الكلمات الرئيسية: الالتهاب، السرطان، العلاج

من بين العوامل الرئيسية التي تساهم في بدء وتطور الأورام، تم التحقيق بشكل مكثف في الالتهاب لدوره الداعم في تطور الورم. لقد صاحب الالتهاب البشر منذ ظهور الجروح والعدوى. وصف الأطباء الرومان القدماء سيلسوس وجالينوس أبرز الأدلة على الالتهاب بما في ذلك “احمرار، تورم، حمى، ألم، وعجز” [1]. يتميز العملية الالتهابية الكلاسيكية بسلسلة من التغيرات الوعائية، وإطلاق المواد الكيميائية، وتجنيد كريات الدم البيضاء إلى مواقع الالتهاب.

بالإضافة إلى الاستجابة الالتهابية التي تحدث بعد الجروح والعدوى، توجد الالتهابات أيضًا في أمراض أخرى، مثل الالتهاب المزمن المعروف بأنه يرافق الأمراض التنكسية العصبية، السكري، تصلب الشرايين، والأهم من ذلك السرطان.

في القرن التاسع عشر، طرح عالم الأمراض الألماني رودولف فيرشو نظرية تفيد بوجود ارتباط معين بين الورم والالتهاب كما يتضح من تسرب الكريات البيضاء. اقترح فيرشو أن الأورام قد تنشأ من التهاب مزمن استمر رغم عدم الحاجة إليه. أصبح تسرب الكريات البيضاء داخل الورم الآن علامة شائعة للأورام. في السبعينيات، اقترح ألكسندر هادوا أن الورم قد يكون ناتجًا عن “شفاء مفرط” للجروح. نظرًا لأن تطور السرطان يشترك في ميزات مشابهة مع عملية تجديد الأنسجة، اقترح هارولد ف. دفوراك أن عمليات الشفاء الالتهابية للجروح قد تسهل توليد نسيج الورم. في وقت لاحق في التسعينيات، أفاد بعض الجراحين أن الضغط الناتج عن العمليات الجراحية الناجمة عن الاستئصال يمكن أن يعزز تكوين الأوعية الدموية مما يفضل نمو الورم في الفئران العارية.

الأورام ليست مجرد كومة بسيطة من الخلايا، بل تتكون من خلايا سرطانية غير متجانسة وخلايا داعمة.
التي توفر بشكل جماعي بيئة ميكروية معقدة للورم (TME) [8]. غالبًا ما تتميز الأورام بتسلل خلايا المناعة وزيادة تنظيم الوسائط الالتهابية المحيطة بالأورام. قد تؤثر هذه البيئة الالتهابية على تطور الورم في مراحل مختلفة، من بدء الورم إلى تقدمه. في هذه المراجعة، نناقش دور الالتهاب في تطور السرطان، مع التركيز الخاص على الأنشطة المعززة للورم الناتجة عن الالتهاب. نبرز بشكل خاص الآليات الأساسية لفعالية العلاجات المستهدفة للالتهاب في مكافحة الأورام، مع الأدلة السريرية حتى الآن المتعلقة باستراتيجيات استهداف الالتهاب.

يمكن أن تبدأ عملية تطوير السرطان متعددة الخطوات بواسطة عوامل مسببة مثل المهيجات المسرطنة أو العدوى المسببة للسرطان [9]. تحت التعرض لمثل هذه العوامل المسببة، تتحول الخلايا التي تتمتع بميزات البقاء إلى مجموعات فرعية مبتدئة للورم تتمتع بنمو غير محدود وقدرة على التجديد الذاتي [10]. كما يتضح من
تشير الدراسات الوبائية إلى أن التهاب القولون التقرحي ومرض كرون قد يزيدان من خطر الإصابة بسرطان القولون، وهو أحد أشهر الأمثلة على الالتهاب المرتبط بالأورام. علاوة على ذلك، تم وصف العدوى المسرطنة بواسطة عوامل ميكروبية مثل هيليكوباكتر بيلوري والتهاب الكبد B أيضًا كعوامل خطر لسرطان المعدة والكبد. خلال الالتهاب المزمن الذي تسببه العوامل الميكروبية، تنتج خلايا المناعة مثل البلعميات في مواقع الالتهاب أنواعًا تفاعلية من الأكسجين (ROS)، مما يؤدي إلى تلف مستمر في الحمض النووي وطفرات جينية لاحقة. علاوة على ذلك، يتم إفراز السيتوكينات بواسطة خلايا المناعة مثل عامل نخر الورم- (TNF- ) وعامل تثبيط هجرة البلعميات (MIF) ، يثبطان تنشيط p53- و المسارات وبالتالي تعزز تكوين الأورام [16، 17]. تشكل المكونات المختلفة المشاركة في العمليات الالتهابية حلقة تغذية راجعة إيجابية تدعم تقدم السرطان. ثم تقوم السيتوكينات الالتهابية وعوامل النمو بتنشيط عوامل النسخ مثل NF-кB، مما يساهم بشكل جماعي في بيئة الورم الالتهابية [18، 19]. الشكل 1 يقدم مخططًا لـ

التواصل المتبادل بين الخلايا الالتهابية الرئيسية والجزيئات الالتهابية في بيئة الورم الدقيقة.

البيئة المجهرية الالتهابية (TME) ديناميكية ومعقدة للغاية، وتتضمن مكوناتها الخلوية البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs)، العدلات المرتبطة بالورم (TANs)، الخلايا الشجرية (DCs)، خلايا الكبت المشتقة من النخاع (MDSCs)، واللمفاويات التائية. تحافظ هذه الخلايا المتسللة إلى الورم بشكل جماعي على بيئة التهابية تسمح بنمو الورم، وعلاوة على ذلك، كبت المناعة خلال تقدم الورم. الخلايا الالتهابية الرئيسية المعنية في السرطان.
مع الأدوار المضادة للأورام أو المساعدة على الأورام المعروضة في الجدول 1.

تشكل العدلات النسبة الأكبر من كريات الدم البيضاء وتعتبر المجموعة الرئيسية من خلايا التأثير عند حدوث تحفيز التهابي مثل عدوى مسببات الأمراض. يمكن أن يتم تحفيز استقطاب N1 و N2 لخلايا العدلات المرتبطة بالورم بواسطة الإنترفيرون من النوع 1 (IFN) و TGF-. على التوالي [20]. العوامل المستمدة من الورم تحفز تحول العدلات المتسللة نحو نمط ظاهري مضاد للورم [21]. ومن المثير للاهتمام أن الغالبية العظمى من العدلات في بيئة الورم تظهر نمط ظاهري N2 وتساعد في الورم

الانتقال عبر آليات مختلفة [22]. على سبيل المثال، قد تعزز TANs تكوين الأوعية الدموية للورم من خلال تحفيز الإفراز المستمر لـ VEGF من الخلايا الوعائية المحيطية [23]. بالإضافة إلى ذلك، قد تقوم TANs بقمع المناعة المضادة للورم من خلال إنتاج عوامل التهابية ومثبطة للمناعة متنوعة بما في ذلك IL-1 , IL-17، TNF- , VEGF، CCL4، ميتالوبروتيناز مصفوفة (MMP)-9، كيموكين ليد C-X-C 8 (CXCL8)، وأنجيوبيوتين-1 (ANG1) [24]. السيتوكينات المعروفة المستمدة من الورم التي تحفز مثل هذا التمايز للخلايا المتعادلة تشمل IFN- و GM-CSF التي تزيد من تعبير علامات تنشيط الخلايا المتعادلة المحددة وبالتالي تعزز النشاط المضاد للورم [25]. يسهل TGF- الذي يفرزه الورم تجنيد N2 من الخلايا المتعادلة التي تخلق لاحقًا بيئة ميكروية مثبطة للمناعة من خلال إنتاج CCL2 وCCL17 بطريقة باراكرين [26،27]. النسبة المتزايدة من TANs إلى اللمفاويات تشير إلى تشخيص سيء في العديد من أنواع السرطان. يمكن أن يتنبأ تسلل TANs وإنتاجها للكيموكينات بتقدم سرطان الثدي [28].

طريقة فريدة للخلايا المتعادلة لمكافحة العدوى هي إفراز الفخاخ خارج الخلوية للخلايا المتعادلة (NETs)، وهي هيكل شبكي يتكون أساسًا من مركبات DNA-هيستون من الخلايا المتعادلة، والتي تُعتبر نوعًا حرجًا من الاستجابة المناعية الفطرية [29]. تشير الأدلة القوية مؤخرًا إلى أن الخلايا المتعادلة يمكن أن تُجند إلى موقع النيتشات ما قبل الانتقال مثل الرئة [30]، الكبد [31]، والدهون [32] حيث تسهل إعادة تشكيل البيئة الميكروية المحلية التي تفضل تسرب خلايا الورم من خلال NETs. يمكن أن يعزز الإشارات الذاتية IL-8/CXCL8 في خلايا الورم تشكيل NETs [33، 34]. تشمل الإشارات الأخرى المستحثة بالسرطان التي تعزز إفراز NETs المحفزات CXCR1/CXCR2، G-CSF، وTGF- [35-37]. وُجدت أدلة سريرية تربط بين NETs والسرطان في ساركوما إيوينغ، حيث تشير وجود NETs داخل الورم إلى تشخيص سيء للمرضى [38]. قد يُعزى الدور المؤيد للورم لـ NETs إلى تحفيزها للانتقال من الوعائي إلى الميزانشيمي (EMT)، وهو آلية مهمة لانتقال الورم [39]، كما لوحظ في نماذج المبيض [32]، الرئة [40]، البنكرياس [41]، القولون [42]، وسرطان الثدي [43، 44].
ومع ذلك، بناءً على الحالة المختلفة لـ TME، فإن دور NETs متغير. يمكن أن تمارس NETs أيضًا تأثيرًا مضادًا للورم من خلال قتل خلايا الورم مباشرةً ومنع نمو الورم وانتقاله. في سرطان القولون (CRC) وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق، يمكن أن تعيق NETs المولدة في المختبر نمو الورم من خلال تحفيز موت الخلايا المبرمج ومنع التكاثر [45، 46]. علاوة على ذلك، أدى زراعة خلايا الميلانوما مع NETs إلى نخر خلايا الميلانوما [47]. يرتبط NETosis بإفراز البروتين S100A8/A9، حيث وُجد أن النسبة المتزايدة
بينه وبين CRP ترتبط بالبقاء الجيد لمرضى سرطان المبيض عالي الدرجة (HGSOC) [48].

لقد تم توثيق الطيف الواسع من الوظائف المناعية لـ TAMs في العمليات الالتهابية مثل شفاء الجروح بشكل جيد [49]. مشابهة للخلايا المتعادلة، يمكن أيضًا تقسيم البلاعم إلى نوعين مسببين للالتهاب M1 ومثبطين للالتهاب M2 [50]. يتضمن ملف التعبير عن البلاعم M1 مستويات عالية من MHC الفئة II، CD80، وCD86، بينما تعبر البلاعم M2 عن CD163 وCD206 بشكل كبير [51]. عند التعرض للسيتوكينات مثل IL-4، M-CSF/CSF1، IL-10، IL-33، IL-21، وTGF- ، تتحول TAMs إلى نمط M2، بينما يمكن تنشيط TAMs M1 بواسطة TNF- أو عامل تحفيز مستعمرات البلاعم والعدلات (GM-CSF)، تسهل TAMs M1 تجنيد ونشاطات مضادة للورم للخلايا التائية السامة CD8 + والخلايا القاتلة الطبيعية (NK).

في TME الالتهابي، تمثل البلاعم من مجموعات الخلايا ويعتقد أنها توفر “التربة” لنمو الورم. يعتمد التحول بين TAMs من حالة M1 إلى M2 إلى حد كبير على الجزيئات الموجودة في TME حيث تستفيد خلايا الورم من مرونة البلاعم لصالحها ADDIN EN.CITE [52]. في المرحلة المبكرة من الورم، تستقطب البلاعم إلى M1 لبدء الاستجابات المضادة للورم. عندما تتقدم الأورام إلى مرحلة متقدمة، يتم التحكم في الخصائص المضادة للالتهاب لـ TAMs بواسطة خلايا الورم وتستقطب إلى نمط M2 الذي يعزز تقدم الورم [53]. لقد تم التعرف على البلاعم M1 منذ فترة طويلة كبلاعم مضادة للورم، من خلال التعرف على وقتل خلايا الورم مباشرة. يعتمد قتل خلايا الورم بواسطة البلاعم M1 على إفرازها لجزيئات سامة للخلايا مثل ROS وNO، وهو عملية بطيئة إلى حد ما [54]. آلية أخرى لقتل خلايا الورم بواسطة البلاعم M1 هي السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCC)، والتي تحدث في غضون بضع ساعات وتعتمد على وجود الأجسام المضادة المضادة للورم [55]. على العكس من ذلك، تعتبر TAMs M2 بلاعم مؤيدة للورم تؤثر سلبًا على أنشطة خلايا المؤثر المناعي. من أجل شفاء الورم، تعيد البلاعم M1 المسببة للالتهاب الاستقطاب إلى TAMs M2 المثبطة للالتهاب للتحكم في الالتهاب، مما يعزز للأسف تقدم الورم [56]. لذلك، ليس من المستغرب أن تكون نسبة M1/M2 المنخفضة لـ TAMs مرتبطة بشكل كبير بتقدم المرض وتوقعات سيئة لمرضى السرطان [16، 57، 58].

آلية أساسية واحدة لتقدم السرطان المستحث بواسطة TAMs M2 هي الزيادة المباشرة في تكوين الأوعية، بشكل رئيسي من خلال زيادة التعبير عن الجينات المرتبطة بتكوين الأوعية مثل VEGF، PDGF، وPGE2 [59]. يتم الوساطة في التأثير المؤيد لتكوين الأوعية لـ TAMs M2 بواسطة CXCL12،

IL-1 , IL-8، وSema4d التي تنشط استجابة الخلايا الوعائية لإشارات عوامل النمو [60، 61]. تسهل TAMs M2 أيضًا غزو وانتقال الأورام من خلال التعبير عن البروتيناز، الكاتيبسين، اليوروكيناز، وإنزيمات إعادة تشكيل المصفوفة التي تحلل المصفوفة خارج الخلوية للورم (ECM) [49]. من ناحية أخرى، تم الإبلاغ مؤخرًا عن أن الإكسوزومات المحتوية على miRNAs التي أُفرجت من TAMs M2 يمكن أن تزيد من TGF- الذي يعزز EMT ويسبب عدم التوازن بين خلايا T التنظيمية (Tregs) وخلايا T المساعدة 17 (Th17) [6264]. علاوة على ذلك، خلال تقدم الورم، ارتبط وجود TAMs M2 بالإمكانات الخبيثة للأورام ومستوى التعبير الأعلى عن ligand 1 لموت الخلايا المبرمج 1 (PD-L1) على خلايا الورم والمناعة [65، 66].

DCs هي خلايا مشتقة من نخاع العظام تكشف عن إشارات الخطر في البيئة وتنقل الإشارة إلى خلايا المناعة التكيفية مثل اللمفاويات T [67]. وبالتالي، تعمل DCs كرسول بين المناعة الفطرية والتكيفية. تُعرف DCs غير المنشطة باسم DCs غير الناضجة التي تقدم المستضدات الذاتية إلى خلايا T، مما يحفز التسامح المناعي من خلال تعزيز أنشطة خلايا T التنظيمية [68]. يمكن أن يبدأ نضوج DCs بواسطة إشارات متنوعة تؤدي إلى أنماط مميزة لتحفيز استجابات مناعية مختلفة، مثل مستقبلات كيناز التيروزين المرتبطة بـ fms 3 (FLT3) [69]. تعتمد الإشارة الأولية لاستجابة CD8 +T المضادة للورم على تقديم المستضدات المرتبطة بالورم (TAAs) على جزيئات MHC بواسطة DCs [70]. ومع ذلك، في TME، غالبًا ما يتم قمع وظائف DCs المتسللة إلى الورم بواسطة خلايا الورم، مما يؤدي إلى تسامح خلايا T بدلاً من الاستجابة المناعية المضادة للورم [71]. قد يؤدي تقديم TAAs بواسطة DCs في غياب إشارات التحفيز المساعدة إلى عدم استجابة خلايا T [72]. كما تعدل العوامل المستمدة من الورم حالة نضوج DCs، مما يحفز الالتهاب الذي يفضل نمو الورم. على سبيل المثال، IL-6 وM-CSF المستمدان من الورم يحولان DCs غير الناضجة إلى بلاعم ويمنعان تحفيز خلايا T الخاصة بالورم [73]. علاوة على ذلك، قد تمنع PD-L1 وPD-L2 المعبر عنهما على DCs أيضًا تكاثر وإنتاج السيتوكينات الوظيفية لخلايا T المنشطة [74].
في العقود الأخيرة، حظيت وفاة الخلايا المناعية (ICD) باهتمام بحثي كبير. تُرافق ICD بإطلاق وتعرض مزمن لأنماط الجزيئات المرتبطة بالضرر (DAMPs)، مما يمنح خلايا السرطان الميتة قدرة قوية على تعزيز الاستجابة المناعية. يتطلب إنتاج الجذور الحرة للأكسجين (ROS) وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) انبعاث DAMPs التي ترتبط بمستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) المعبر عنها على خلايا المناعة، وخاصة خلايا التغصن (DCs). غالبًا ما يرتبط هذا التعرف وعملية الارتباط بتوليد استجابة مناعية.
الذاكرة [76، 77]. وصفت دراسات متعددة الدور الحاسم للخلايا التغصنية في الاستجابة المناعية التي ت triggered بواسطة خلايا الورم التي تخضع لعملية الموت الخلوي المبرمج (ICD) [78]، والتي أظهرت أن الاستجابة المناعية القوية للخلايا التائية المضادة للورم التي تحفزها ICD تعتمد إلى حد كبير على الخلايا التغصنية في البيئة المجهرية للورم (TME). وبالتالي، من الممكن أن يكون التلاعب بالخلايا التغصنية في TME يحمل إمكانات كبيرة كاستراتيجيات لمكافحة السرطان. بينما تساهم ICD في نجاح العديد من العلاجات المضادة للسرطان بما في ذلك العلاج الكيميائي، والعلاج الإشعاعي، والعلاجات المستهدفة، فإن المناعية تختلف بين الخلايا ذات أنماط الموت المختلفة. اقترحت دراسة حديثة أن خلايا السرطان التي تخضع لعملية الفيروبتوز قد تعيق نضوج الخلايا التغصنية، مع قدرة ضعيفة على الابتلاع وعرض المستضدات، مما يضيف مخاوف بشأن تطبيقات العلاجات المحفزة للفيروبتوز [79].

