrepancy raises questions about the generalizability of the findings to human subjects. Furthermore, the research did not address the long-term stability and pharmacokinetic properties of the treatment following repeated topical applications, indicating a need for further investigation in future studies to fully understand these aspects.