DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2024.1307394
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38323035
تاريخ النشر: 2024-01-22
المؤلف: Ιωάννα Αγγελετοπούλου وآخرون
الموضوع الرئيسي: IL-33، ST2، ومسارات ILC
نظرة عامة
إنترلوكين 1β (IL-1β) هو وسيط رئيسي في الالتهاب وتلف الأنسجة المرتبط بمرض الأمعاء الالتهابي (IBD)، حيث إن توازنه مقابل المثبط الداخلي IL-1Ra يعد أمرًا حاسمًا لتنظيم الالتهاب. تسلط هذه المراجعة الضوء على الدور المزدوج لـ IL-1β كعامل محتمل مسبب ونتيجة للالتهاب في IBD. وتفصل مشاركة IL-1β في تعزيز الاستجابات الالتهابية، وتعطيل الحواجز المعوية، وتأثيرها على تمايز خلايا المساعد T (Th)، وخاصة خلايا Th17، التي تُعتبر مرتبطة بتسبب IBD. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تؤدي اختلالات الميكروبات إلى إطلاق IL-1β من الخلايا المناعية، مما يزيد من تفاقم الالتهاب. كما يتم التأكيد على دور الميكروRNAs في تنظيم الاستجابات الالتهابية المرتبطة بـ IL-1β، مما يشير إلى أهميتها في الحفاظ على التوازن المعوي.
تخلص المراجعة إلى أن أعضاء عائلة IL-1 ليست فقط جزءًا لا يتجزأ من الاستجابات الالتهابية ولكن أيضًا في الحفاظ على وظيفة الحاجز المعوي. يتأثر تأثير هذه السيتوكينات على مسببات IBD بعوامل متعددة، بما في ذلك الاستعدادات الوراثية وتركيب الميكروبات المعوية. تم تحديد نيرب3 (NLRP3) كمنظم حاسم لإنتاج IL-1β والتوازن المعوي، مما يشير إلى أن استهداف تنظيمه قد يؤدي إلى استراتيجيات علاجية جديدة لـ IBD. علاوة على ذلك، فإن تثبيط إشارة NF-κB، وهو مسار رئيسي في إفراز السيتوكينات، يمثل طريقًا علاجيًا محتملاً آخر. بينما يُظهر دور الميكروRNAs في تعديل الاستجابات الالتهابية ونشاط NF-κB وعدًا، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح آثارها طويلة الأمد على التوازن الظهاري والتعديلات ما بعد النسخ لـ IL-1β. بشكل عام، فإن فهمًا أعمق للدور المتعدد الأوجه لـ IL-1β في IBD أمر ضروري لتطوير علاجات فعالة.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث الأمراض الالتهابية المعوية (IBD)، وتحديدًا التهاب القولون التقرحي (UC) ومرض كرون (CD)، وهي حالات التهابية مزمنة في الجهاز الهضمي تتميز بالتهاب مخاطي مستمر بسبب استجابات مناعية غير منظمة. يُلاحظ أن UC يتميز بالالتهاب الواسع النطاق والتقرحات من المستقيم إلى الأعور، بينما يُعرف CD بالتهاب عبر الجدار يمكن أن يحدث في أي مكان في الجهاز الهضمي، ويؤثر بشكل رئيسي على اللفائفي النهائي والقولون. إن الزيادة العالمية في حدوث وانتشار IBD تمثل تحديات كبيرة للصحة العامة، مما يستلزم تطوير استراتيجيات علاجية جديدة.
تشمل الفيزيولوجيا المرضية لـ IBD تفاعلات معقدة بين الاستجابات المناعية غير المنظمة، والعوامل البيئية، وتغيرات الميكروبات المعوية (اختلال الميكروبات)، والاستعدادات الوراثية. تلعب السيتوكينات، وخاصة عائلة الإنترلوكين (IL)-1، دورًا محوريًا في توجيه هذه الاستجابات المناعية. تشمل عائلة IL-1 مجموعة متنوعة من السيتوكينات المحفزة والمثبطة التي تؤثر على الالتهاب من خلال مجمعات مستقبلات هيتيروديمرية. تهدف المراجعة إلى توضيح الخصائص الجزيئية والخلوية لـ IL-1β، مع التأكيد على دوره في التوازن المعوي والتنشيط الالتهابي في IBD. بالإضافة إلى ذلك، ستستكشف الاكتشافات الحديثة المتعلقة بمشاركة الميكروRNAs في تنظيم الاستجابات الالتهابية المرتبطة بـ IL-1β في نماذج تجريبية من IBD.