تُعتبر خلايا الكبت المشتقة من النخاع العظمي في الفئران (MDSCs) خلايا غير ناضجة من نوع المايلويد، ويمكن تقسيمها إلى خلايا كبت مشتقة من المونوسيتات (M-MDSCs) التي تعبر عن سطحها CD11b + Ly6G-Ly6C-high، وخلايا كبت مشتقة من الكريات البيضاء المتعددة الأشكال (PMN-MDSCs) التي تعبر عن CD11b + Ly6G + Ly6C-low. بالمقابل، فإن تحديد ملف التعبير لخلايا MDSCs البشرية يفتقر إلى الدقة حيث أن كريات الدم البيضاء البشرية لا تعبر عن Gr-1. نظرًا للأنشطة المثبطة للمناعة القوية لخلايا MDSCs وتشابهها مع العدلات والمونوسيتات، فإنه من الأهمية القصوى تحديد تركيبات علامات قوية ومعايير تصنيف لمجموعات خلايا MDSC. وقد حددت دراسة متعددة المراكز 10 مجموعات محتملة من خلايا MDSCs في خلايا الدم أحادية النواة المحيطية (PBMC) المأخوذة من متبرعين أصحاء لفحص تركيبات علامات التعريف لخلايا MDSCs الدائرة.

تم توثيق الآليات المتعددة لقمع المناعة المضادة للأورام بواسطة M-MDSCs بشكل مكثف. تتفاعل MDSCs إما بشكل مباشر مع خلايا T أو تعيد تشكيل البيئة المجهرية للورم من خلال الشبكة المناعية المثبطة الخلوية والجزيئية، مما يتداخل مع الوظائف الطبيعية لخلايا T. يتم استقطاب M-MDSCs بسرعة إلى الأنسجة الورمية الالتهابية عند التعرض للكيماكينات مثل CCL2 وCCL5 وCXCL8 وCXCL12 وتنتج مجموعة من السيتوكينات المثبطة للمناعة مثل ARG1 وأكسيد النيتريك (NO) وTGF- ، و IL-10 [81، 82]. على سبيل المثال، تؤدي زيادة تنظيم ARG1 في خلايا المناعة المثبطة المتعددة (MDSCs) إلى نقص L-أرجينين مما يؤدي إلى خلل في خلايا T عن طريق تقليل تعبير مستقبلات خلايا T (TCR) -سلسلة [83]. بالإضافة إلى ذلك، يتم أيضًا تحفيز تقدم الورم بواسطة MDSC من خلال تكوين الأوعية الدموية للورم. العوامل المستمدة من الورم مثل VEGF و IL-6 و IL-10 تجذب MDSCs التي بدورها تنتج المزيد من VEGF عبر إشارة STAT3، مما يخلق حلقة تغذية راجعة إيجابية تعزز تكوين الأوعية الدموية للورم [84، 85]. بعيدًا عن
من محور VEGF/VEGFR الذي يحفز MDSCs، تعمل MMPs المؤيدة لتكوين الأوعية الدموية التي تنتجها MDSCs كإشارات ثانوية لتكوين الأوعية الدموية. MMPs هي عائلة من إنزيمات ECM التي تسهل غزو خلايا الورم، ومن بينها يُعتبر MMP9 منظمًا رئيسيًا لتكوين الأوعية الدموية للورم الذي تحفزه PMN-MDSCs.
نظرًا لأن نسبة M-MDSC العالية مرتبطة بتقليل توسع وتنشيط خلايا T المحددة للأورام، أصبحت MDSCs الآن علامة جديدة للتنبؤ باستجابة المرضى لعلاج حجب نقاط التفتيش المناعية (ICB). على سبيل المثال، المرضى الذين لديهم نسب أقل من MDSCs الدائرة يكونون أكثر حساسية لعلاج الإيبيلوماب، خاصة مرضى الميلانوما. عند حجب CTLA-4، تظهر MDSCs المتسللة إلى الورم زيادة في تعبير مستقبل عامل تحفيز المستعمرات-1 (CSF-1R)، والذي يرتبط بدوره بزيادة تسلل MDSC في الأورام. يمكن أن يُستخدم حجب إشارات CSF-1/CSF-1R ليس فقط لتقليل أعداد MDSCs، ولكن أيضًا لتحويل MDSCs المثبطة للمناعة نحو نمط ظاهري مضاد للورم. بالمثل، يمكن أن يزيد IL-10 المفرز من DCs في البيئة المجهرية للورم من عدد MDSCs المتسللة إلى الورم، مما يمنح مقاومة تكيفية لعلاج الأجسام المضادة PD-1. وبالتالي، يصبح استهداف MDSCs عبر مثبطات CSF-1/CSF-1R استراتيجية محتملة للتغلب على مقاومة الورم لـ ICBs. على الرغم من أن عددًا كبيرًا من العوامل التي تستهدف العوامل أو المستقبلات العليا لتراكم MDSC يتم اختبارها لتعزيز فعالية ICB، يجب الإشارة إلى أن الغالبية العظمى من الكيموكينات التي تجذب MDSC يمكن أن تؤثر أيضًا على خلايا مناعية أخرى ذات أنشطة مضادة للورم مثل الخلايا اللمفاوية T وخلايا NK. وبالتالي، فإن حجب هذه الكيموكينات قد يؤدي إلى تأثيرات إيجابية وسلبية على الأورام.

بالإضافة إلى خلايا المناعة، تعتبر خلايا البطانة الوعائية أيضًا مشاركًا رئيسيًا خلال عملية الالتهاب في الأورام. تتواجد خلايا البطانة الوعائية في اتصال مباشر مع المكونات الخلوية والجزيئية للدم، وتشكل حاجزًا بين الدم والأنسجة تحت الجلد، مما ينظم نفاذية الأوعية الدموية وتسلل مكونات الدم إلى الأنسجة. يمكن تحفيز الأنماط الظاهرة المؤيدة للالتهاب لخلايا البطانة بواسطة TNF- و IL-1 الذي يتم إفرازه من الكريات البيضاء عبر مسار TNFR/IL-1 و NF-кВ [97]. ثم تعبر الخلايا البطانية النشطة عن زيادة في جزيئات الالتصاق البطانية اللمعية وتنتج مجموعة متنوعة من الكيموكينات مثل CXCL8 و CXCL2 و المكمل C5a و الليوسين و عامل تنشيط الصفائح الدموية (PAF)، مما يسهل عملية تُعرف بالالتهاب الوعائي الذي يسهل تجنيد الكريات البيضاء إلى الأنسجة [98]. بسبب انخفاض جزيئات الالتصاق أثناء الالتهاب الوعائي، تضعف الخلايا البطانية.
تسهل الوصلات على الكريات البيضاء الهجرة عبر جدران الأوعية الدموية.

تتم orchestrating عملية انتشار الورم المعقدة بواسطة كل من خلايا السرطان والخلايا الطبيعية مثل الخلايا البطانية. في بيئة الورم، فإن هجرة وغزو خلايا السرطان إلى الأنسجة تشبه تلك الخاصة بخلايا الدم البيضاء. ومع ذلك، فإن خلايا الورم أكبر حجماً وقد تُحتجز ميكانيكياً في الأوعية الدموية. لعبور الحواجز البطانية، يتطلب الأمر عددًا كبيرًا من الجزيئات مثل السليكتينات لتسهيل انتقال خلايا الدم البيضاء. يمثل التدحرج الذي يتم بوساطة السليكتين لخلايا الورم واحدة من هذه الآليات. على سبيل المثال، فإن تعبير E-selectin على خلايا البطانية في نخاع العظام وتعبيرها عن الروابط على خلايا سرطان البروستاتا أساسي لانتشار سرطان البروستاتا في العظام. وبالمثل، تم ملاحظة التدحرج الذي يتم بوساطة E-selectin لخلايا السرطان على البطانية في سرطان الثدي وسرطان البنكرياس وسرطان القولون.

السيتوكينات هي بولي ببتيدات أو جليكوبروتينات ذات أوزان جزيئية تقل عن 30 كيلودالتون ويمكن أن تنقل إشارات التهابية أو مضادة للالتهابات إلى الخلايا في البيئة المجهرية للورم. العديد من السيتوكينات الالتهابية مرتبطة بظهور الأورام وتقدمها، وغالبًا ما تكون هذه السيتوكينات المرتبطة بالسرطان مرتفعة في البيئة المجهرية للورم. تقدم الجدول 2 السيتوكينات الالتهابية الرئيسية المعنية بالسرطان. سيساعد فهم آليات عمل هذه السيتوكينات على الأورام في تطوير العلاجات المضادة للسرطان المناسبة.

الأنشطة التنظيمية لـ TNF- تمت مراجعة نظام المناعة الفطرية بشكل موسع على مر الزمن. TNF- يمكن أن يتم إنتاجه بواسطة البلعميات، وخلايا T اللمفاوية، وخلايا NK، والعدلات، والخلايا البدينة، والحمضات، والعصبونات، وهو متورط في مجموعة واسعة من إشارات الالتهاب [108]. كسايتوكين مؤيد للالتهاب، فإن التعبير الشاذ لـ TNF- تم التعرف عليه أيضًا في عدة أورام خبيثة بما في ذلك سرطان البروستاتا والمبيض والكبد والثدي [109-112]. على سبيل المثال، كانت مستويات mRNA والبروتين لـ TNF- كان كلاهما مرتفعًا في خلايا الورم والستروما في سرطانات الثدي ذات التشخيص الأسوأ [113]. TNF- كما أنه متورط في مقاومة العلاج الكيميائي المضاد للسرطان، كما يتضح من انخفاض حساسية سرطان المعدة للترستوزوماب بعد TNF- التعرض [114]. استراتيجيات تستهدف TNF- لقد ثبت فعاليتها في نماذج سرطان البنكرياس [115].

عن طريق الارتباط بمستقبلاته TNF- R-1 و TNF- R-2، TNF- يعزز تكاثر الورم وتكوين الأوعية الدموية ويحفز التحول الظهاري للخلية الورمية [116].

TGF- عامل النمو المحول- ; TGF- R، TGF- مستقبل؛ IL، إنترلوكين؛ IFN، إنترفيرون؛ TNF، عامل نخر الورم؛ DC، خلية دندريتية

TNF- قد تلعب أدوارًا متعارضة في تكوين السرطان اعتمادًا على تركيزاتها. التأثير المضاد للورم لتركيزات عالية من TNF- تمت ملاحظته في نموذج ساركوما فئري، في حين كانت مستويات منخفضة من TNF- أدى إلى نمط ظاهري مؤيد للورم [117].
في الميلانوما، TNF- لا يؤدي فقط إلى تحفيز انتشار الأورام ADDIN EN.CITE [118]، بل يمنع أيضًا تراكم الخلايا اللمفاوية T CD8 في بيئة الورم ADDIN EN.CITE [119]، مما يؤدي إلى مزيد من التقييم لـ TNF- حصار في النماذج ما قبل السريرية. TNF- يزيد أيضًا من TGF- يشير ويعزز TGF- -التحريض EMT ADDIN EN.CITE [116]. أظهرت دراسة حديثة أن TNF- يزيد من مستوى بروتين البريون ) في خلايا السرطان ويعزز هجرة خلايا السرطان ADDIN EN.CITE [120]. TNF- يظهر فقط تأثيرًا مثبطًا على وظائف خلايا Treg عند زراعته مع خلايا T الفعالة، ولكنه يعزز أيضًا بقاء خلايا Treg [121]. أشارت عدة تقارير إلى أن الأجسام المضادة المحايدة لـ TNF يمكن أن تزيد من تكرار خلايا Treg في الدم المحيطي للمرضى.
مع التهاب المفاصل الروماتويدي [122، 123]. ومع ذلك، أشارت بعض التقارير إلى أن TNF قادر على زيادة التوسع، والاستقرار، وربما وظيفة Tregs عبر TNFR2 [124]. يتم التعبير عن TNFR2 بشكل كبير على Tregs مما يدعم تكاثرها وأنشطتها المثبطة [125]. تم تحديد TNFR2 كعلامة تعبير حيوية لمجموعة Tregs المثبطة بشكل كبير [125]. وبالتالي، فإن الأجسام المضادة المعادية لـ TNFR2 تعتبر علاجًا محتملاً للأورام. كانت مثبطات TNFR2 قادرة على استهداف TNFR2 السطحي على خلايا سرطان المبيض، مما يمنع تنشيط مسار NF-кB وتكاثر خلايا الورم [126].

يتم إنتاجه بواسطة الخلايا الالتهابية مثل العدلات والبلعميات، TGF- لقد تم التعرف عليه منذ فترة طويلة كسايتوكين متعدد الأوجه يشارك في بدء الورم وتطوره [127]. ثلاثة أشكال متباينة من TGF- الثدييات تم تحديد الروابط حتى الآن: TGF- تي جي إف- ، و TGF التي، من خلال ارتباطها بمستقبلاتها من النوع الأول (TGF- RI)
ونوع II (TGF- RII)، تحفيز الإشارات اللاحقة من خلال فسفرة Smads وتنظيم نسخ الجينات المستهدفة[128]. بالإضافة إلى خلايا الورم، فإن مصفوفة العظام هي أيضًا مصدر مهم لـ TGF- ، ربط TGF- إلى نقائل العظام للأورام [129].
من المثير للاهتمام، في سياق الأورام، دور TGF- قد يختلف حسب المرحلة. في الظروف العادية والمراحل المبكرة من تكوين الورم، TGF- يعيق بشكل قوي نمو وتطور الأورام في المرحلة المبكرة، بينما يحفز التكاثر والغزو والنقائل وتكوين الأوعية الدموية للأورام في المرحلة المتأخرة [127، 130-132]. التعبير الشاذ عن TGF- تم العثور على الإشارات في أنواع متعددة من الأورام بما في ذلك سرطان الكبد الخلوي وسرطان القولون وسرطان البروستاتا وسرطان الرئة وسرطان الثدي [133]. الآليات المعروفة لـ TGF- تشمل دعم الورم المعتمد على – زيادة التحول الظهاري، الهروب المناعي، تكوين الأوعية الدموية، وقمع موت الخلايا المبرمج للورم [134، 135]، في حين أن الدور المثبط للورم لـ TGF- قد يتم التوسط فيه من خلال تحفيز الاستماتة وتعديل خلايا المناعة [128]. TGF- يتوسط EMT للأورام من خلال تعزيز إفراز MMP2 وMMP9 وكبح نشاط مثبطات الأنسجة لـ MMPs (TIMPs) [136]. TGF- يزيد أيضًا من تكوين الأوعية الدموية في أورام الثدي من خلال زيادة تنظيم VEGF و MCP-1 [137]. وقد تم الإبلاغ مؤخرًا أن خلايا Treg تعمل بالتعاون مع خلايا الورم لإنشاء بيئة ميكروية مثبطة للمناعة من خلال إفراز TGF- [138]. وبالتالي، تثبيط TGF- يمتلك بشكل كبير إمكانيات كبيرة لتعزيز فعالية العلاجات المضادة للسرطان.

يمكن تصنيف الإنترفيرونات إلى النوع الأول والنوع الثاني والنوع الثالث بناءً على هياكلها ومستقبلاتها، وهي تشارك على نطاق واسع في الاستجابة للأورام والالتهابات. من بينها، تتكون الإنترفيرونات من النوع الأول (IFN-Is) من 13 متغيرًا وتُعرف على نطاق واسع بأنشطتها المضادة للميكروبات والمُعززة للالتهابات. يتكون مستقبل الإنترفيرون من النوع الأول من وحدتي IFNAR1 وIFNAR2. المصدر الأكثر أهمية للإنترفيرون من النوع الأول هو خلايا DCs البلازمية (pDCs) التي تُعرف أيضًا باسم “خلايا إنتاج الإنترفيرون الطبيعية”. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لخلايا B أيضًا إنتاج الإنترفيرون من النوع الأول في الجسم، ويمكن للألياف أن تنتج الإنترفيرون. بعد العدوى الفيروسية [139، 140]. في العقود الأخيرة، تشير البيانات الناشئة إلى أن IFN I متورط في العديد من جوانب المناعة المضادة للأورام مثل تقديم المستضدات، موت خلايا الورم، وكبت المناعة.
خلال الالتهاب المزمن، توفر العمليات الوقائية المرتدة التي تحفزها IFN-Is بيئة ميكروية داعمة لنمو الورم وتطوره [141، 142]. إلى جانب الإشارات المؤيدة للالتهاب لتقدم الورم، قد تسهل IFN-Is أيضًا هروب الخلايا الورمية من المناعة من خلال زيادة مسارات تثبيط المناعة التي تتراوح من استشعار الخطر إلى
إنتاج السيتوكينات [143، 144]. على سبيل المثال، في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق (HNSCC)، يؤدي تنشيط IFN-I الخاص بالسرطان إلى تقليل توسع ووظائف خلايا CD8 +T الفعالة ويرتبط بنتائج سريرية سيئة [145].

بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن أن IFN-I يعزز خصائص الخلايا الجذعية السرطانية من خلال تحفيز المنظم الجيني KDM1B. يتم التعبير عن الجينات المحفزة بواسطة IFN (ISGs) بشكل مفرط في الخلايا الظهارية التي تحفز بشكل عفوي تحول الخلايا السرطانية (EMT)، مما ينظم EMT وانتشار الورم اللاحق على مستويات متعددة. ومع ذلك، فقد أوضحت الدراسات أيضًا الأنشطة المضادة للورم لـ IFN-Is التي تنظم سلبًا تشكيل الفضاء المسبق للنقائل في البيئة المجهرية للورم. علاوة على ذلك، فإن النشاط المضاد لل angiogenesis القوي لـ IFN-Is، وخاصة IFN- تم الإبلاغ عنه [149]. IFN- تمت الموافقة عليه لعلاج سرطان الخلايا الشعرية في عام 1986 [150]. ثم تم التحقيق في فعالية IFNs في كل من الأورام الخبيثة الدموية والأورام الصلبة. وبالتالي، قد يعتمد دور IFN-Is في السرطان بشكل كبير على نوع الخلية، والتوقيت، وعوامل أخرى متنوعة.

