DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics17080979
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40871002
تاريخ النشر: 2025-07-29
المؤلف: Álvaro Werner وآخرون
الموضوع الرئيسي: خصائص السوائل الأيونية وتطبيقاتها
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة إعداد وتوصيف ثلاثة أنظمة eutectic علاجية (THEESs) تتكون من الإيبوبروفين والمنتول بنسب مولية متفاوتة، بهدف تعزيز صياغة وتوصيل المواد الفعالة الصيدلانية (APIs). تم تحليل الأنظمة لخصائصها الفيزيائية الكيميائية، بما في ذلك الكثافة، معامل الانكسار، توتر السطح، سرعة الصوت، وسعة الحرارة الإيزوبارية، والتي أظهرت جميعها علاقة عكسية تعتمد على درجة الحرارة. كانت اللزوجة متوافقة مع معادلة Vogel-Fulcher-Tammann، وأشارت التقييمات الريولوجية إلى سلوك غير نيوتوني، وهو أمر مهم للمعالجة الصيدلانية.
أظهرت اختبارات السمية الخلوية التي أجريت على خطوط خلايا HaCaT وHepG2 مستويات متفاوتة من التوافق الحيوي بين التركيبات. على وجه التحديد، أظهرت خلطات Ibu-M3 وIbu-M4 سمية أقل مقارنة بالمركبات النقية في خلايا HaCaT، بينما أظهر نظام Ibu-M5 سمية متزايدة. في خلايا HepG2، أظهرت فقط Ibu-M3 انخفاضًا في السمية الخلوية، بينما كانت Ibu-M4 وIbu-M5 أكثر سمية من المكونات الفردية. تؤكد هذه النتائج على إمكانيات أنظمة الإيبوبروفين-منتول eutectic لتطوير تركيبات صيدلانية أكثر أمانًا وفعالية.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على الاهتمام المتزايد في الأنظمة eutectic العميقة (DESs) داخل القطاع الصيدلاني، مع التركيز بشكل خاص على تطبيقاتها المحتملة كنظم eutectic علاجية عميقة (THEDESs). تُعرف DESs بأنها خلطات من مادتين أو أكثر، وعند دمجها بنسب مولية محددة، تظهر نقاط انصهار أقل بكثير من مكوناتها الفردية. تشير الورقة إلى الدراسات الأساسية، مثل تلك التي أجراها Stott وآخرون وAroso وآخرون، والتي استكشفت صياغة وتوصيف DESs باستخدام الإيبوبروفين ومواد التربين المختلفة، مما يوضح قدرتها على تعزيز اختراق الدواء وإطلاقه بشكل محكم.
الهدف الرئيسي من الدراسة الحالية هو تطوير وتحليل ثلاثة THEDESs تتكون من الإيبوبروفين والمنتول بنسب مولية متفاوتة، بهدف توضيح خصائصها الكيميائية وتطبيقاتها المحتملة. تؤكد الورقة على أهمية الإيبوبروفين، وهو دواء مضاد للالتهابات غير ستيرويدي (NSAID) يستخدم على نطاق واسع، والمنتول، المعروف بخصائصه المبردة وتطبيقاته العلاجية. تشمل الدراسة تقييمًا شاملاً للخلطات، بما في ذلك الدراسات الطيفية، وقياس الحرارة التفاضلي (DSC) لتحديد نقطة الانصهار، وتقييم الخصائص الفيزيائية مثل الكثافة واللزوجة. بالإضافة إلى ذلك، تحقق الدراسة في التأثيرات السامة لهذه الأنظمة على كل من خطوط خلايا الورم (HepG2) وغير الورم (HaCaT)، مما يساهم في فهم سلامتها وفعاليتها في التركيبات الصيدلانية.
طرق
تحدد قسم “المواد والطرق” في الورقة البحثية التصميم التجريبي والإجراءات المستخدمة للتحقيق في فرضية البحث. يوضح المواد المستخدمة، بما في ذلك الكواشف المحددة، والمعدات، وأي عينات بيولوجية، لضمان إمكانية تكرار الدراسة. كما يصف قسم الطرق البروتوكولات لجمع البيانات، بما في ذلك أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها لتقييم النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتضمن القسم معلومات حول الإعداد التجريبي، مثل ظروف التحكم، وأحجام العينات، والمنطق وراء المنهجيات المختارة. يسمح هذا النهج الشامل بفهم واضح لكيفية إجراء البحث، مما يسهل الدراسات المستقبلية للبناء على هذه النتائج.