طرق
في هذا القسم، يناقش المؤلفون استراتيجيات علاجية متنوعة تستهدف IL-1β، مع التركيز على أدوار مضادات مستقبلات IL-1 والمستقبلات المثبطة في تعديل الاستجابات الالتهابية. يتم تسليط الضوء على مضاد مستقبل IL-1 (IL-1Ra) كمنظم داخلي رئيسي، وعندما يكون ناقصًا، يؤدي إلى زيادة القابلية للأمراض المناعية الذاتية، كما يتضح في الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى IL-1Ra. أظهرت هذه الفئران شدة التهاب المفاصل المتزايدة التي تأثرت بتكوين الميكروبات لديها، مما يشير إلى مساهمة ميكروبية كبيرة في الاستجابة الالتهابية. تشير الدراسة إلى أن غياب IL-1Ra يؤدي إلى استجابة مناعية غير طبيعية من النوع 17، والتي يمكن تخفيفها من خلال العلاج بالمضادات الحيوية المستهدفة للبكتيريا المحددة.
بالإضافة إلى ذلك، يتم تقديم مستقبل IL-1 المرتبط بالأجسام المضادة الأحادية (SIGIRR) كلاعب حاسم آخر في الحفاظ على التوازن المناعي في الجهاز الهضمي. أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى SIGIRR ملفًا مناعيًّا غير متوازن وزيادة القابلية للالتهاب المعوي وسرطان القولون في نماذج متنوعة. يبرز دور المستقبل في تثبيط تكاثر خلايا Th17 من خلال تعديل إشارة IL-1، مما يبرز أهميته في منع التهاب القولون التلقائي، وخاصة في الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى IL-10. تشير النتائج إلى أن كل من IL-1Ra وSIGIRR ضروريان لتنظيم الالتهاب والحفاظ على توازن الميكروبات في الجهاز الهضمي، مع آثار على التدخلات العلاجية في الأمراض الالتهابية.
مناقشة
تسلط المناقشة الضوء على التشابهات الهيكلية والوظيفية بين مستقبلات عائلة IL-1 ومستقبلات Toll-like (TLRs)، مصنفة إياها ضمن عائلة مستقبلات Toll/IL-1 (TIR). تستخدم كلتا عائلتي المستقبلات بروتين موصل MyD88 للإشارة اللاحقة، حيث تلعب أعضاء عائلة IL-1 أدوارًا حاسمة في توجيه الاستجابات الالتهابية. يتم التأكيد بشكل خاص على IL-1β لمشاركته في الالتهاب المزمن والحاد، وتأثيره على تمايز خلايا المناعة وتعزيز التعبير عن جزيئات الالتصاق على الخلايا البطانية. يُشار إلى أن اختلال تنظيم إشارة IL-1، وخاصة من خلال نيرب3 (NLRP3)، مرتبط بمرض الأمعاء الالتهابي (IBD)، حيث يؤدي إنتاج IL-1β المفرط إلى تفاقم تلف الأنسجة والالتهاب.
تناقش الورقة أيضًا الإمكانات العلاجية لاستهداف IL-1β ومسارات إشارته في IBD. بينما أظهرت عوامل مثل أنكينرا وكاناكنوماب وعدًا، إلا أن فعاليتها تظل محدودة، مما يستلزم مزيدًا من الاستكشاف لأدوارها في أنماط IBD المختلفة. بالإضافة إلى ذلك، يتم تسليط الضوء على مشاركة الميكروRNAs (miRNAs) في تنظيم إشارة IL-1β والاستجابات الالتهابية، مما يشير إلى أن الميكروRNAs يمكن أن تعمل كعلامات حيوية وأهداف علاجية. بشكل عام، تؤكد النتائج على التفاعل المعقد بين سيتوكينات عائلة IL-1، ونشاط نيرب3، وتنظيم الميكروRNA في مسببات IBD، مما يشير إلى أن فهمًا أعمق لهذه الآليات قد يؤدي إلى استراتيجيات علاجية جديدة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2024.1307394
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38323035
Publication Date: 2024-01-22
Author(s): Ιωάννα Αγγελετοπούλου et al.
Primary Topic: IL-33, ST2, and ILC Pathways
Overview
Interleukin 1β (IL-1β) is a key mediator in inflammation and tissue damage associated with inflammatory bowel disease (IBD), with its balance against the endogenous inhibitor IL-1Ra being crucial for inflammation regulation. This review highlights IL-1β’s dual role as both a potential causative factor and a consequence of inflammation in IBD. It details IL-1β’s involvement in promoting pro-inflammatory responses, disrupting intestinal barriers, and influencing T helper (Th) cell differentiation, particularly Th17 cells, which are implicated in IBD pathogenesis. Additionally, dysbiosis can trigger IL-1β release from immune cells, further exacerbating inflammation. The role of microRNAs in regulating IL-1β-related inflammatory responses is also emphasized, suggesting their importance in maintaining intestinal homeostasis.