إنترلوكين (IL)-1 يتم تنظيمه بشكل زائد في أنواع متعددة من الأورام بما في ذلك سرطان الثدي، القولون، الرأس والعنق، الرئة، البنكرياس، والميلانوما، حيث أن التعبير العالي عنه يدل على توقعات سيئة [151]. IL-1 الداخلي الذي تنتجه خلايا السرطان يعمل كعامل نمو يعزز تخليق سيتوكينات أخرى مثل IL-6 وTGF- بطريقة باراكرين وأوتوكراين [152، 153]. وقد تم الإبلاغ مؤخرًا أن التعبير الأساسي لـ IL-1 وIL-1 المنتج حديثًا استجابةً لمحفزات CD40 مرتبطان بمقاومة الميلانوما للعلاج المناعي [154]. تم تحديد علاقات إيجابية بين التعبير عن IL-1 وتسلل خلايا MDSCs المثبطة للمناعة، فضلاً عن التعبير عن عوامل جذبها الكيميائية في المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة K-rasmutant (KM-LUAD)، مما يشير إلى الإمكانات العلاجية لحجب IL-1. ومع ذلك، قدمت بعض الدراسات نتائج مختلفة تدعم الدور المضاد للورم لـ IL-1. على سبيل المثال، وُجد أن IL-1 يحفز المناعة المعتمدة على Th1 ضد السرطان [155]. تتطلب مثل هذه الأنشطة المزدوجة لـ IL-1 في السرطان تقييمًا أكثر تفصيلًا عند تطوير استراتيجيات التدخل العلاجي المستهدفة لـ IL-1 [156].

في TME، تعتبر الخلايا المثبطة للمناعة بما في ذلك MDSCs وTAMs وTANs وخلايا B التنظيمية (Breg) وTh17 مصدرًا رئيسيًا لـ IL-1، والتي يتم تنظيمها بدورها بواسطة IL-1 [157]. يلعب IL-1 دورًا محوريًا في تمايز خلايا Th17 من خلايا T الساذجة ويسهل الحفاظ على أنماط خلايا Th17 [158]. IL-1 المفرز من الورم يعزز تطور الورم من خلال تجنيد MDSCs لمنع تنشيط خلايا T [159]. كانت المستويات المرتفعة
من IL-1 في مصل مرضى الميلانوما المتقدمة مرتبطة بتكرار أعلى من MDSCs وTregs [160]. بالإضافة إلى ذلك، فإن IL-1 المفرز من MDSC يعزز إنتاج عوامل تكوين الأوعية الدموية مثل VEGF بواسطة خلايا بطانة الأنسجة المقيمة [161، 162]. يوفر TME المثبط للمناعة مبررًا للاستخدام المشترك لحجب نقاط التفتيش ومثبطات IL-1، والتي أظهرت تأثيرًا مضادًا للورم تآزريًا في نموذج سرطان الثدي في الفئران [163]. تم الإبلاغ عن نتائج مماثلة في نموذج سرطان الغدة البنكرياسية (PDAC) حيث حسنت حجب IL-1 حساسية الأورام لحجب PD-1 [164].

إنترلوكين (IL)-6 هو عائلة من السيتوكينات المسببة للورم تتكون من IL-11 وIL-27 وIL-31 وعامل تثبيط اللوكيميا (LIF) وأونكوساتين M (OSM) وعامل التغذية العصبية الهدبي (CNTF) وكارديوتروفين-1 (CT-1) وسيتوكين شبيه بكارديوتروفين (CLC)، وقد تم تحديد دورها بشكل جيد في تنظيم نمو الورم والانتشار. يمكن إنتاج IL-6 بواسطة أنواع متعددة من الخلايا بما في ذلك خلايا T وخلايا B والوحيدات والألياف والخلايا الكيراتينية والخلايا البطانية والخلايا المسنغالية والخلايا الدهنية وخلايا الورم. من خلال التفاعل مع مستقبل IL-6 (IL-6R)، ينشط IL-6 STAT3 عن طريق تنظيم التعبير عن السيكلين D1 وD2 وB1 وc-Myc وتقليل التعبير عن مثبط كيناز السيكلين المعتمد (CDK) p21، مما يسرع بشكل جماعي دخول خلايا الورم إلى دورات الخلية [165]. علاوة على ذلك، تعتمد خلايا الورم جزئيًا على محور IL-6/STAT3 للهروب من موت الخلايا الناتج عن الأدوية السامة للخلايا. يعزز STAT3 المنشط بواسطة IL-6 بدوره بقاء خلايا الورم عن طريق تحفيز التعبير عن Bcl-2 وsurvivin وبروتين مثبط موت الخلايا المرتبط بـ X (XIAP)، حيث يرتبط التعبير المفرط عنها بزيادة مقاومة العلاج الكيميائي [166، 167]. قد يساهم IL-6 أيضًا في تكاثر الخلايا وبقائها ومقاومة العلاج الكيميائي لخلايا الورم عن طريق تنشيط مسارات Ras-ERK وPI3K-Akt [168]. تشمل الآليات الأخرى للتأثير المسبب للورم لـ IL-6 تثبيط شيخوخة الورم [169، 170]، والتفاعل مع إشارات عوامل النمو [171]، وتحفيز EMT [172، 173]، وتكوين الأوعية [174]. من الجدير بالذكر أن IL-6 وُجد أنه يتم التعبير عنه بشكل مفرط في الأعضاء النقيلي الشائعة مثل الرئة والكبد والدماغ ونخاع العظام، مما يسهل زرع خلايا الورم المتداولة لتأسيس آفات نقيلي [175-177].

تم تصور IL-10 في البداية كعامل مثبط لتخليق السيتوكينات، معروف بأنه يثبط إنتاج السيتوكينات من خلايا Th1 [178] وينشط البلعميات وخلايا DCs [179، 180]. كوسيط رئيسي للاستجابة المضادة للالتهابات، يتم إنتاج سيتوكينات عائلة IL-10 في الغالب
من قبل الكريات البيضاء، فضلاً عن خلايا الورم البشرية. تتكون هذه العائلة من السيتوكينات من IL-10 وسيتوكينات تحت عائلة IL-20 بما في ذلك IL-19 وIL-20 وIL-22 وIL-24 وIL-26 [181]. يقوم IL-10 بتثبيط الاستجابات الالتهابية غير المنضبطة، مما يحافظ على التوازن [182]. في أورام مثل سرطان المعدة، يساهم IL-10 المنتج من TAM في بيئة ميكروية مثبطة للمناعة تفضل نمو الورم [183]. أظهرت دراسة أكثر حداثة أن التعبير عن IL-10 في خلايا T التنظيمية المتسللة إلى الورم قد يؤدي إلى استنفاد خلايا CD8 + T داخل الورم [184]. من ناحية أخرى، اقترحت بعض الدراسات أن IL-10 يمكن استخدامه كعلاج مناعي في نماذج الأورام [185]. يمكن أن يحفز IL-10 التعبير عن جزيئات CD3 وCD8 على الخلايا التوتية وبالتالي يعزز النشاط السام لخلايا CD8 + T [186]. آلية أخرى للعمل المضاد للورم لـ IL-10 هي زيادة تسلل خلايا CD8 + T ومستوى IFN- في أنسجة الورم الناتجة عن IL-10 [181]. قد تُعزى التناقضات إلى أنواع الأورام أو مراحل مختلفة من خلايا T التي تستجيب لـ . لذلك، من الضروري تقييم السياق قبل تحديد الدور الوقائي أو الضار لـ IL-10 في علاج السرطان.

تعتبر الأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS) عائلة كبيرة من الجزيئات التفاعلية، بما في ذلك بيروكسيد الهيدروجين (H2O2) والجذور الهيدروجينية ( ) وأيونات الهيدروكسيل ( ) وأنيونات السوبر أوكسيد ( ) والأكسجين الأحادي (1O2) وأكسيد النيتريك ( ) والبيروكسينيتريت ( ) والهيبوكلوريت ( ) [187]. ROS قادرة على التحول بسرعة من نوع إلى آخر من خلال تفاعلات متسلسلة لأنها مزودة بذلك. بسبب إلكتروناتها غير المتزاوجة وروابطها غير المستقرة، تتحول ROS بسرعة من نوع إلى آخر وبالتالي فهي قصيرة العمر. كجزيء إشارة أساسي، تشارك ROS في العديد من العمليات الفسيولوجية، بينما يرتبط الإنتاج المفرط لـ ROS بتحميل الإجهاد التأكسدي، مما يؤدي إلى خلل في الخلايا والتهاب [188، 189]. تعتبر الميتوكوندريا المصدر الرئيسي لـ ROS وتشارك بنشاط في سلسلة الفسفرة التأكسدية [190]. خلال الفسفرة التأكسدية الشاذة، تهرب الإلكترونات وتتفاعل مع O2 لإنتاج أنيونات السوبر أوكسيد، والتي يتم تحويلها بعد ذلك إلى H2O2 في مصفوفة الميتوكوندريا. يجب الإشارة إلى أن ليس كل ROS المنتج من الميتوكوندريا يأتي من الفسفرة التأكسدية، حيث يتم إنتاج حوالي من H2O2 الناتج عن أكسدة السيتوكروم C [191]، وتم الإبلاغ مؤخرًا عن إنتاجه من أكسيد نيكوتيناميد أدينين ثنائي الفوسفات (NADPH) [192]. يمثل بيروكسيد الجلوتاثيون (GPx) آلية مضادة للأكسدة داخلية أخرى تقوم بتفكيك الهيدروبيروكسيدات [193]. بالإضافة إلى ذلك، قد تؤدي
المؤثرات الخارجية مثل العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي والأشعة فوق البنفسجية أيضًا إلى تحفيز إنتاج ROS [194].
تحمل خلايا السرطان كميات أكبر من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) مقارنةً بنظيراتها الطبيعية، وذلك بسبب تنشيط الجينات المسرطنة بشكل غير طبيعي ونشاط الميتوكوندريا. دور ROS في تطور السرطان معقد، مما يجعله سلاحًا ذو حدين. من ناحية، قد يتسبب الضغط المستمر لـ ROS في إلحاق الضرر بالهياكل الخلوية، ويعيق وظائفها البيولوجية، ويسبب الطفرات، مما يزيد بشكل جماعي من مخاطر حدوث السرطان. من ناحية أخرى، قد تتراكم ROS عند التعرض لمحفزات خارجية مثل العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي، مما يؤدي إلى موت خلايا الورم وبالتالي زيادة حساسية خلايا الورم للعلاجات. سيساعد توضيح الأدوار المعقدة لـ ROS في السرطان في تصميم علاجات تستهدف ROS للسرطان. تشير الدراسات الحديثة إلى أن البيئة منخفضة الأكسجين في الأورام قد تنشط إنتاج ROS. استجابةً لنقص الأكسجين، يعتبر عامل الاستجابة لنقص الأكسجين-1 (HIF-1) من المحفزات النسخية المعروفة التي تنظم توازن الأكسجين. من خلال التفاعل مع عناصر استجابة نقص الأكسجين للجينات المستهدفة، يعزز ROS تنشيط HIF-1. “، مما يؤدي إلى تنشيط لاحق للجينات التي تعزز التكيف مع نقص الأكسجين [200، 201]. وقد تم الإبلاغ مؤخرًا أن الجذور الحرة الناتجة عن نقص الأكسجين تعزز التكيف مع نقص الأكسجين في الورم الدبقي من خلال التوسط في HIF- -مسار إشارة SERPINE1، مما يجعل ROS هدفًا علاجيًا واعدًا للورم الدبقي [202].

على الرغم من المكونات الخلوية للالتهاب المرتبط بالسرطان، تم تحديد الغالبية العظمى من الجزيئات التنظيمية لتسهيل التأثير المؤيد للورم للالتهاب. تتراوح هذه الجزيئات من السيتوكينات الالتهابية إلى جزيئات الهدف downstream وعوامل النسخ، الممثلة بإشارات الإيكوسانويد، وإشارات كيناز جانوس (JAK) – الناقل والمفعل لعوامل النسخ (STAT).

الإيكوسانويدات هي مشتقات مؤكسدة ذات نشاط حيوي عالي من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFAs) ذات 20 كربون، والتي يمكن إنتاجها من خلال مسارات السيكلوأوكسيجيناز (COX) والليبوكسجيناز (LOX) والسيتوكروم P450 (cytP450). بينما تنتج مسار COX البروستاجلاندينات (PGs) والثروبوكسانات (TXs)، يُعرف مسار LOX بأنه ينتج الليوكوترينات (LTs) والليبوكسينات (LXs) [203]. يقيّد التحلل السريع للإيكوسانويدات أنشطتها في المواقع المحلية لإنتاجها [110]. تلعب cascades الإشارات للإيكوسانويدات دورًا محوريًا في كل من العمليات الفسيولوجية والعمليات المرضية مثل تكوين الأورام.

إشارات السيكلوأوكسيجيناز (COX) يعتبر مسار COX آلية مدروسة جيدًا يتم من خلالها تشكيل الإيكوسانويدات وربط الالتهاب بالسرطان. COX-1 وCOX-2 هما شكلان رئيسيان من إنزيمات COX. تحت الظروف الفسيولوجية، فإن التعبير الدائم لـ COX-1 مهم للحفاظ على توازن الأنسجة. من ناحية أخرى، يتم تنظيم التعبير عن COX-2 بواسطة المحفزات المؤيدة للالتهاب. تم تحديد إيزومر آخر هو COX-3 مؤخرًا، ولا يزال من الضروري توضيح وظيفته بشكل أكبر. من بين هذه الأنزيمات، تم دراسة COX-2 بشكل مكثف لتنظيمه للالتهاب المرتبط بالسرطان وتقدم السرطان. تم التعرف على زيادة تنظيم COX-2 لأول مرة في الأورام الغدية القولونية البشرية والأورام الغدية السرطانية، ووجد أنه يرتبط بمرض الأمعاء الالتهابي وسرطان القولون. وقد تم توسيع العلاقة بين الإفراط في التعبير عن COX-2 والتشخيص غير المواتي لتشمل أنواعًا مختلفة من السرطان بما في ذلك الميلانوما، وسرطان الثدي، وسرطان البروستاتا، وسرطان الحنجرة، وسرطان المريء، وسرطان المعدة، وسرطان البنكرياس، وسرطان المبيض.

خلال المرحلة المبكرة من الاستجابة الالتهابية، يُفترض أن البروستاجلاندين الناتج عن COX-2 يظهر وظائف مؤيدة للالتهاب [217]. البروستاجلاندين D2، البروستاجلاندين E2، البروستاجلاندين F2 البروستاجلاندين I2، وثروبوكسان A2 هي خمسة بروستاجلاندينات رئيسية مشتقة عبر مسار COX. من بينها، يعتبر PGE2 هو البروستاجلاندين الأكثر شيوعًا في السرطان، حيث يرتبط ارتفاع مستوياته بتوقعات سيئة ومرحلة ورم أكثر تقدمًا [218-220]. وبناءً عليه، فإن الحذف الجيني لجين سينثاز PGE2 الميكروسومي 1 (mPGES-1) يؤدي إلى تقليل نمو الأورام المعوية بنسبة 66-95% [221]. علاوة على ذلك، قد يعزز PGE2 أيضًا تكوين الأورام من خلال تحفيز كبت المناعة [222، 223]. ينظم PGE2 بقوة IFN- تخليق خلايا NK، وهو حدث مهم مؤيد للالتهاب [224]. وُجد أن MDSCs تعبر عن مستقبلات لـ PGE2، التي يمكن لمضاداتها أن تمنع تمايز MDSCs [225]. قد يعزز PGE2 النمط المناعي المثبط لـ M-MDSCs ويزيد من أنشطتها المثبطة على تكاثر خلايا T [226]. استجابةً لـ IFN- كما أن PGE2 المستمد من الورم يحفز أيضًا p50 NF-кB النووي الذي يعيد برمجة وحيدات النوى بشكل إبيجينتيكي نحو نمط ظاهري مثبط للمناعة، مما يوفر مبررًا آخر للتأثير الورمي لـ PGE2 [227].

على عكس البروستاجلاندين E2 الذي تم تحديد دوره في السرطان، فإن البروستاجلاندين D2، وهو ناتج أيضي آخر من COX-2، قد يلعب أدوارًا مزدوجة في الالتهاب المزمن والسرطان. التفاعل بين PGD2 ومستقبله PTGDR2 يمنع تجديد خلايا سرطان المعدة ويقلل من نمو وانتشار أورام المعدة [228]. بالإضافة إلى ذلك، فإن PGD2 يمنع أيضًا التهاب القولون وسرطان القولون المرتبط بالتهاب القولون في نماذج الفئران [229]. وقد تم الإبلاغ مؤخرًا أن PGD2 يمكن أن يقلل من
انتشار خلايا سرطان الرئة، ولكن في نفس الوقت يعزز غزوها وهجرتها [230]، مما يؤدي إلى فرضية أن الدور الدقيق لـ PGD2 في السرطان قد يختلف وفقًا لمرحلة الورم.