نتائج
قيمت نتائج هذه الدراسة السمية الخلوية للأنظمة eutectic الهيدروفوبية الديناميكية الحرارية (THEESs) باستخدام خطين من الخلايا: HaCaT (خلايا الكيراتين) وHepG2 (كبدية). أشار اختبار PrestoBlue إلى أن حيوية الخلايا انخفضت مع زيادة تركيزات THEESs، حيث كانت Ibu-M5 الأكثر سمية، تليها Ibu-M4 وIbu-M3. كانت قيم EC50 لكل من خطي الخلايا أقل بكثير من 0.05، مما يشير إلى أن THEESs أقل سمية من مكوناتها النقية، الإيبوبروفين والمنتول، وهو ما يتماشى مع النتائج من الدراسات السابقة.
بالإضافة إلى ذلك، قدم اختبار Crystal Violet بيانات نوعية وكمية عن حيوية الخلايا. أظهرت النتائج أن كل من الإيبوبروفين والمنتول كانا أكثر سمية من THEESs، مع انخفاض ملحوظ في تركيز الخلايا يتوافق مع زيادة محتوى المنتول. أكدت التحليل البصري أن نمط السمية الذي لوحظ في اختبار PrestoBlue كان متسقًا عبر كلا خطي الخلايا، على الرغم من أن النتائج الكمية لـ HaCaT كانت أقل وضوحًا مقارنة بـ HepG2. بشكل عام، تشير النتائج إلى أنه بينما تظهر THEESs تأثيرات سامة خلوية، إلا أنها أقل ضررًا من مكوناتها الفردية، مما يبرز إمكانياتها للتطبيقات الصيدلانية.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم إعداد وتوصيف الأنظمة eutectic العلاجية (THEES) المكونة من dl-منتول والإيبوبروفين. تم إنشاء الخلطات eutectic من خلال دمج المركبين بنسب مولية متفاوتة، مما أدى إلى سائل واضح ومتجانس. تم حساب الكتلة المولية لكل خليط باستخدام الصيغة \( MW_{DES} = X_{ibuprofen} \cdot MW_{ibuprofen} + X_{menthol} \cdot MW_{menthol} \). تم تأكيد السلامة الهيكلية للخلطات من خلال التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي، والذي أشار إلى عدم حدوث تفاعلات كيميائية كبيرة أثناء الإعداد، بينما اقترحت الإشارات السلبية في تجارب NOESY تشكيل شبكة فوق جزيئية، وهي سمة مميزة للمذيبات eutectic العميقة.
تم تقييم الخصائص الحرارية باستخدام قياس الحرارة التفاضلي (DSC)، مما كشف أن جميع الخلطات eutectic أظهرت درجات انصهار أقل من درجة حرارة الغرفة، وهو ما يعد ميزة للتطبيقات الصناعية. كما قامت الدراسة بقياس خصائص حرارية فيزيائية متنوعة، بما في ذلك الكثافة، معامل الانكسار، توتر السطح، سرعة الصوت، واللزوجة، عبر نطاق درجات حرارة من 278.15 إلى 338.15 كلفن. من الجدير بالذكر أن سرعة الصوت أظهرت علاقة عكسية مع درجة الحرارة، وأشارت قيم الانضغاط الإيزنتروبي إلى استجابة الهيكل الداخلي لتغيرات درجة الحرارة. تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة حول التفاعلات الجزيئية والتطبيقات المحتملة لهذه THEES في التركيبات الصيدلانية.
DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics17080979
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40871002
Publication Date: 2025-07-29
Author(s): Álvaro Werner et al.
Primary Topic: Ionic liquids properties and applications
Overview
This study investigates the preparation and characterization of three therapeutic eutectic systems (THEESs) composed of ibuprofen and menthol at varying molar ratios, aiming to enhance the formulation and delivery of active pharmaceutical ingredients (APIs). The systems were analyzed for their physicochemical properties, including density, refractive index, surface tension, speed of sound, and isobaric heat capacity, all of which exhibited a temperature-dependent, inverse proportional relationship. Viscosity conformed to the Vogel-Fulcher-Tammann equation, and rheological assessments indicated non-Newtonian behavior, which is significant for pharmaceutical processing.