The review concludes that IL-1 family members are integral not only in inflammatory responses but also in preserving gastrointestinal barrier function. The impact of these cytokines on IBD pathogenesis is influenced by various factors, including genetic predispositions and gut microbiota composition. The NLRP3 inflammasome is identified as a critical regulator of IL-1β production and intestinal homeostasis, indicating that targeting its regulation could lead to novel therapeutic strategies for IBD. Furthermore, inhibiting NF-κB signaling, a major pathway in cytokine secretion, presents another potential therapeutic avenue. While the role of microRNAs in modulating inflammatory responses and NF-κB activity shows promise, further research is needed to clarify their long-term effects on epithelial homeostasis and IL-1β’s post-transcriptional modifications. Overall, a deeper understanding of IL-1β’s multifaceted role in IBD is essential for developing effective treatments.
Introduction
The introduction of the research paper addresses inflammatory bowel diseases (IBD), specifically ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD), which are chronic inflammatory conditions of the gastrointestinal tract characterized by persistent mucosal inflammation due to dysregulated immune responses. UC is noted for its widespread inflammation and ulceration from the rectum to the caecum, while CD is defined by transmural inflammation that can occur anywhere in the gastrointestinal tract, predominantly affecting the terminal ileum and colon. The rising global incidence and prevalence of IBD present significant public health challenges, necessitating the development of novel treatment strategies.
The pathophysiology of IBD involves complex interactions among dysregulated immune responses, environmental factors, gut microbiota alterations (dysbiosis), and genetic predispositions. Cytokines, particularly the interleukin (IL)-1 family, play a pivotal role in mediating these immune responses. The IL-1 family includes various agonistic and antagonistic cytokines that influence inflammation through heterodimeric receptor complexes. The review aims to elucidate the molecular and cellular characteristics of IL-1β, emphasizing its role in intestinal homeostasis and inflammatory activation in IBD. Additionally, it will explore recent findings regarding the involvement of microRNAs in regulating IL-1β-related inflammatory responses in experimental models of IBD.
Methods
In this section, the authors discuss various therapeutic strategies targeting IL-1β, focusing on the roles of IL-1 receptor antagonists and suppressive receptors in modulating inflammatory responses. IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) is highlighted as a key endogenous modulator that, when deficient, leads to increased susceptibility to autoimmune diseases, as demonstrated in IL-1Ra knockout (KO) mice. These mice exhibited heightened arthritis severity influenced by their microbiota composition, suggesting a significant microbial contribution to the inflammatory response. The study indicates that the absence of IL-1Ra results in an abnormal type-17 immune response, which can be mitigated by antibiotic treatment targeting specific bacteria.
Additionally, the single immunoglobulin IL-1 related receptor (SIGIRR) is presented as another critical player in maintaining gastrointestinal immune homeostasis. SIGIRR KO mice displayed an imbalanced immune profile and increased susceptibility to intestinal inflammation and colorectal cancer in various models. The receptor’s role in inhibiting Th17 cell proliferation through the modulation of IL-1 signaling further underscores its importance in preventing spontaneous colitis, particularly in IL-10 KO mice. The findings suggest that both IL-1Ra and SIGIRR are essential for regulating inflammation and maintaining a balanced microbiota in the gastrointestinal tract, with implications for therapeutic interventions in inflammatory diseases.
Discussion
The discussion highlights the structural and functional similarities between the IL-1 family receptors and Toll-like receptors (TLRs), categorizing them within the Toll/IL-1 Receptor (TIR) superfamily. Both receptor families utilize the MyD88 adaptor protein for downstream signaling, with IL-1 family members playing crucial roles in mediating pro-inflammatory responses. Specifically, IL-1β is emphasized for its involvement in chronic and acute inflammation, influencing immune cell differentiation and promoting the expression of adhesion molecules on endothelial cells. The dysregulation of IL-1 signaling, particularly through the NLRP3 inflammasome, is implicated in inflammatory bowel disease (IBD), where excessive IL-1β production exacerbates tissue damage and inflammation.
The paper also discusses the therapeutic potential of targeting IL-1β and its signaling pathways in IBD. While agents like Anakinra and Canakinumab have shown promise, their effectiveness remains limited, necessitating further exploration of their roles in various IBD phenotypes. Additionally, the involvement of microRNAs (miRNAs) in regulating IL-1β signaling and inflammatory responses is highlighted, suggesting that miRNAs could serve as biomarkers and therapeutic targets. Overall, the findings underscore the complex interplay between IL-1 family cytokines, inflammasome activity, and miRNA regulation in the pathogenesis of IBD, indicating that a deeper understanding of these mechanisms could lead to novel therapeutic strategies.