لقد تم دراسة الدور المساهم لـ COX-2/PGE2 في تثبيط المناعة لفترة طويلة حتى قبل ظهور العلاج المناعي. وقد وُجدت العلاقة بين تعبير COX-2 واستبعاد خلايا T في نماذج سرطان البنكرياس [231]. إشارة خلايا ورم البنكرياس أدت إلى فرط التعبير عن PTGS2، مما أدى إلى انخفاض مستوى خلايا CD8 + T النشطة في البيئة المجهرية للورم [231]. بالإضافة إلى ذلك، فإن إشارة COX-2/PGE2 مرتبطة بتراكم خلايا MDSCs. وبالتالي، فإن حجب إشارة COX-2/PGE2 يمكن أن يعيد تشكيل البيئة المجهرية للورم من خلال عكس الأنشطة المناعية المثبطة لخلايا MDSCs [232]. علاوة على ذلك، يؤثر PGE2 أيضًا على حالة استقطاب البلعميات من خلال تحفيز تمايز الخلايا الوحيدة إلى بلعميات شبيهة بـ M2 [233]. نظرًا لأن مسار COX-2/PGE2 يسهل الحفاظ على البيئة المجهرية المثبطة للمناعة من خلال تنشيط مجموعة واسعة من خلايا المناعة المثبطة، فإن تثبيط إشارة COX-2 هو
قد تكون شريكًا جيدًا محتملًا للعلاج المناعي، مثل مثبطات نقاط التفتيش (الشكل 2).

إشارات الليبكسجيناز (LOX) يتكون مسار LOX بشكل رئيسي من 5-LOX و 12-LOX و 15-LOX [110]. بينما تم التعرف على 5-LOX و 12-LOX بأن لهما أنشطة محدثة للأوعية الدموية ومؤيدة للورم، فإن 15-LOX يمارس تأثيرات مؤيدة للورم ومضادة للورم [234]. كإنزيم رئيسي في استقلاب حمض الأراكيدونيك إلى لوكوترايينات، يتم التعبير عن 5-LOX بشكل كبير في سرطانات الظهارة وكذلك في اللمفوما [235، 236]. تم استخدام طرق تثبيط تستهدف 5-LOX لتثبيط تكوين الأورام [226، 237]. نظرًا لأن كل من 5-LOX و COX-2 يتم تنظيمهما بشكل زائد في الأورام المرتبطة بالالتهابات، تم تصميم تثبيط 5-LOX و COX-2 معًا لتحقيق كبح أكثر قوة للأورام مقارنة بتثبيط مسار إيكوسانويد واحد [116، 238، 239].

ال هو إنزيم رئيسي يساهم في إنتاج 12-HETE الذي تم التعرف عليه في السنوات الأخيرة لتسهيل نمو الورم من خلال تنشيط مسار كيناز الارتباط بالإنترغرين / NF-кB [240، 241]. من ناحية أخرى، يمكن التعبير عن 15-LOX-1 في لمفوما هودجكين.

تم العثور على الخلايا وموادها الأيضية لتعزيز الالتهاب المرتبط بالورم [242]. كما تم مناقشته سابقًا، قد يكون لـ 15-LOX دور مضاد للورم في السرطان. اقترحت دراسة حديثة انخفاض مستويات 15-LOX في الخلايا المقاومة للدكسوروبيسين (DOX) مقارنة بنظيراتها الحساسة لـ DOX. يمكن أن يؤدي الإفراط في التعبير عن 15-LOX إلى تحفيز تراكم DOX في خلايا سرطان الثدي المقاومة لـ DOX وتعزيز موتها المبرمج [243]. تم الحصول على بيانات مماثلة من نموذج سرطان القولون والمستقيم (CRC) حيث كانت نقص 15-LOX-1 مرتبطًا بمقاومة الإشعاع لخلايا CRC، ربما من خلال تقليل تعبير المتغير الهيستوني H2A الماكروH2A2 [244].

مسارات LOX مسؤولة عن استقلاب حمض الأراكيدونيك إلى لوكوتريينات مثل لوكوتريين والليوكوترين تعتبر الخلايا الالتهابية بما في ذلك الكريات البيضاء، البلعميات، وخلايا الصدمة المصدر الرئيسي للبروستاجلاندينات. وُجد أنه يعزز الميلانوما الناتجة عن الالتهاب، وأن تثبيط قد تقوم المستقبلات بتثبيط تقدم الأورام المرتبطة بالالتهابات [246]. الليوكوترين المستمد من الأكسدة التي تحفزها 5-LOX لحمض الأراكيدونيك، يتم تنظيمه بشكل زائد في الدورة الدموية للمرضى الذين يعانون من سرطان الكبد hepatocellular carcinoma والتهاب الكبد المزمن B. درست الدراسات الحديثة فعالية مضادات مستقبلات الليوكوترين كشريك تركيبي جديد لمثبطات متعددة الكيناز التقليدية في علاج سرطان الكبد.
على العكس، يتميز نوع آخر من الإيكوسانويدات المشتقة من LOX، وهو الليبوكسينات (LXs)، بأنها مضادة للورم [250]. تحفز الليبوكسينات وحيدات النوى دون التسبب في إطلاق ROS الالتهابي [251]. قد تعزز الليبوكسينات أيضًا البلعمة للخلايا المتعادلة الميتة بواسطة البلعميات، مما يقلل الالتهاب [252]. تشير الأدلة المتزايدة إلى التأثير المضاد للالتهابات لليبوكسين. في السرطانات المرتبطة بالالتهابات مثل سرطان القولون والمستقيم [253]. في سرطان البروستاتا، يعزز الاستقطاب M2 للبلاعم عن طريق تثبيط METTL3 [254]. قد تكون هناك آليات أخرى لاستقطاب البلاعم M2 الناتج عن LXA4 يتم توصيلها عبر مسار FPR2/IRF4 [255]. ومع ذلك، أفادت دراسة حديثة أن الوسائط الدهنية مثل الليبوكسينات يمكن أن تحفز تكوين الأوعية الدموية، والتكاثر، ومقاومة العلاج لخلايا الورم الدبقي [256]. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح إمكانيات إدارة الليبوكسين الداخلي في مكافحة السرطان.

إشارات JAK/STAT هي مسار محفوظ بشكل كبير مع آلية تفاعل الليغاند-المستقبل. تتكون عائلة JAK من JAK1 وJAK2 وJAK3 وTYK2، وتشمل أعضاء عائلة STAT STAT1 وSTAT2 وSTAT3 وSTAT4 وSTAT5a وSTAT5b وSTAT6 [257]. بشكل عام، فإن تفاعل المستقبلات مع الليغاند يحفز
فوسفوريلاسيون JAKs التي تشكل بعد ذلك موقع ربط لـ STATs مما يؤدي إلى فوسفوريلاسيون STAT. كعضو أساسي في عائلة بروتينات STAT، يلعب STAT3 أدوارًا متعددة في الاستجابة الالتهابية وتقدم الورم. تتورط عوامل النمو المتعددة والسيتوكينات في مسارات STAT3 التقليدية، حيث تنظم نسخ جينات STAT3 المستهدفة والعمليات الخلوية اللاحقة مثل تمايز الخلايا، وتكوين الأوعية، وتكون الأورام. لقد تم ربط تنظيم إشارة STAT3 بشكل غير طبيعي بسلسلة من الأمراض الالتهابية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي، والتصلب المتعدد، ومرض الأمعاء الالتهابي. علاوة على ذلك، قد تؤدي التنشيط المستمر لإشارة STAT3 إلى تكون الأورام في كل من الأورام الصلبة والأورام الدموية.

الالتهاب المزمن هو حدث رئيسي في تكوين الأورام [261]. وقد حددت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم وجود علاقة معينة بين STAT3 وقابلية الإصابة بمرض الأمعاء الالتهابي (IBD) [262]. يتم تنظيم السيتوكينات التي تحفز تنشيط STAT3 بشكل مرتفع في مرض الأمعاء الالتهابي مثل IL-1. IL-6، IL-12، IL-15، IL-10، IFN، وTNF- [263]. لقد تم إثبات أن IL-6 و STAT3 مطلوبان لبقاء وتكاثر خلايا الظهارة المعوية المبدئية للورم [264]. كمنظم حاسم للعملية الالتهابية، فإن إشارة IL-6/STAT3 مرتبطة بالأورام المرتبطة بالالتهابات مثل سرطان القولون والمستقيم (CRC) وسرطان القولون والمستقيم المرتبط بالتهاب القولون (CAC) [265]. علاوة على ذلك، في نسيج سرطان القولون والمستقيم، تنتج الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs) IL-6 الذي يزيد من تعبير علامات الانتقال المرتبطة مثل بروتين ألفا-2-غليكوبروتين الغني بالليوسين 1 (LRG1) عبر إشارة JAK2/STAT3 [266].

حالة الميكروبيوم المعوي الذي يقوم بتمثيل الأحماض الصفراوية في الأمعاء هي عامل مهم آخر يحدد الالتهاب المعوي، حيث تقوم بعض الميكروبات إما بتعزيز أو قمع تكوين الأورام في سرطان القولون والمستقيم. إن فقدان سلامة الحواجز الظهارية المعوية والتعرف على PAMPs بواسطة PRRs يؤدي إلى زيادة إفراز العوامل الالتهابية التي تنشط STAT3، مما يثير استجابة التهابية في سرطان القولون والمستقيم. تم ملاحظة نتائج مشابهة في سرطان البروستاتا حيث زادت اختلالات الميكروبيوم المعوي من نفاذية الأمعاء وLPS داخل الورم، مما يعزز تقدم الورم عبر محور NF-кВ/IL6/STAT3.

الحديد ضروري لعدة أحداث خلوية مثل بقاء الخلايا والعمليات البيولوجية مثل نقل الأكسجين وتخليق الحمض النووي (DNA) [269]. يعتبر اضطراب استقلاب الحديد علامة بارزة على خلايا الورم حيث تحتاج الخلايا الخبيثة إلى كميات كبيرة من الحديد للبقاء على قيد الحياة والتكاثر. في تفاعل فينتون، يكون الحديد النشط في حالة الأكسدة… يتفاعل مع H2O2
الذي ينتج الحديد الثلاثي مباشرةً ( ) وكمية كبيرة من الجذور الحرة الهيدروكسيلية [270]. كما ذُكر سابقًا، فإن التوازن بين توليد أنواع الأكسجين التفاعلية وإزالة السموم مهم لمنع الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا الناتج عن أنواع الأكسجين التفاعلية [271]. تشارك الإنزيمات المعتمدة على الحديد مثل إنزيمات السيتوكروم P450، وأكسيد النيتريك، وأكسيداز NADPH، والليبوأوكسيجيناز في توليد أنواع الأكسجين التفاعلية [272]. يرتبط الحديد الزائد أيضًا بالفيروبتوز، وهو نوع من موت الخلايا المنظم. GPX4 هو المنظم الرئيسي لإنزيم الجلوتاثيون بيروكسيداز في الفيروبتوز، والذي يحول الهيدروبيروكسيدات الدهنية إلى كحوليات دهنية، ويمنع الحديد ( التكوين المعتمد على ( ) ROS [273]. وبالتالي، فإن تثبيط GPX4 يمكن أن يعزز الاستجابة المضادة للأورام للعلاجات من خلال تحفيز الفيروبتوز. ومع ذلك، حتى مع وجود إجهاد أكسيدي مرتفع، فإن الفيروبتوز ليس حدثًا شائعًا في خلايا الورم. تم تحديد عدة عوامل لها القدرة على تحفيز الفيروبتوز، بما في ذلك إيراستين، وهو قنوات أنيون معتمدة على الجهد (VDAC)- مثبط، وسورافينيب، مثبط متعدد الكيناز [274].
الزنك هو العنصر الغذائي الأساسي الثاني الأكثر وفرة في جسم الإنسان، والذي تم توثيقه لأول مرة في الستينيات فيما يتعلق بدوره في صحة الإنسان. يرتبط الزنك بإنتاج وإشارات العديد من السيتوكينات الالتهابية، وعند الاستجابة الحادة لمحفزات الإجهاد، تنخفض تركيزات الزنك في البلازما بسرعة. يرتبط أيض الزنك في البشر ارتباطًا وثيقًا بأنشطة ناقلات الزنك مثل ZIP8. خلال الالتهاب، يزيد NF-кB المنشط من تعبير ZIP8 الذي يتوضع على غشاء الخلية وينظم امتصاص الزنك. بعد دخول الزنك إلى السيتوسول، يقوم الزنك بقمع IKK. تؤدي الأنشطة بذلك إلى تقليل الاستجابة الالتهابية، وكل ذلك يشكل حلقة تغذية راجعة سلبية [276]. تسلط هذه النتائج الضوء على الدور التنظيمي لتمثيل المعادن في الالتهاب والسرطان وتكشف عن الإمكانيات العلاجية لإعادة برمجة الأيض في علاج الأمراض.

كما ذُكر سابقًا، تشكل الخلايا الالتهابية والوسائط بما في ذلك السيتوكينات، والكيموكينات، والإيكوسانويدات شبكة معقدة في البيئة المجهرية للورم وتنظم الاستجابات الالتهابية المرتبطة بالورم. لقد حفزت النتائج السريرية الناشئة تصميم عوامل مضادة للالتهابات لعلاج السرطان، سواء كعلاج أحادي أو بالاشتراك مع أساليب علاجية أخرى (الجدول 3). هنا نناقش التطبيق الحالي للعلاجات المستهدفة للالتهابات وإمكانية تحويل المعرفة الحالية حول الالتهاب المرتبط بالسرطان إلى الممارسة السريرية. يتم تقديم الآليات الجزيئية التي تتوسط تأثيرات استراتيجيات استهداف الالتهاب في السرطان في الشكل 3.

مع ظهور الأسبرين في التسعينيات، تم توسيع استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية لعلاج الألم والحمى وعمليات الالتهاب الأخرى. تناولت دراسات متعددة التأثير الوقائي لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية على السرطان، مما أدى إلى تقليل حدوث سرطان القولون والمستقيم [277] وسرطان الثدي [278] وسرطان المريء [279]. في تجربة سريرية عشوائية، أثبتت الإدارة اليومية للأسبرين فعاليتها في منع نمو الأدينومات لدى المرضى الذين يعانون من البوليبوس العائلي الأدينومي [280،281]. أظهرت تجربة سريرية أخرى أن الأسبرين قلل من معدلات تكرار الأدينومات القولونية والمستقيمية وحالات سرطان القولون والمستقيم لدى المرضى الذين يعانون من متلازمة لينش الوراثية [277]. كانت هناك تجربة سريرية عشوائية متعددة المراكز (AspECT) تهدف إلى دراسة تأثير الوقاية الكيميائية على المدى الطويل لمثبطات مضخة البروتون (PPI) الإيزوميبرازول والأسبرين، مما يشير إلى أن العلاج المشترك للأسبرين والإيزوميبرازول حسّن بشكل كبير النتائج السريرية للمرضى الذين يعانون من مريء باريت، مما يقلل من خطر الإصابة بسرطان المريء [282].

آلية رئيسية من خلالها تثبط مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) تكوين السرطان هي إشارات الإيكوسانويد. تقوم مضادات الالتهاب غير الستيرويدية بتثبيط السيكلوأوكسيجيناز (COX-1 وCOX-2)، ولكنها لا تؤثر على الليبوأوكسيجيناز. نظرًا لأن مستويات PGE2 وCOX-2 غالبًا ما تكون مرتفعة في السرطانات مثل سرطان القولون والمستقيم (CRC)، تم تطوير مثبطات COX-2، وخاصة COXIBs (مثبطات COX-2 الانتقائية)، التي تتمتع بأنشطة مضادة للالتهابات قوية دون التأثير على الوظائف الفسيولوجية لـ COX-1. وبالتالي، يُعتقد أن COXIBs تسبب آثارًا جانبية أقل على الجهاز الهضمي مقارنة بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية غير الانتقائية وفي نفس الوقت تحقق نفس الفوائد. في عام 1999، وافقت إدارة الغذاء والدواء (FDA) على استخدام سيلكوكسيب، وهو COXIB، في المرضى الذين يعانون من البوليبوز العائلي الأدينوماتي.

تم تقييم العديد من التجارب السريرية لإمكانية استخدام سيلكوكسيب في الوقاية وعلاج مرضى السرطان. على سبيل المثال، قد يمثل الاستخدام المتزامن لسيلكوكسيب والعلاج الكيميائي (نظام FOLFIRI الذي يتكون من 5-فلورويوراسيل، ليوكوفورين، إيرينوتيكان) بروتوكولًا تآزريًا فعالًا وآمنًا للمرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم النقيلي (NCT03645187) [287]. كما يظهر سيلكوكسيب فعالية ممتازة في الوقاية من الأورام الغدية القولونية (NCT00005094) [288]. وقد أدى إعطاء سيلكوكسيب إلى تقليل كبير في حدوث الأورام الغدية القولونية لدى المرضى الذين خضعوا لاستئصال الزوائد (NCT00141193) [289]. تم أيضًا اختبار سيلكوكسيب بالتآزر مع حجب PD-1 توريباليما، مما أدى إلى معدل استجابة كاملة مرضية عالي وملف أمان مقبول لدى المرضى الذين يعانون من نقص إصلاح المطابقة (MMR) أو عدم استقرار الميكروساتلايت (MSI)-مرتفع CRC (NCT03926338) [290]. كما أكدت تحليل ميتا مزيد من إمكانيات العلاج المركب بسيلكوكسيب في تحسين النتائج السريرية في عدة أنواع من السرطان.

الجدول 3 (مستمر)

CML، سرطان الدم النخاعي المزمن؛ AML، سرطان الدم النخاعي الحاد؛ HCC، سرطان الخلايا الكبدية؛ NSCLC، سرطان الرئة غير صغير الخلايا؛ ICC، سرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد؛ SCCHN، سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق؛ ALL، سرطان الدم اللمفاوي الحاد؛ CNS، الجهاز العصبي المركزي؛ SCLC، سرطان الرئة صغير الخلايا؛ PDAC، سرطان الغدة البنكرياسية القنوي؛ RT، العلاج الإشعاعي؛ EGFR، مستقبل عامل نمو البشرة؛ TKIs، مثبطات كيناز التيروزين؛ PSA، مستضد البروستاتا النوعي.