Cytotoxicity assays conducted on HaCaT and HepG2 cell lines revealed varying levels of biocompatibility among the formulations. Specifically, the Ibu-M3 and Ibu-M4 mixtures demonstrated lower toxicity compared to the pure compounds in HaCaT cells, while the Ibu-M5 system exhibited increased toxicity. In HepG2 cells, only Ibu-M3 showed reduced cytotoxicity, whereas Ibu-M4 and Ibu-M5 were more cytotoxic than the individual components. These findings underscore the potential of ibuprofen-menthol eutectic systems for developing safer and more effective pharmaceutical formulations.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the growing interest in Deep Eutectic Systems (DESs) within the pharmaceutical sector, particularly focusing on their potential applications as Therapeutical Deep Eutectic Systems (THEDESs). DESs are defined as mixtures of two or more substances that, when combined in specific molar ratios, exhibit significantly lower melting points than their individual components. The paper references foundational studies, such as those by Stott et al. and Aroso et al., which explored the formulation and characterization of DESs using ibuprofen and various terpenes, demonstrating their ability to enhance drug penetration and controlled release.
The primary objective of the current study is to develop and analyze three THEDESs composed of ibuprofen and menthol in varying molar ratios, aiming to elucidate their chemical characteristics and potential applications. The paper emphasizes the significance of ibuprofen, a widely used nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), and menthol, known for its cooling properties and therapeutic applications. The research encompasses a comprehensive evaluation of the mixtures, including spectroscopic studies, Differential Scanning Calorimetry (DSC) for melting point determination, and assessments of physical properties such as density and viscosity. Additionally, the study investigates the cytotoxic effects of these systems on both tumor (HepG2) and non-tumor (HaCaT) cell lines, thereby contributing to the understanding of their safety and efficacy in pharmaceutical formulations.
Methods
The “Materials and Methods” section of the research paper outlines the experimental design and procedures employed to investigate the research hypothesis. It details the materials used, including specific reagents, equipment, and any biological samples, ensuring reproducibility of the study. The methods section also describes the protocols for data collection, including any statistical analyses performed to evaluate the results.
Additionally, the section may include information on the experimental setup, such as control conditions, sample sizes, and the rationale behind the chosen methodologies. This comprehensive approach allows for a clear understanding of how the research was conducted, facilitating future studies to build upon these findings.
Results
The results of this study evaluated the cytotoxicity of thermodynamic hydrophobic eutectic systems (THEESs) using two cell lines: HaCaT (keratinocyte) and HepG2 (hepatic). The PrestoBlue assay indicated that cell viability decreased with increasing concentrations of THEESs, with Ibu-M5 being the most toxic, followed by Ibu-M4 and Ibu-M3. The EC50 values for both cell lines were significantly lower than 0.05, indicating that the THEESs are less toxic than their pure components, ibuprofen and menthol, which aligns with findings from previous studies.
Additionally, the Crystal Violet assay provided qualitative and quantitative data on cell viability. The results showed that both ibuprofen and menthol were more cytotoxic than the THEESs, with a notable decrease in cell concentration correlating with higher menthol content. The visual analysis confirmed that the toxicity pattern observed in the PrestoBlue assay was consistent across both cell lines, although the quantitative results for HaCaT were less clear-cut compared to HepG2. Overall, the findings suggest that while THEESs exhibit cytotoxic effects, they are less harmful than their individual components, highlighting their potential for pharmaceutical applications.
Discussion
In this study, the preparation and characterization of therapeutic eutectic systems (THEES) composed of dl-menthol and ibuprofen were conducted. The eutectic mixtures were created by combining the two compounds at varying molar ratios, resulting in a clear, homogeneous liquid. The molar mass of each mixture was calculated using the formula \( MW_{DES} = X_{ibuprofen} \cdot MW_{ibuprofen} + X_{menthol} \cdot MW_{menthol} \). The structural integrity of the mixtures was confirmed through NMR spectroscopy, which indicated no significant chemical reactions occurred during the preparation, while the presence of negative signals in NOESY experiments suggested the formation of a supramolecular network, characteristic of deep eutectic solvents.
Thermal properties were assessed using Differential Scanning Calorimetry (DSC), revealing that all eutectic mixtures exhibited melting temperatures below room temperature, which is advantageous for industrial applications. The study also measured various thermophysical properties, including density, refractive index, surface tension, speed of sound, and viscosity, across a temperature range of 278.15 to 338.15 K. Notably, the speed of sound demonstrated an inverse relationship with temperature, and the isentropic compressibility values indicated the internal structure’s response to temperature changes. The findings contribute valuable insights into the molecular interactions and potential applications of these THEES in pharmaceutical formulations.