أنواع [291]. في المرضى الذين يعانون من سرطان المعدة الإيجابي لـ COX-2، أدت العلاج المركب من سيلوكوكسيب والعلاج الكيميائي إلى تحسين كبير في البقاء خالياً من المرض (DFS) والبقاء خالياً من التقدم (PFS) والفعالية السريرية على المدى القصير، دون زيادة في حدوث الأحداث السلبية (AEs) [292]. في سرطان الرئة، كان سيلوكوكسيب بجرعة قصوى مت tolerated من يمكن إعطاؤه بأمان بالتزامن مع العلاج الإشعاعي الصدري وأسفر عن معدلات بقاء خالية من التقدم عند سنة واحدة و في سنتين [293]. ومع ذلك، في تجارب المرحلة الثانية الأخرى، لم يحسن علاج سيلكوكسيب (NCT00300729) أو إضافة سيلكوكسيب إلى العلاج الكيميائي الإشعاعي المتزامن (NCT01503385) من بقاء مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا [294، 295]. في تجربة المرحلة الثانية، أحدث سيلكوكسيب تغييرات إيجابية في مؤشرات الدم وسيتولوجيا النساء المعرضات لزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي [296]. ومن الجدير بالذكر أن تحسين التنبؤ بالنتائج من خلال العلاج المركب القائم على سيلكوكسيب يكون أكثر وضوحًا في المرضى الذين يعانون من أورام تعبر عن مستويات أعلى من COX-2 [297]. لم يتم تحديد فرق إحصائي في الآثار الجانبية بين مجموعة العلاج ومجموعة التحكم، مثل صعوبة البلع، والقلق، وجفاف الفم، وفقدان الشعر. أدى علاج سيلكوكسيب إلى معدل استجابة كاملة مرضية (pCR) أعلى بشكل ملحوظ في مرضى سرطان الثدي الذين يعانون من أورام تعبر عن COX2 بشكل مفرط [298].
ومع ذلك، أظهرت تجربة سريرية حديثة أن إضافة السيلوكوكسيب إلى نظام العلاج الكيميائي المساعد القياسي لم تحقق فوائد إضافية للمرضى الذين يعانون من سرطان القولون في المرحلة الثالثة (NCT01150045) [299]. وقد قيمت دراسة أخرى فعالية السيلوكوكسيب كعلاج مشترك.
شريك للعلاج التقليدي في سرطان الثدي السلبي لـ ERBB2، والذي أظهر عدم وجود فوائد كبيرة من السيلوكوكسيب من حيث فترة البقاء خالية من المرض بعد علاج لمدة عامين (NCT02429427) [300]. علاوة على ذلك، اقترحت بعض الدراسات أن إضافة السيلوكوكسيب إلى العلاج الكيميائي قد تؤثر سلبًا على تشخيص مرضى سرطان الثدي، خاصة أولئك الذين لديهم أورام منخفضة التعبير عن إنزيم سينثاز البروستاجلاندين-إنهيدروكسي (PTGS2) (NCT01041781) [301]. من المحتمل أن تعكس هذه النتائج المتضاربة تأثير أنظمة العلاج المختلفة أو جرعات السيلوكوكسيب، وملف التعبير عن العلامات الحيوية في الأورام. لذلك، يجب أخذ جميع العوامل المذكورة أعلاه في الاعتبار للتحقيق في الإمكانات العلاجية للسيلوكوكسيب. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي الاستخدام طويل الأمد لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية بما في ذلك COXIBs بجرعات عالية إلى آثار جانبية قلبية وعائية شديدة لدى المرضى، خاصة أولئك الذين لديهم تاريخ من مرض القلب التصلبي [302]. إحدى الطرق لمنع أو تقليل هذه الآثار الجانبية ستكون من خلال استهداف مسار PGE2 السفلي بشكل بديل. قدم بعض الباحثين مركبات طبيعية معروفة بأنشطة مثبطة على COX-2، مثل الفينولات الطبيعية، الفلافونويدات، الستيلبينات، التربينويدات، الكينونات، والقلويدات [303].

ترتبط الغالبية العظمى من حالات سرطان الكبد الخلوي (HCC) بعوامل خطر معروفة، مثل عدوى فيروس التهاب الكبد B المزمنة. خلال التهاب الكبد B المزمن
(التهاب الكبد المزمن) العدوى، قد تؤدي الاستجابة المناعية للعدوى المستمرة إلى التهاب مزمن وتكوين ألياف كبدية، مما يؤدي إلى تلف لا يمكن عكسه في بنية الكبد. قد تتسبب النسخ المستمر لحمض نووي الفيروس واندماجه في الجينوم المضيف في تغييرات جينية، مما يدفع في النهاية إلى تكوين السرطان في خلايا الكبد [120]. من ناحية أخرى، قد تزيد بروتينات الفيروس مثل بروتين X لفيروس التهاب الكبد B من حساسية المضيف للمواد المسرطنة الكيميائية [304]. لقد حفزت هذه الدراسات ما قبل السريرية تصميم العلاجات المضادة للفيروسات في علاج سرطان الكبد الخلوي المرتبط بفيروس التهاب الكبد B.
تهدف العلاجات المضادة للفيروسات إلى قمع نسخ حمض نووي فيروس التهاب الكبد B، وتعزيز تحويل مصل مستضد التهاب الكبد B (HBeAg)، وتخفيف تطور تليف الكبد. تشمل الأدوية المضادة للفيروسات الشائعة نظائر النوكليوزيد والنوكليوتيد (NAs) والإنترفيرونات (IFNs). من بينها، تم التوصية بالإدارة طويلة الأمد لنظائر النوكليوزيد القوية ذات الحواجز العالية ضد المقاومة مثل إنتيكافير وتينوفوفير ديسوبروكسيل كأدوية خط أول مضادة لفيروس التهاب الكبد B في توافق إدارة الحالات السريرية لالتهاب الكبد المزمن [305]. في تجربة عشوائية محكومة شملت 299 مركزًا في آسيا وأوروبا وأمريكا الشمالية والجنوبية مع متابعة لمدة 10 سنوات، كان لدى المرضى الذين عولجوا بإنتيكافير خطر منخفض من الأحداث المرتبطة بفيروس التهاب الكبد B بما في ذلك سرطان الكبد (NCT00388674) [306]. اقترحت دراسة قائمة على السكان على مستوى البلاد حول مرضى التهاب الكبد المزمن أن علاج تينوفوفير كان له معدل حدوث أقل لسرطان الكبد مقارنة بعلاج إنتيكافير [307]. تم تأكيد تفوق تينوفوفير على إنتيكافير في تقليل معدل حدوث سرطان الكبد في مرضى التهاب الكبد المزمن في عدة دراسات أخرى [303، 308]. ومع ذلك، فشلت بعض الدراسات في تحديد فرق ذي دلالة سريرية في خطر الأحداث المرتبطة بالكبد أو الوفيات بما في ذلك سرطان الكبد بين المجموعات المعالجة بإنتيكافير وتينوفوفير، مما يشير إلى أن الاختيار بين تينوفوفير أو إنتيكافير يجب أن يستند إلى تحمل المرضى (NCT019553458) [309، 310]. اقترحت دراسة حديثة مقارنة الخطر طويل الأمد لتينوفوفير مقابل إنتيكافير على سرطان الكبد وسرطان القناة الصفراوية داخل الكبد (ICC) في مرضى التهاب الكبد المزمن ووجدت خطرًا طويل الأمد قابلًا للمقارنة بين هذين العاملين [311]. مؤخرًا، تم إدخال بعض الأعشاب الصينية المضادة للتليف في صيغ العلاج المضاد للفيروسات لعلاج تليف الكبد المرتبط بالتهاب الكبد المزمن. على سبيل المثال، يتم حاليًا التحقيق في الإمكانات العلاجية لإنتيكافير المدمج مع حبيبات روانغان لعكس تليف الكبد المتقدم في عدد من الدراسات السريرية [312، 313].

تعتبر العدوى المستمرة بفيروس الورم الحليمي البشري عامل خطر مثبت لسرطان عنق الرحم أو خلل التنسج العنقي ما قبل السرطاني [314، 315]. تتورط بروتينات فيروس الورم الحليمي البشري في تطوير التهاب مزمن [316].
تبدأ العدوى المستمرة بفيروس الورم الحليمي البشري سلسلة من التفاعلات التي تنظم إفراز السيتوكينات الالتهابية وتسلل خلايا المناعة [317]. على سبيل المثال، لوحظ ارتفاع مستمر في مستويات السيتوكينات الالتهابية الجهازية في الفئات العمرية الأكبر سناً مع عدوى فيروس الورم الحليمي البشري المزمنة [318]، مما زاد من خطر الإصابة بسرطان عنق الرحم في هذه الفئة العمرية [319، 320].

تم تأكيد فعالية لقاحات فيروس الورم الحليمي البشري ضد الآفات ما قبل السرطانية في عنق الرحم من خلال تقارير متعددة على نطاق واسع. لم تقلل التطعيمات القائمة على السكان فقط من معدلات العدوى بفيروس الورم الحليمي البشري، ولكن أيضًا من حدوث التنسج الظهاري العنقي داخل عنق الرحم لدى النساء اللاتي تتراوح أعمارهن بين 20-24 عامًا [321]. اقترحت النتائج الأخيرة من دراسة سريرية وطنية أن معدل حدوث سرطان عنق الرحم التراكمي قد انخفض بشكل كبير بحوالي لدى النساء اللاتي تلقين لقاح فيروس الورم الحليمي البشري الرباعي في سن 10-30 عامًا [322]. نظرًا لأن الأدوية المضادة للفيروسات التي تستهدف بشكل خاص عدوى فيروس الورم الحليمي البشري لا تزال مفقودة، فإن زيادة تغطية التطعيم ضد فيروس الورم الحليمي البشري في السكان قد تسهل حدوث سرطان عنق الرحم [323]. تم إجراء أول تجربة سريرية على البشر للقاح Vvax001، وهو لقاح قائم على الفيروسات ألفا ضد فيروس الورم الحليمي البشري، في مرضى يعانون من سرطانات ناتجة عن فيروس الورم الحليمي البشري لتقييم نشاطه المناعي وسلامته وتحمله. دعمت النتائج الأولية التطبيق العلاجي لـ Vvax001 في المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري [324]. بالمثل، أظهرت نتائج المتابعة طويلة الأمد من تجربة عشوائية مزدوجة التعمية محكومة أن اللقاح الثنائي ضد فيروس الورم الحليمي البشري كان فعالًا للغاية في منع ما قبل السرطان المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري 16/18، مما يدعم إمكانية منع سرطان عنق الرحم الغازي [325]. حققت تجربة عشوائية أخرى فعالية التركيب بين الأجسام المضادة المضادة لـ PD-1 نيفولوماب مع ISA 101، وهو لقاح اصطناعي ضد فيروس الورم الحليمي البشري 16، في مرضى يعانون من سرطان إيجابي لفيروس الورم الحليمي البشري 16. زادت العلاج المركب من معدلات الاستجابة العامة والبقاء مقارنة بالعلاج الأحادي لحجب PD-1 (NCT02426892) [326].

يعد تسلل الكريات البيضاء داخل الورم وإفرازها لعوامل قابلة للذوبان جزءًا مهمًا من الالتهاب المرتبط بالسرطان. تشمل هذه العوامل الإفرازية السيتوكينات الالتهابية مثل IL-6 وTNF- وIL-1b التي تسهل تكاثر الورم وانتشاره، وتثبط الاستجابات المناعية المضادة للورم. هنا نصف العلاجات المضادة للسرطان التي تستهدف السيتوكينات أو الكيموكينات المعنية في الالتهاب المرتبط بالسرطان.

على مدار العقود الماضية، تم دراسة علاج IFN- المساعد بشكل مكثف لعلاج سرطان البنكرياس، مع تحسين ملحوظ في التوقعات لوحظ من عدة
تجارب سريرية [327-330]. تم استخدام IFN- في البداية كعلاجات مساعدة للمرضى الذين يعانون من ميلانوما عالية الخطورة، مما حسن كل من البقاء بدون انتكاسة (RFS) وOS في المرضى الذين تلقوا علاجات جراحية [331]. يمكن أن يحسن العلاج المساعد باستخدام IFN- α من DFS وOS المحتمل لميلانوما، دون تحسين في النتائج السريرية بواسطة PEG-IFN مقارنة بـ IFN (NCT00204529) [332]. ومع ذلك، تم الإبلاغ عن بيانات غير متسقة من بعض التجارب السريرية بأن IFN- لم يحقق فوائد واضحة على OS للمرضى [333]. تمت الموافقة على الإنترفيرون (IFN) بجرعة عالية لمدة عام (HDI) من قبل إدارة الغذاء والدواء كعلاج مساعد للميلانوما. في السكان اليابانيين، تم تحمل PEG IFN- بشكل جيد وتمت الموافقة عليه في عام 2015 كعلاج مساعد للمرضى الذين يعانون من ميلانوما خبيثة من المرحلة III [334]. على الرغم من الموافقة من قبل إدارة الغذاء والدواء لعلاج الميلانوما وRCC، إلا أن IFN- المعاد التركيب حاليًا ليس خيارًا رئيسيًا بسبب ارتفاع معدل حدوث الآثار الجانبية [335، 336]. اقترحت نتائج المتابعة طويلة الأمد من التجربة العشوائية المرحلة III EORTC 18991 أن علاج PEG-IFN- كان قادرًا على تحفيز تحسين مستدام في RFS لدى مرضى الميلانوما من المرحلة III [337]. من ناحية أخرى، قد يؤثر PEG-IFN- سلبًا أيضًا على جودة الحياة المتعلقة بالصحة (HRQOL) للمرضى [338]. قارن تجربة المرحلة III S0008 فعالية نظام HDI مع العلاج الكيميائي البيوكيميائي قصير الأمد المكون من دكاربا زين، سيسبلاتين، فينبلاستين، IL-2، IFN- β، وGCSF وأبلغت عن تحسين كبير في RFS ولكن لا فرق كبير في OS [339]. حدثت الآثار الجانبية من الدرجة 3 و4 في و من مرضى HDI، مقارنة بـ و في مرضى العلاج الكيميائي البيوكيميائي. يُستخدم IFN- أيضًا بشكل متكرر كشريك في العلاج للعلاجات المناعية أو العلاجات المستهدفة. كان الجمع بين مثبط BRAF فيمورافينيب وPEG-IFN- متحملًا جيدًا في مرضى الميلانوما الذين كانت استجابة علاجهم مرتبطة بمستويات تعبير IFNAR1 (NCT01959633) [340]. دعمت البيانات السابقة الإدارة الوقائية لـ PEG-IFN- لمرضى اللوكيميا خلال علاج زراعة الخلايا الجذعية الدموية (HCT) لمنع انتكاسة اللوكيميا (NCT02328755) [341]. يعد علاج IFN- استراتيجية فعالة لمرضى اللوكيميا الإيجابية للمرضى الذين يتلقون زراعة الخلايا الجذعية الدموية المكونة (allo-HSCT) (NCT02185261) [342].

IFN- هو علاج تركيبي واعد للعلاجات المستهدفة ومثبطات نقاط التفتيش المناعية مثل العلاجات المضادة لـ PD-1 [343]. العلاج المطول بـ IFN- تؤدي العلاجات إلى استجابات كاملة تدوم طويلاً ونتائج طويلة الأمد مع سمية مقبولة لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الكلى النقيلي. سُورافِنِيب، وهو دواء مثبط للكيناز معتمد لعلاج سرطان الكلى الأولي، يُستخدم بالتزامن مع IFN- لقد تم إثبات سلامته وفعاليته لمرضى سرطان الكلى النقيلي (UMIN000002466)
[344]. وبالمثل، أدى استخدام بيفاسيزوماب مع IFN إلى فوائد متفوقة من حيث فترة البقاء بدون تقدم المرض (PFS) ومعدل الاستجابة الكلي (ORR) لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الكلى النقيلي (RCC) مقارنةً بالعلاج الأحادي بـ IFN (CALGB 90206) [345]. وقد ركزت الأبحاث الحديثة على إمكانيات IFN- بالاقتران مع مثبطات المناعة التي قد تتغلب على مقاومة العلاج لمثبطات المناعة [346]. في مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا الذين تم علاجهم بالنفولوماب، تم تسجيل مستوى مرتفع بشكل ملحوظ من IFN المحيطي- تمت ملاحظته في أولئك الذين لديهم فترة بقاء خالية من المرض أطول، مما يشير إلى التأثير التآزري للإنترفيرون الإقليمي. مع العلاج المضاد لـ PD-1 [347]. أظهر الجمع بين إيبيلوماب وجرعة عالية من IFNa2b (HDI) ملف سمية مقبول واستجابة واعدة للأورام في المرضى الذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا بمثبطات المناعة (لا تاريخ علاجي بمثبطات المناعة) [348، 349]. عامل آخر يحد من استخدام IFNs هو عمرها النصفي القصير الذي يجعل من الصعب توصيل IFNs إلى مواقع الأورام بتركيزات كافية. لحل هذه المشكلة، تم تطوير IFNs مرتبطة بأجسام مضادة محددة للأورام. مثال مبكر هو مضاد CD20-IFN- الاقتران الذي زاد من السمية المعتمدة على الأجسام المضادة وتغلب على المقاومة لعلاج مضاد CD20 بمفرده في نماذج الفئران [350، 351]. بالإضافة إلى ذلك، تم اقتران الأجسام المضادة المضادة لـ VEGFR مع IFN- يمكن أن يعيق تكوين الأوعية الدموية ويعزز الاستجابات المناعية في نماذج أورام CRC [352]. IL-4 المرتبط بسموم الزائفة يمثل شريكًا جديدًا آخر للجمع مع IFNs، والذي وُجد أنه يحسن بقاء الفئران المصابة بزراعة سرطان المبيض، ربما من خلال تنشيط الوسائط الرئيسية للاستماتة [353].

نظرًا للأنشطة المحتملة المضادة للأورام لـ IFN- الموصوف في الأدبيات السابقة، IFN- يستخدم أيضًا كعامل مساعد في لقاحات الأورام مثل لقاحات الخلايا الجذعية، مما يعزز فعاليتها في الأورام [354، 355]. على سبيل المثال، IFN- -DCs المعالجة بشكل خاص زادت بشكل كبير من عدد خلايا CD8 + T الخاصة بالورم ذات الأنماط السامة للخلايا مقارنةً بخلايا المونوسيت المعالجة بالسايتوكينات في مرضى RCC [356]. في دراسة سريرية من المرحلة الأولى، كانت IFN-DCs مقبولة بشكل جيد وشملت استجابات مناعية ملحوظة في مرضى الميلانوما المتقدمة [357]. مؤخرًا، تم استخدام IFN-DCs كعلاج مناعي جديد قائم على DC لسرطانات الغدد اللمفاوية غير هودجكين (NHL) [358].

النهج العلاجية المستهدفة لـ TGF- تشمل بشكل رئيسي: (1) مثبطات الجزيئات الصغيرة لـ TGF- المستقبل I (TGF- RI) مثل الجالونيسيرتيب؛ (2) مضاد-TGF- الأجسام المضادة وحيدة النسيلة مثل الفريزوليموماب؛ (3) الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المعادية التي تستهدف TGF- R و TGF- فخاخ الليغاند [359]. فريزوليموماب (GC1008) هو TGF- -الأجسام المضادة المثبطة التي تعطل جميع الأيزومرات النشطة من TGF- لدى الثدييات وقد تم الإبلاغ عن أنه يسبب مرضًا مستقرًا في 6 من أصل 29 مريضًا بالميلانوما [360]. في المرضى الذين يعانون من الميلانوما المتقدمة وRCC، أظهر الفريزوليموماب نشاطًا مضادًا للأورام أوليًا.
الفعالية وملف الأمان المقبول عند جرعات متعددة [360]. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من الميلانوما الخبيثة المتقدمة وRCC، كان الفريزوليموماب آمناً وأظهر فعالية أولية مضادة للورم (NCT00356460) [360]. دراسة حديثة فحصت فعالية وتأثيرات المناعة للفريزوليموماب في مرضى سرطان الثدي النقيلي خلال علاج الإشعاع، حيث لوحظ استجابة مناعية نظامية إيجابية. ومن الجدير بالذكر أن الفريزوليموماب حسّن من البقاء على قيد الحياة (OS) للمرضى بطريقة تعتمد على الجرعة، مع ملاحظة بقاء متوسط أطول لدى أولئك الذين تم علاجهم بجرعات أعلى [361].
غالونيسيرتيب هو TGF- مثبط نوع المستقبل I وقد تم دراسته بشكل مكثف لعلاج سرطان الكبد وسرطان البنكرياس. أظهرت مجموعة الغالونيسيرتيب والسورافينيب تحسنًا في تشخيص سرطان الكبد، مع حدوث نقص الكريات البيضاء، والتعب، وفقر الدم، وزيادة البيليروبين، ونقص الألبومين، والانصمام كأكثر الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج شيوعًا. (NCT01246986) [362، 363]. حسنت مجموعة الغالونيسيرتيب-جمسيتابين البقاء على قيد الحياة في المرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس غير القابل للجراحة مع سمية إضافية طفيفة [364]. كان استخدام الغالونيسيرتيب مع الدرفالوماب مقبولًا، ولكن مع نشاط سريري محدود مما استلزم اختيار مؤشرات حيوية تنبؤية لـ TGF- تثبيط في مرضى سرطان البنكرياس (NCT02734160) [365]. في دراسة المرحلة Ib/II، تم تحمل الجالونيسيرتيب المدمج مع مثبط نقطة التفتيش نيفولوماب بشكل جيد في سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NCT02423343) [366]. في هذه المرحلة من التجربة، كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا هي الحكة، والتعب، وانخفاض الشهية. بالإضافة إلى ذلك، كان إضافة الجالونيسيرتيب إلى العلاج الكيميائي الإشعاعي المساعد مقبولة جيدًا وحسنت معدل الاستجابة الكاملة في مرضى سرطان المستقيم (NCT02688712) [367].
PF-03446962 هو جسم مضاد وحيد النسيلة (mAb) يستهدف كيناز مستقبلات الأكتيفين الشبيه-1 (ALK1)، وهو عامل نمو مرتبط بـ TGF- نوع R، الذي أظهر نشاطًا محدودًا في سرطان الظهارة البولية وبالتالي لا يُوصى به كعلاج أحادي [368]. أبلغت دراسة المرحلة الأولى عن ملفات أمان ودوائية قابلة للإدارة مع نشاط سريري واعد، مما يدعم التقييم الإضافي لـ PF-03446962 في المرضى الذين يعانون من سرطان الكبد وسرطانات صلبة أخرى (NCT00557856) [369]. ومع ذلك، فشلت العديد من التجارب السريرية الأخرى في تحديد تحسين الاستجابات الموضوعية لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الكبد، وسرطان الكلى، وسرطان الرئة غير صغير الخلايا، والميزوثليوما الجنبي الخبيث [369-371]. مؤخرًا، وُجد أن الجمع بين ريجورافينيب وPF-03446962 يسبب سمية غير مقبولة مع نشاط سريري محدود لدى المرضى الذين يعانون من سرطان القولون المستعصي النقيلي [372]. وبالتالي، لم يتم تطوير PF-03446962 بشكل أكبر.

استنادًا إلى الملاحظة أن TGF- كان الإشارة مرتبطة بمقاومة العلاج للعلاجات المضادة لـ PD-L1، وتم تطوير عامل ثنائي الاستهداف جديد يُدعى بينترافوسب ألفا. بينترافوسب ألفا هو بروتين اندماجي ثنائي الوظيفة يتكون من المجال الخارجي لـ TGF- RII
مستقبل ومضاد جسم مناعي IgG1 يحجب PD-L1 [373].

أظهرت مجموعة التوسع في تجربة المرحلة أن البينترافوسب ألفا أدى إلى فعالية مشجعة وقابلية تحمل قابلة للإدارة لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NCT02517398) [374]. لقد أظهر البينترافوسب ألفا نشاطًا سريريًا قويًا مع سلامة قابلة للإدارة لدى المرضى الذين يعانون من سرطان مرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري (NCT02517398، NCT02517398، NCT04247282) وسرطان المريء الغدي (NCT02517398، NCT02699515) [375-379]. علاوة على ذلك، فإن التثبيط المتزامن لـ TGF- ويمكن أن يتعاون PD-L1 بواسطة بنترفوسب ألفا مع العلاج الإشعاعي في نماذج الأورام المقاومة للإشعاع [380]. تدعم هذه النتائج مجتمعة النقل السريري لهذه الوكالة ذات الهدف المزدوج في علاج الأورام المقاومة للعلاج، مع الحد الأدنى من الضرر للأنسجة الطبيعية.

في الإعداد السريري، أظهرت العديد من أورام سرطان الرئة غير صغير الخلايا تعبيرًا منخفضًا عن PD-L1، مما يتطلب خيارات علاجية أخرى لتحسين فعالية مثبطات نقاط التفتيش المناعية. كما ذُكر سابقًا، فإن القضاء على خلايا النخاع العظمي المثبطة في بيئة الورم عن طريق تثبيط مسار IL-1 هو استراتيجية محتملة للتغلب على مقاومة الورم للعلاج المناعي مثل مثبطات نقاط التفتيش المناعية، والتي تم تقييمها في نماذج مختلفة. مضاد IL- يمكن أن تعزز الأجسام المضادة الأحادية الفعالية ضد حواجز PD-1 في سرطان الثدي [163]. في نموذج الفأر لسرطان الكلى، كان الجمع بين IL-1 حقق الحصار باستخدام إما مثبطات PD-1 أو مثبطات كيناز التيروزين فعالية مضادة للأورام أكبر من أي من العلاجات الأحادية.

كاناكنوماب هو مضاد لـ IL1 الذي تم الموافقة عليه للاستخدام في مجموعة متنوعة من الاضطرابات المتعلقة بالمناعة. التثبيط السريري لـ IL- تم الإبلاغ عن تأثير كاناكنوماب في سرطان الرئة لأول مرة في دراسة المرحلة الثالثة، دراسة نتائج تجلط الدم المضادة للالتهابات بواسطة كاناكنوماب (CANTOS) [383]. في هذه التجربة، قلل كاناكنوماب من حدوث سرطان الرئة والوفيات المرتبطة به، مما قدم المبرر الأول لتقييم استخدام كاناكنوماب في مرضى سرطان الرئة [384]. على الرغم من انخفاض وفيات سرطان الرئة، كان لدى مجموعة 300 ملغ من كاناكنوماب معدل أعلى من الإصابات القاتلة أو الإنتان مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي. CANOPY-N هي تجربة عشوائية من المرحلة الثانية تبحث في فعالية العلاج المركب مع كاناكنوماب وبيمبروليزوماب كعلاج مساعد في المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) [385]. تشير الأدلة اللاحقة إلى أن حجب IL- قد يكون استخدام كاناكنوماب نهجًا وقائيًا للأفراد ذوي المخاطر العالية للإصابة بسرطان الرئة ذو الخلايا الكبيرة (KM-LUAD) [386].

أنكينرا هو جسم مضاد بشري لـ IL-1R1 وقد تم الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي. كما تم استخدام أنكينرا لـ
علاج عدة أنواع من السرطان [387-390]. أظهرت الدراسات ما قبل السريرية أن الجيمسيتابين و5-فلورويوراسيل (5-FU) يمكن أن يعززا IL-1 الإنتاج في نموذج الفأر الحامل لليمفومة T-cell، الذي قيد فعالية العوامل الكيميائية [391]. وبالتالي، يمكن استخدام الأناكينرا كعلاج مساعد لتعزيز فعالية العلاج الكيميائي 5-FU. في السياق السريري، أدى الجمع بين العلاج الكيميائي مع 5-FU، الأناكينرا، والبيفاسيزوماب إلى زيادة الوسيط في فترة البقاء بدون تقدم المرض (PFS) وفترة البقاء الكلي (OS) للمرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم النقيلي مع الحد الأدنى من الآثار الجانبية [392]. في المرضى الذين يعانون من المايلوما المتعددة في خطر مرتفع من التقدم إلى المايلوما النشطة، أدى العلاج بالأناكينرا إلى تقليل معدلات تكاثر الورم، مما أدى إلى حالة مرضية مزمنة مع تحسين PFS (NCT00635154) [393].

IL-2 هو عامل نمو رئيسي لخلايا CD4+ T وخلايا NK ويشارك في تنظيم تكاثر خلايا T وبقائها وتمايزها [394-396]. تم وصف IL-2 كمحفز للمناعة، وقد تم دراسة أنشطته المضادة للسرطان لأكثر من 30 عامًا [397]. تم اعتماد الإدارة الوريدية لـ IL-2 المؤتلف من قبل إدارة الغذاء والدواء لعلاج RCC النقيلي في عام 1992 والميلانوما في عام 1998. على الرغم من أن علاج IL-2 يمكن أن يؤدي إلى استجابة دائمة في مرضى الميلانوما وRCC [398]، إلا أن عمر النصف القصير لـ IL-2 يتطلب جدولًا علاجيًا بفاصل 8 ساعات. علاوة على ذلك، تم الإبلاغ بشكل متكرر عن حدوث نسبة عالية من الآثار الجانبية الشديدة بما في ذلك متلازمة تسرب الأوعية الدموية والسمية القلبية بسبب الجرعة العالية من IL-2 للوصول إلى فعاليته [399]. كما أظهر IL-2 أنه يعزز أنشطة خلايا Tregs المثبطة للمناعة، مما أثار الشكوك حول الدور المضاد للورم لـ IL-2 [399]. قد يُعزى تأثير IL-2 على Tregs إلى التعبير الدائم لمستقبل IL-2 على Tregs. يتكون هذا المستقبل من 3 وحدات فرعية (IL- ) ولها تقارب أعلى لـ IL-2 مقارنة بتلك المعبر عنها على خلايا CD8 + T، وخلايا T الذاكرة، وخلايا NK التي تفتقر إلى وحدة فرعية [400].
لقد حفز التعبير التفاضلي لمستقبلات IL-2 تصميم منبهات IL-2R التي تنشط بشكل انتقائي IL- مجمع على الخلايا المناعية المحفزة. الشكل المشتق من PEG لـ IL-2، بيمبيغالدي سليوكين (NKTR-214/BEMPEG) يتفاعل بشكل تفضيلي مع وحدة فرعية من IL-2R، تحفز بشكل خاص الأنشطة المضادة للورم لخلايا CD8 + T وخلايا NK [401]. وقد حددت دراسات سريرية متعددة أن بيمبيغالدي سليوكين هو عامل واعد في تقليل أحجام الأورام في الميلانوما وRCC المعالجة مسبقًا [402]. كما تم التحقيق في بيمبيغالدي سليوكين كشريك في الجمع مع نيفولوماب، مما أسفر عن معدلات استجابة موضوعية (ORRs) تبلغ حوالي في المرضى الذين يعانون من الميلانوما، سرطان الخلايا الكلوية، سرطان الرئة غير صغير الخلايا، أو سرطان الثدي الثلاثي السلبي
(TNBC) [403]. عدد من التجارب السريرية جارية لتقييم سلامة وفوائد bempegaldesleukin السريرية عند دمجه مع pembrolizumab في المرضى الذين يعانون من الميلانوما النقيلي (NCT03635983) [404]. يُقترح أيضًا استخدام bempegaldesleukin بالاشتراك مع nivolumab كعلاج خط أول للمرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الانتقالية النقيلي (NCT02983045) أو الميلانوما النقيلي (PIVOT-02)، مع آثار جانبية قابلة للإدارة [405، 406]. Nemvaleukin alfa (nemvaleukin، ALKS 4230) هو شكل مهندَس جديد من IL-2 يرتبط بشكل انتقائي بمستقبل IL-2R على خلايا CD8 + T المضادة للورم وخلايا NK مع تأثير ضئيل على Tregs المثبطة للمناعة [325]. في نموذج فئري جديد لسرطان الرئة صغير الخلايا (SCLC)، أظهر النسخة الفئران من nemvaleukin (mNemvaleukin) تثبيطًا كبيرًا لنمو ورم SCLC الفئري وحسن من بقاء الفئران، مما يدعم تقييم nemvaleukin بمفرده أو بالاشتراك مع العلاج الكيميائي في التجارب السريرية [407]. التجارب السريرية الجارية مثل تجربة ARTISTRY-7 قارنت فعالية وسلامة nemvaleukin كعلاج أحادي وعلاج مشترك مع pembrolizumab في المرضى الذين يعانون من سرطان المبيض المقاوم للبلاatinum (NCT05092360) [408-410].

بالإضافة إلى IL-2 المهندسة التي تنشط IL- معقد، استراتيجية علاجية أخرى هي استهداف IL-2 (CD25) وبالتالي تقليل الخلايا التائية المثبطة للمناعة (Tregs). أظهرت دراسات سابقة أن التسريب الوريدي لعلاج الداكليزوماب أحادي العلاج أدى إلى انخفاض كبير ومستمر في خلايا CD25+FOXP3+Tregs في الدم المحيطي لمرضى سرطان الثدي [411]. وقد تم تأكيد هذه النتيجة لاحقًا في مرضى الورم الدبقي [412] والورم الميلانيني النقيلي [413]. مؤخرًا، أشارت الأدلة ما قبل السريرية إلى أن الأجسام المضادة المضادة للبشر CD25 (RG6292) أدت بكفاءة إلى تقليل Treg وكان لديها إمكانات كبيرة لعلاجات السرطان بالاشتراك مع مثبطات المناعة [414]. تم التعرف لاحقًا على أن الجمع بين الأجسام المضادة المضادة لـ CD25 والأجسام المضادة المضادة لـ PD1 عزز بشكل ملحوظ رفض الورم الذي تسببت فيه الأجسام المضادة لـ CD25 [415]. علاوة على ذلك، تم تقييم التأثير المثبط للأجسام المضادة المضادة لـ CD25 بالاشتراك مع العلاج الإشعاعي على نمو الورم المحلي والنقائل الكبدية في سرطان المستقيم، مما يشير إلى أن تقليل Tregs يمكن أن يحسن التأثير المضاد للورم للعلاج الإشعاعي ويحدث تأثيرًا غير مباشر [416]. تدعم هذه البيانات مجتمعة التقييم السريري لـ RG6292 الذي يتضمن الأجسام المضادة المضادة لـ CD25 التي لا تمنع IL-2 [414].

يشمل الاستهداف العلاجي لأعضاء عائلة السيتوكين IL-6 حجب السيتوكينات أو مستقبلاتها بشكل مباشر بواسطة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة والجزيئات الصغيرة التي تثبط إشارات مستقبل gp130 و

مسار JAK-STAT. تمثل هذه الاستراتيجيات العلاجية بشكل أفضل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المستهدفة لـ IL-6.

لقد تم التعرف على IL-6 منذ فترة طويلة كعامل نمو رئيسي للأورام النقوية. بين عامي 1988 و1989، أبلغت ثلاثة مختبرات بشكل مستقل عن تأثير IL-6 المحفز على تكاثر الأورام النقوية المتعددة (MM) في البشر [417]. في عام 1991، وجد الباحثون أن الحقن المتسلسل للأجسام المضادة المضادة لـ IL-6 من الفئران أدى إلى تقليل تكاثر خلايا MM [418]. منذ ذلك الحين، تم التحقيق في IL-6 بشكل مكثف كهدف علاجي لـ MM في عدد من التجارب السريرية [419]. ومع ذلك، كانت نتائج التجارب السريرية اللاحقة غير مرضية، وبالتالي لم يتم الموافقة على الأجسام المضادة الأحادية النسيلة المضادة لـ IL-6 حتى الآن لعلاج MM [420، 421]. سيلتوكسيما (CNTO 328) هو جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد للإنترلوكين-6، ولم يُحسن إضافته إلى نظام بورتزوميب-ميلفالن-بريدنيزون (VMP) من معدل الاستجابة الكاملة أو النتائج طويلة الأمد لمرضى MM (NCT00911859) [421]. أفادت دراسة من المرحلة I/II أن سيلتوكسيما استقر المرض في مرضى RCC النقيلي المتقدم [422]. أشارت نتائج تجربة SWOG S0354 إلى أن السيلتوكسيماب أدى إلى معدل استجابة لمستضد البروستاتا النوعي (PSA) (المعرف على أنه تقليل ومعدل مرض مستقر من في المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء (CRPC) [423]. بالنسبة لمرضى CRPC الذين تلقوا علاجًا كيميائيًا سابقًا، كان السيلتوكسيماب بالإضافة إلى الميتوكسنترون/البريدنيزون (M/P) مقبولًا جيدًا وحسن النتائج السريرية [424].
نظرًا لارتفاع مستويات IL-6 النظامية الناتجة عن الأجسام المضادة الأحادية النسيلة المضادة لـ IL-6 [425]، تم تطوير بعض العلاجات البديلة الموجهة لـ IL-6 مثل الحجب الوظيفي لمستقبلات IL-6 (IL-6R). يتم إعطاء مثبط IL-6R توcilizumab عند الدمج مع العلاج الكيميائي الكاربوبلاتين/دوكسوروبيسين ممكن وآمن لعلاج سرطان المبيض (NCT01637532) [426]. للأسف، لم يتم التحقيق في هذه الأساليب بشكل أكبر في علاج مرضى السرطان. أحد التفسيرات المحتملة هو أن مستقبلات السيتوكين مثل IL-6R قد تتفاعل مع أكثر من سيتوكين واحد. وبالتالي، قد يؤدي استهداف IL-6R العلاجي إلى نتائج غير متوقعة مقارنةً بتثبيط سيتوكين فردي.

تم التعرف على IL-10 في البداية كسايتوكين مثبط للمناعة [427]، لكن الأبحاث الحديثة قد حددت أيضًا التأثير المضاد للورم لـ IL-10 من خلال تحفيز خلايا CD8 + T في نماذج الأورام [428، 429]. كما ذُكر سابقًا، قد تختلف الدور المزدوج لـ IL-10 في تقدم الورم وفقًا لأنواع الأورام، أو مرحلة خلايا T التي تستجيب لـ IL-10. على الرغم من أن لقاحات الأورام معروفة بأنها تزيد من خلايا CD8 + T الخاصة بالورم، إلا أنها غالبًا ما تفشل في زيادة عدد خلايا T التفاعلية للورم في بيئة الورم. اقترحت دراسة سابقة أن العلاج المستمر بـ IL-10 يمكن أن يحفز تنشيط وتوسع خلايا الأورام المقيمة.
الخلايا في نماذج الأورام في الفئران [428]. لم يكن من الممكن إعاقة رفض الورم الناتج عن IL-10 من خلال تثبيط حركة خلايا T من الأعضاء اللمفاوية، مما يشير إلى تنشيطه في الخلايا المقيمة في الورم. الخلايا. علاوة على ذلك، يتم توجيه الاستجابة المناعية المضادة للأورام مباشرة من خلال توسيع خلايا CD8 + T داخل الورم، في حين أن تعبير مستقبلات IL-10 على خلايا أخرى لم يكن ضروريًا لرفض مثل هذا الورم.

تم إجراء سلسلة من التجارب باستخدام IL-10 البشري المعاد التركيب PEGylated (AM0010، pegilodecakin) في مرضى يعانون من أورام صلبة في مراحل متقدمة [430]. يعتبر pegilodecakin نسخة طويلة المفعول وPEGylated من IL-10 والتي وُجد أنها تحفز التعبير عن IFN- والجرانزيمات في الأورام المتسللة الخلايا، مما يزيد من العدد ويعزز الأنشطة لـ الخلايا. في تجربة متعددة المؤسسات (NCT02009449)، تم استخدام البيغيلوديكين كعلاج أحادي وبتوافق مع العلاجات الكيميائية أو حجب PD-1 لعلاج الأورام مثل الميلانوما، سرطان الرئة غير صغير الخلايا، سرطان القولون والمستقيم، وسرطان البنكرياس [431]. يختلف ملف الأمان للبيغيلوديكين بشكل كبير عن العلاجات الأخرى للإنترلوكين مع حدوث متكرر لمتلازمة إطلاق السيتوكينات [432]. أكثر الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج شيوعًا للبيغيلوديكين هي نقص الصفائح الدموية وفقر الدم. قد يُعزى حدوث فقر الدم إلى زيادة البلعمة لخلايا الدم الحمراء المتقدمة في العمر بواسطة البلعميات المنشطة [433]. نظرًا لأن العلاج الأحادي بالبيغيلوديكين يمكن أن يزيد من عدد خلايا CD8 +T المنشطة المتسللة، فإن البيغيلوديكين قابل للتطبيق بشكل خاص للمرضى الذين يعانون من أورام منخفضة التسلل من خلايا T قبل العلاج [434] وأولئك الذين لديهم أورام مقاومة للعلاجات القياسية [431].

تم تقييم البيغيلوديكين بشكل إضافي بالاشتراك مع مثبطات PD-1 مثل نيفولوماب أو بيمبروليزوماب للمرضى الذين يعانون من الميلانوما أو سرطان الرئة غير صغير الخلايا أو سرطان الكلى [435]. في تجارب المرحلة الثانية CYPRESS 1 وCYPRESS 2، تم اختبار الاستخدام المتزامن للبيغيلوديكين وحجب PD-1 في المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير صغير الخلايا. للأسف، لم تُلاحظ أي تأثيرات تآزرية كبيرة مع تركيبات الأدوية مقارنةً بحجب PD-1 بمفرده [435-437]. مؤخرًا، أفادت نتائج دراسة IVY متعددة المجموعات من المرحلة I/Ib أن البيغيلوديكين وحجب PD-1 أظهرا نشاطًا سريريًا واعدًا وملف أمان متسق كما تم الإبلاغ عنه سابقًا [438]. كما عزز البيغيلوديكين استجابة العلاج للمرضى الذين تم علاجهم بشكل مكثف من سرطان الكلى ضد العلاجات المضادة لـ PD-1 [438]. على الرغم من الإبلاغ عن فعالية مضادة للورم واعدة في المرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس النقيلي [439]، إلا أن إضافة البيغيلوديكين إلى العلاج الكيميائي FOLFOX في المرحلة الثانية لم تُحسن من بقاء المرضى الخالي من المرض أو البقاء على قيد الحياة في تجربة المرحلة الثالثة [440].

كإشارة كيميائية قوية مسببة للالتهابات، فإن محور CCL2/CCR2 مهم لتجنيد وبقاء الخلايا النخاعية بما في ذلك وحيدات الالتهاب، وTAMs، وMDSCs [441]. لذلك تم التحقيق في تثبيط محور CCL2/CCR2 كاستراتيجية علاجية لتعديل البيئة المجهرية المثبطة للمناعة وتنشيط المناعة المضادة للأورام. حددت التجربة السريرية الأولى على البشر لعقار كارلوماب (CNTO 888)، وهو جسم مضاد بشري مضاد لـ CCL2، تثبيطًا مؤقتًا لـ CCL2 وفعالية مضادة للأورام في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة [442]. في دراسة المرحلة الثانية، يمكن إعطاء كارلوماب بأمان للمرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا المقاوم للعلاج النقيلي، لكنه فشل في إظهار أنشطة مضادة للأورام ذات دلالة إحصائية كعامل وحيد [443]. لاحقًا في تجربة أخرى من المرحلة الأولى (NCT01204996)، تم اختبار كارلوماب بالاشتراك مع أربعة أنظمة كيميائية في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة. على الرغم من أن كارلوماب كان متسامحًا جيدًا عند استخدامه مع العلاجات الكيميائية القياسية، مع أكثر الآثار الجانبية المتعلقة بالعقار شيوعًا من الدرجة كانت الآثار الجانبية هي نقص العدلات بسبب دوكسيتاكسل وجيمسيتابين، ولم يتم تحديد استجابات طويلة الأمد للأورام في المرضى الذين تم اختبارهم [444].
نظرًا للفعالية السريرية غير المثلى لمثبطات CCR2 كعلاج أحادي، تم تقييم الإمكانات العلاجية لمثبطات CCR2 للعمل بالتآزر مع العلاجات الكيميائية ومثبطات نقاط التفتيش المناعية. PF-04136309 هو مثبط CCR2 جزيئي صغير تم دراسته بشكل رئيسي في سياق سرطان البنكرياس. في تجربة المرحلة الأولى، كان استهداف TAMs باستخدام مجموعة PF-04136309-FOLFIRINOX آمنًا وقابلًا للتحمل لدى المرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس القابل لإعادة الاستئصال الحدودي والمتقدم محليًا. للأسف، أدى دمج PF-04136309 مع ناب-باكليتاكسيل وجيمسيتابين إلى سمية رئوية تآزرية، دون تفوق من حيث الفعالية لدى مرضى PDAC. CCR2i هو مثبط تنافسي يرتبط بشكل انتقائي وبقوة عالية بحجرة ارتباط CCR2، وعند دمجه مع مثبط نقطة تفتيش مناعية، يمكن أن يثبط نمو الأورام اللمفاوية T-cell الجلدية. تم استخدام BMS-687681، وهو مثبط مزدوج يستهدف CCR2 وCCR5، كعلاج مطول بعد والعلاج الإشعاعي في نماذج الفئران لسرطان البنكرياس، والذي منح فعالية مضادة للورم أفضل من أنظمة الجمع الأخرى التي تم اختبارها [448، 449]. ومن الجدير بالذكر أن هذا العلاج المركب غير من بيئة الورم من خلال زيادة تسلل خلايا T الفعالة والذاكرة داخل الورم وتقليل تسلل خلايا Tregs وM2 TAMs وMDSCs. أدى الإعطاء المتزامن لحجب CTLA-4 ومثبطات CCR2 إلى مناعة مضادة للورم قوية، مما يدعم المزيد من الترجمة السريرية لمثبطات CCR2/5i بالاشتراك مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية [450].

تُستخدم العديد من المركبات الطبيعية المستمدة من الموارد الطبيعية مثل النباتات حاليًا كأدوية علاجية في السرطان. مثال معروف هو الكركمين، المعروف أيضًا باسم ديفيرويلويل ميثان. الكركمين هو المكون الرئيسي للكركم وقد تم استخدامه لعدة أغراض طبية منذ العصور القديمة. يُشارك الكركمين في سلسلة من المسارات الالتهابية المرتبطة بتكون الأورام وقد تم تصنيفه كعامل مضاد للأورام قوي. في مراجعة منهجية استندت إلى عدة قواعد بيانات، أظهرت التحليلات على التجارب السريرية بين عامي 1980 و2019 أن الكركمين الغذائي يمكن أن يقلل من مستوى بروتين C-reactive و IL-6 و TNF- ، و MCP-1، وزيادة مستوى IL-10، مما يوفر دليلاً على التأثير المضاد للالتهابات للكركم في الالتهاب المزمن [452]. ومن الجدير بالذكر أن الاستخدام المقصود للكركم تم الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) كـ “معترف به عمومًا على أنه آمن” (GRAS) [453].

الكركمين لا يقلل فقط من مخاطر السرطان، بل يزيد أيضًا من حساسية الأورام للعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي. في ضوء الآثار الجانبية المتكررة المرتبطة بالعلاج الكيميائي القائم على 5FU أو الأوكساليبلاتين في مرضى سرطان القولون والمستقيم المتقدم، تُستخدم المركبات الطبيعية مثل الكركمين كعوامل مساعدة للخيارات العلاجية المتاحة حاليًا. في تجربة المرحلة الأولى، تم تحمل إدارة الكركمين لمدة تصل إلى 4 أشهر بشكل جيد في مرضى سرطان القولون والمستقيم. في تجربة المرحلة الثانية العشوائية المضبوطة، كان الكركمين مكونًا مساعدًا آمنًا وقابلًا للتحمل للعلاج الكيميائي القائم على حمض الفوليك/5-فلورويوراسيل/الأوكساليبلاتين (FOLFOX) في مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي. في سرطان الثدي، قلل الكركمين من التعبير عن EGFR وERK1/2 وAKT الناتج عن الباكليتاكسيل (PTX) وبالتالي يمكن أن يتعاون مع PTX في تقليل نمو الورم. علاوة على ذلك، قد يكون زيادة موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الثدي الناتج عن تركيبة PTX-كركمين ناتجًا عن زيادة تنشيط الكاسبيز 3 والانقسام PARP. أظهرت مركبات طبيعية أخرى مثل الكيرسيتين والريسفيراترول فعالية مضادة للأورام في الدراسات قبل السريرية، لكن لم يتم الإبلاغ عن نتائج واضحة من التجارب البشرية.

ريسفيراترول هو عامل مضاد للالتهابات آخر يمنع إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات من خلايا T [459]. Th17 هو مجموعة فرعية سائدة من خلايا T تستهدفها ريسفيراترول. من خلال تنشيط سيرتوين-1، يقلل ريسفيراترول من الأسيتيل من p65/relA، مما يؤدي في النهاية إلى قمع تنشيط مسار NF-kB. علاوة على ذلك، قد يتسبب سيرتوين-1 المنشط أيضًا في إزالة الأسيتيل من STAT3، مما يعيق تنشيط مستقبل الريتينويد اليتيم غاما. وإنتاج IL-17 [460]. يقوم RORyt بتثبيط تمايز Th1 وبالتالي يغير توازن Th1/Th2 نحو الاستجابات المضادة للالتهابات (Th2) والتنظيم المناعي (Treg). بالإضافة إلى ذلك، يؤدي الريسفيراترول أيضًا إلى
زيادة مستوى البلعميات المضادة للالتهابات (M2). يقوم الريسفيراترول بإعاقة تنشيط البلعميات الناتج عن LPS من خلال تثبيط إشارات NF-kB و COX-2 وتنشيط الانفلامازوم [459]. في دراسة سريرية، أدى الاستهلاك اليومي للريسفيراترول إلى تأثير مضاد للورم كبير في 20 مريضًا بسرطان القولون، مما يشير إلى إمكانية استخدام الريسفيراترول كدواء للوقاية الكيميائية من السرطان.

في هذه المراجعة، وصفنا الوسائط الالتهابية الرئيسية في السرطان. قد تعمل الالتهابات، وخاصة الالتهابات المزمنة، كمبادرين للورم وتعزز بقاء الورم وغزوه وانتشاره. وبالتالي، من الممكن أن يستهدف علاج الوسائط الالتهابية تسهيل علاج مرضى السرطان. من ناحية، تهدف العلاجات الموجهة نحو الالتهابات إلى زيادة قدرة قتل الورم من خلال تنشيط خلايا المناعة المضادة للسرطان. من ناحية أخرى، قد تعيد أيضًا تشكيل البيئة المجهرية للورم من خلال تغيير الأنماط الظاهرية المثبطة للمناعة لخلايا المناعة.
حتى الآن، تم تطوير مجموعة واسعة من العلاجات الموجهة للالتهابات وهي قيد التقييم سواء في المرحلة ما قبل السريرية أو السريرية في نماذج السرطان. مع التقدم الموضح هنا، أثبتت بعض الأساليب المضادة للالتهابات فعاليتها في الوقاية من السرطان وعلاجه، مما يوفر مبررات علمية قوية لمزيد من تطوير مثل هذه الاستراتيجيات. علاوة على ذلك، فإن بعض الاستجابات الالتهابية بعد علاجات السرطان قد تمنح خلايا السرطان المتبقية مقاومة للعلاجات اللاحقة. تؤدي العلاجات المناعية إلى استجابات دائمة فقط في مجموعة صغيرة من المرضى، حيث يعاني معظم المرضى في النهاية من مقاومة للعلاج الأولي أو المكتسبة. غالبًا ما يُعزى مقاومة العلاج للعلاجات المناعية إلى وجود بيئة الورم المؤيدة للالتهابات والمثبطة للمناعة. أحد الأمثلة على ذلك هو استخدام علاجات مضادة لـ CTLA-4 المرتبطة بحدوث التهاب القولون والتهاب الغدة النخامية، وعلاجات مضادة لـ PD-1 المرتبطة بالتهاب الغدة الدرقية. وبالتالي، فإن إضافة العلاجات المضادة للالتهابات إلى أنظمة علاج السرطان قد تؤدي إلى استجابات سريرية أفضل في بعض الحالات السريرية.
الهدف الأولي من العلاجات المضادة للالتهابات هو قمع الالتهاب المؤيد للورم وفي نفس الوقت تنشيط الاستجابة المناعية المضادة للورم. على عكس العلاجات التي تستهدف علامات ورمية محددة، تفتقر العلاجات المضادة للالتهابات إلى مؤشرات حيوية لاختيارها. ستؤثر الفروق الداخلية بين المرضى مثل العمر، والملف الجزيئي للورم على الاستجابة العلاجية للعلاجات الموجهة نحو الالتهاب. وبالتالي، يُوصى باستخدام طرق عالية الدقة مثل التحليلات متعددة الأوميات، وتحليل الخلايا المفردة، والتحليلات المكانية لتسهيل اتخاذ القرارات الطبية ولتوقع الاستجابة العلاجية للعلاجات الموجهة نحو الالتهاب. بالإضافة إلى ذلك، لا يزال الأمر
من الصعب الحفاظ على توازن الالتهاب في جهاز المناعة. كما أن التباين والمرونة في بيئة الورم الدقيقة تطرح تحديات أمام العلاجات الموجهة نحو الالتهاب من خلال استهداف جزيء واحد أو نوع واحد من خلايا المناعة. على سبيل المثال، قد تؤدي الحلقات الراجعة المعطلة من خلال استهداف سيتوكين التهابي واحد إلى تنشيط تعويضي لمساراته المعنية. هناك حاجة إلى دراسات مستقبلية للتحقيق في دمج العلاجات الموجهة نحو الالتهاب مع خيارات علاجية أخرى للسرطان، مما يسهل تصميم علاج آمن وشخصي.

بيئة الورم الدقيقة (TME)
ROS أنواع الأكسجين التفاعلية
عامل نخر الورم ألفا
عامل تثبيط الهجرة MIF
ماكروفاجات مرتبطة بالورم (TAMs)
الخلايا المتعادلة المرتبطة بالورم (TANs)
الخلايا الشجرية DCs
خلايا مثبطة مشتقة من النخاع العظمي (MDSCs)
ماتريكس ميتالوبيبتيداز (MMP)
إنترفيرون IFN
تGF- عامل النمو المحول بيتا
CXCL عامل كيميائي موجه من نوع C-X-C
أنجيوبويتين-1
فخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs)
الانتقال من الخلايا البطانية إلى الخلايا المتوسطة (EMT)
عامل تحفيز المستعمرات للعدلات والبلعميات GM-CSF
NK القاتل الطبيعي
المصفوفة خارج الخلوية (ECM)
الخلايا التائية التنظيمية (Tregs)
الخلايا التائية المساعدة 17
FLT3 مستقبل كيناز التيروزين المرتبط بـ Fms 3
مستضدات مرتبطة بالأورام (TAAs)
ICD موت الخلايا المناعية
أنماط الجزيئات المرتبطة بالضرر (DAMPs)
الشبكة الإندوبلازمية
مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs)
M-MDSCs خلايا مثبطة مشتقة من المونوسيتات-المايلويد
PBMC خلايا الدم المحيطية الوحيدة النواة
لا أكسيد النيتريك
مستقبلات الخلايا التائية TCR
حجب نقاط التفتيش المناعية ICB
مستقبل عامل تحفيز المستعمرات 1 (CSF-1R)
بروتين البرين
عامل تنشيط الصفائح الدموية (PAF)
مثبطات الأنسجة لمثبطات الماتريكس
سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق (HNSCC)
إنترلوكين IL
LDL-C كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة
سرطان الرئة الغدي المتحور K-ras KM-LUAD
بريج التنظيمي ب
سرطان البنكرياس القنوي الغدي
NF-kB عامل النسخ النووي كابا ب
عامل تثبيط اللوكيميا (LIF)
أو إس إم أونكوسيتين م
عامل التغذية العصبية الهدبية CNTF
CT-1 كارديوتروفين-1
السيتوكين الشبيه بكارديوتروفين CLC
كيناز المعتمد على السيكلين (CDK)
XIAP بروتين مثبط الموت المبرمج المرتبط بالكروموسوم X
كيناز جانوس JAK
إشارة STAT الناقل ومفعل النسخ
الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFAs)
كوكس سيكلوأوكسيجيناز
لوكس ليبكسجيناز

غير قابل للتطبيق.

أثار XW موضوع المراجعة. كتب MW المخطوطة والجدول. وقام SC بإعداد الأرقام. وراجع YY وXW النسخة النهائية من المخطوطة.

يدعم هذا العمل “مؤسسة العلوم الطبيعية الوطنية في الصين” (82203029) و”مؤسسة العلوم ما بعد الدكتوراه في الصين” (2021M702347) و”صناديق البحث الأساسية للجامعات المركزية” (20826041F4164).

المواد التي تدعم استنتاجنا في هذه المراجعة مدرجة ضمن المقال.

غير قابل للتطبيق.

غير قابل للتطبيق.

يعلن المؤلفون أنهم ليس لديهم مصالح متنافسة.

تاريخ الاستلام: 23 أغسطس 2023 تاريخ القبول: 7 فبراير 2024
تم النشر على الإنترنت: 22 مارس 2024

T-cells into tumors via secretion of CCL17-a new mechanism of impaired antitumor immunity. Int J Cancer. 2014;135(5):1178-86.
28. Sasaki S, Baba T, Muranaka H, Tanabe Y, Takahashi C, Matsugo S, Mukaida N. Involvement of prokineticin 2-expressing neutrophil infiltration in 5-fluorouracil-induced aggravation of breast cancer metastasis to lung. Mol Cancer Ther. 2018;17(7):1515-25.
29. Mutua V, Gershwin LJ. A review of neutrophil extracellular traps (NETs) in disease: potential anti-NETs therapeutics. Clin Rev Allergy Immunol. 2021;61(2):194-211.
30. Rayes RF, Mouhanna JG, Nicolau I, Bourdeau F, Giannias B, Rousseau S, Quail D, Walsh L, Sangwan V, Bertos N et al. Primary tumors induce neutrophil extracellular traps with targetable metastasis promoting effects. JCI Insight. 2019;5(16).
31. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J, Huang D, Li J, Li H, Chen F, et al. DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25. Nature. 2020;583(7814):133-8.
32. Lee W, Ko SY, Mohamed MS, Kenny HA, Lengyel E, Naora H. Neutrophils facilitate ovarian cancer premetastatic niche formation in the omentum. J Exp Med. 2019;216(1):176-94.
33. Bates AM, Gomez Hernandez MP, Lanzel EA, Qian F, Brogden KA. Matrix metalloproteinase (MMP) and immunosuppressive biomarker profiles of seven head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cell lines. Transl Cancer Res. 2018;7(3):533-42.
34. Nie M, Yang L, Bi X, Wang Y, Sun P, Yang H, Liu P, Li Z, Xia Y, Jiang W. Neutrophil extracellular traps induced by IL8 promote diffuse large B-cell lymphoma progression via the TLR9 signaling. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1867-79.
35. Weiss E, Kretschmer D. Formyl-peptide receptors in infection, inflammation, and cancer. Trends Immunol. 2018;39(10):815-29.
36. Teijeira A, Garasa S, Gato M, Alfaro C, Migueliz I, Cirella A, de Andrea C, Ochoa MC, Otano I, Etxeberria I, et al. CXCR1 and CXCR2 chemokine receptor agonists produced by tumors induce neutrophil extracellular traps that interfere with immune cytotoxicity. Immunity. 2020;52(5):856-71.
37. Azevedo PO, Paiva AE, Santos GSP, Lousado L, Andreotti JP, Sena IFG, Tagliati CA, Mintz A, Birbrair A. Cross-talk between lung cancer and bones results in neutrophils that promote tumor progression. Cancer Metastasis Rev. 2018;37(4):779-90.
38. Berger-Achituv S, Brinkmann V, Abed UA, Kuhn LI, Ben-Ezra J, Elhasid R, Zychlinsky A. A proposed role for neutrophil extracellular traps in cancer immunoediting. Front Immunol. 2013;4:48.
39. Demkow U. Neutrophil extracellular traps (NETs) in cancer invasion, evasion and metastasis. Cancers (Basel). 2021;13(17).
40. Wang Y, Liu F, Chen L, Fang C, Li S, Yuan S, Qian X, Yin Y, Yu B, Fu B, et al. Neutrophil extracellular traps (NETs) promote non-small cell lung cancer metastasis by suppressing IncRNA MIR503HG to activate the NF-kappaB/NLRP3 inflammasome pathway. Front Immunol. 2022;13: 867516.
41. Deng J, Kang Y, Cheng CC, Li X, Dai B, Katz MH, Men T, Kim MP, Koay EA, Huang H et al. DDR1-induced neutrophil extracellular traps drive pancreatic cancer metastasis. JCI Insight. 2021;6(17).
42. Khan U, Chowdhury S, Billah MM, Islam KMD, Thorlacius H, Rahman M. Neutrophil extracellular traps in colorectal cancer progression and metastasis. Int J Mol Sci. 2021;22(14).
43. Xiao Y, Cong M, Li J, He D, Wu Q, Tian P, Wang Y, Yang S, Liang C, Liang Y, et al. Cathepsin C promotes breast cancer lung metastasis by modulating neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation. Cancer Cell. 2021;39(3):423-37.
44. Yang C, Wang Z, Li L, Zhang Z, Jin X, Wu P, Sun S, Pan J, Su K, Jia F et al. Aged neutrophils form mitochondria-dependent vital NETs to promote breast cancer lung metastasis. J Immunother Cancer. 2021;9(10).
45. Arelaki S, Arampatzioglou A, Kambas K, Papagoras C, Miltiades P, Angelidou I, Mitsios A, Kotsianidis I, Skendros P, Sivridis E, et al. Gradient infiltration of neutrophil extracellular traps in colon cancer and evidence for their involvement in tumour growth. PLoS ONE. 2016;11(5): e0154484.
46. Millrud CR, Kagedal A, Kumlien Georen S, Winqvist O, Uddman R, Razavi R, Munck-Wikland E, Cardell LO. NET-producing CD16(high) CD62L(dim) neutrophils migrate to tumor sites and predict improved survival in patients with HNSCC. Int J Cancer. 2017;140(11):2557-67.
47. Schedel F, Mayer-Hain S, Pappelbaum KI, Metze D, Stock M, Goerge T, Loser K, Sunderkotter C, Luger TA, Weishaupt C. Evidence and impact of neutrophil extracellular traps in malignant melanoma. Pigment Cell Melanoma Res. 2020;33(1):63-73.
48. Muqaku B, Pils D, Mader JC, Aust S, Mangold A, Muqaku L, Slany A, Del Favero G, Gerner C. Neutrophil extracellular trap formation correlates with favorable overall survival in high grade ovarian cancer. Cancers (Basel). 2020;12(2).
49. Wynn TA, Chawla A, Pollard JW. Macrophage biology in development, homeostasis and disease. Nature. 2013;496(7446):445-55.
50. Mackaness GB. Cellular resistance to infection. J Exp Med. 1962;116(3):381-406.
51. Duan , Luo . Targeting macrophages in cancer immunotherapy. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):127.
52. Murray PJ, Allen JE, Biswas SK, Fisher EA, Gilroy DW, Goerdt S, Gordon S, Hamilton JA, Ivashkiv LB, Lawrence T, et al. Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity. 2014;41(1):14-20.
53. Eum HH, Kwon M, Ryu D, Jo A, Chung W, Kim N, Hong Y, Son DS, Kim ST, Lee J, et al. Tumor-promoting macrophages prevail in malignant ascites of advanced gastric cancer. Exp Mol Med. 2020;52(12):1976-88.
54. Bernsmeier C, van der Merwe S, Perianin A. Innate immune cells in cirrhosis. J Hepatol. 2020;73(1):186-201.
55. Bruns H, Buttner M, Fabri M, Mougiakakos D, Bittenbring JT, Hoffmann MH, Beier F, Pasemann S, Jitschin R, Hofmann AD, et al. Vitamin D-dependent induction of cathelicidin in human macrophages results in cytotoxicity against high-grade B cell lymphoma. Sci Transl Med. 2015;7(282):282-247.
56. Mantovani A, Sozzani S, Locati M, Allavena P, Sica A. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 2002;23(11):549-55.
57. Ding P, Wang W, Wang J, Yang Z, Xue L. Expression of tumor-associated macrophage in progression of human glioma. Cell Biochem Biophys. 2014;70(3):1625-31.
58. Yuan X, Zhang J, Li D, Mao Y, Mo F, Du W, Ma X. Prognostic significance of tumor-associated macrophages in ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol. 2017;147(1):181-7.
59. Larionova I, Kazakova E, Gerashchenko T, Kzhyshkowska J. New angiogenic regulators produced by TAMs: perspective for targeting tumor angiogenesis. Cancers (Basel). 2021;13(13).
60. Gurevich DB, Severn CE, Twomey C, Greenhough A, Cash J, Toye AM, Mellor H, Martin P. Live imaging of wound angiogenesis reveals macrophage orchestrated vessel sprouting and regression. EMBO J 2018;37(13).
61. Ramirez-Pedraza M, Fernandez M. Interplay between macrophages and angiogenesis: a double-edged sword in liver disease. Front Immunol. 2019;10:2882.
62. Zhou J, Li X, Wu X, Zhang T, Zhu Q, Wang X, Wang H, Wang K, Lin Y, Wang . Exosomes released from tumor-associated macrophages transfer miRNAs that induce a Treg/Th17 cell imbalance in epithelial ovarian cancer. Cancer Immunol Res. 2018;6(12):1578-92.
63. Lan J, Sun L, Xu F, Liu L, Hu F, Song D, Hou Z, Wu W, Luo X, Wang J, et al. M2 macrophage-derived exosomes promote cell migration and invasion in colon cancer. Cancer Res. 2019;79(1):146-58.
64. Yin Z, Ma T, Huang B, Lin L, Zhou Y, Yan J, Zou Y, Chen S. Macrophagederived exosomal microRNA-501-3p promotes progression of pancreatic ductal adenocarcinoma through the TGFBR3-mediated TGF-beta signaling pathway. J Exp Clin Cancer Res. 2019;38(1):310.
65. Shima T, Shimoda M, Shigenobu T, Ohtsuka T, Nishimura T, Emoto K, Hayashi Y, Iwasaki T, Abe T, Asamura H, et al. Infiltration of tumorassociated macrophages is involved in tumor programmed deathligand 1 expression in early lung adenocarcinoma. Cancer Sci. 2020;111(2):727-38.
66. Sumitomo R, Hirai T, Fujita M, Murakami H, Otake Y, Huang CL. PD-L1 expression on tumor-infiltrating immune cells is highly associated with M2 TAM and aggressive malignant potential in patients with resected non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2019;136:136-44.
67. Banchereau J, Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity. Nature. 1998;392(6673):245-52.
68. Ness S, Lin S, Gordon JR. Regulatory dendritic cells, t cell tolerance, and dendritic cell therapy for immunologic disease. Front Immunol. 2021;12: 633436.
69. Tsapogas P, Mooney CJ, Brown G, Rolink A. The cytokine Flt3-ligand in normal and malignant hematopoiesis. Int J Mol Sci. 2017;18(6).
70. Palucka K, Banchereau J. Cancer immunotherapy via dendritic cells. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):265-77.
71. Fu C, Jiang A. Dendritic cells and CD8 T cell immunity in tumor microenvironment. Front Immunol. 2018;9:3059.
72. Wculek SK, Cueto FJ, Mujal AM, Melero I, Krummel MF, Sancho D. Dendritic cells in cancer immunology and immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2020;20(1):7-24.
73. Aras S, Zaidi MR. TAMeless traitors: macrophages in cancer progression and metastasis. Br J Cancer. 2017;117(11):1583-91.
74. Chemnitz JM, Parry RV, Nichols KE, June CH, Riley JL. SHP-1 and SHP-2 associate with immunoreceptor tyrosine-based switch motif of programmed death 1 upon primary human T cell stimulation, but only receptor ligation prevents T cell activation. J Immunol. 2004;173(2):945-54.
75. Rufo N, Garg AD, Agostinis P. The unfolded protein response in immunogenic cell death and cancer immunotherapy. Trends Cancer. 2017;3(9):643-58.
76. Wang Y, Xiang Y, Xin VW, Wang XW, Peng XC, Liu XQ, Wang D, Li N, Cheng JT, Lyv YN, et al. Dendritic cell biology and its role in tumor immunotherapy. J Hematol Oncol. 2020;13(1):107.
77. Hole CR, Wager CML, Castro-Lopez N, Campuzano A, Cai H, Wozniak KL, Wang Y, Wormley FL Jr. Induction of memory-like dendritic cell responses in vivo. Nat Commun. 2019;10(1):2955.
78. Alzeibak R, Mishchenko TA, Shilyagina NY, Balalaeva IV, Vedunova MV, Krysko DV. Targeting immunogenic cancer cell death by photodynamic therapy: past, present and future. J Immunother Cancer. 2021;9(1).
79. Wiernicki B, Maschalidi S, Pinney J, Adjemian S, Vanden Berghe T, Ravichandran KS, Vandenabeele P. Cancer cells dying from ferroptosis impede dendritic cell-mediated anti-tumor immunity. Nat Commun. 2022;13(1):3676.
80. Mandruzzato S, Brandau S, Britten CM, Bronte V, Damuzzo V, Gouttefangeas C, Maurer D, Ottensmeier C, van der Burg SH, Welters MJ, et al. Toward harmonized phenotyping of human myeloid-derived suppressor cells by flow cytometry: results from an interim study. Cancer Immunol Immunother. 2016;65(2):161-9.
81. Li BH, Garstka MA, Li ZF. Chemokines and their receptors promoting the recruitment of myeloid-derived suppressor cells into the tumor. Mol Immunol. 2020;117:201-15.
82. Kumar V, Patel S, Tcyganov E, Gabrilovich DI. The nature of myeloidderived suppressor cells in the tumor microenvironment. Trends Immunol. 2016;37(3):208-20.
83. Rodriguez PC, Zea AH, Culotta KS, Zabaleta J, Ochoa JB, Ochoa AC. Regulation of T cell receptor CD3zeta chain expression by L-arginine. J Biol Chem. 2002;277(24):21123-9.
84. Wang Y, Ding Y, Guo N, Wang S. MDSCs: key criminals of tumor premetastatic niche formation. Front Immunol. 2019;10:172.
85. Bruno A, Mortara L, Baci D, Noonan DM, Albini A. Myeloid derived suppressor cells interactions with natural killer cells and pro-angiogenic activities: roles in tumor progression. Front Immunol. 2019;10:771.
86. Johnson BW, Achyut BR, Fulzele S, Mondal AK, Kolhe R, Arbab AS. Delineating pro-angiogenic myeloid cells in cancer therapy. Int J Mol Sci 2018;19(9).
87. Zhou J, Nefedova Y, Lei A, Gabrilovich D. Neutrophils and PMN-MDSC: their biological role and interaction with stromal cells. Semin Immunol. 2018;35:19-28.
88. Weide B, Martens A, Zelba H, Stutz C, Derhovanessian E, Di Giacomo AM, Maio M, Sucker A, Schilling B, Schadendorf D, et al. Myeloid-derived suppressor cells predict survival of patients with advanced melanoma: comparison with regulatory T cells and NY-ESO-1- or melan-A-specific T cells. Clin Cancer Res. 2014;20(6):1601-9.
89. Meyer C, Cagnon L, Costa-Nunes CM, Baumgaertner P, Montandon N, Leyvraz L, Michielin O, Romano E, Speiser DE. Frequencies of circulating MDSC correlate with clinical outcome of melanoma patients treated with ipilimumab. Cancer Immunol Immunother. 2014;63(3):247-57.
90. Sade-Feldman M, Kanterman J, Klieger Y, Ish-Shalom E, Olga M, Saragovi A, Shtainberg H, Lotem M, Baniyash M. Clinical significance
of circulating CD33+CD11b+HLA-DR-myeloid cells in patients with stage IV melanoma treated with ipilimumab. Clin Cancer Res. 2016;22(23):5661-72.
91. Martens A, Wistuba-Hamprecht K, Geukes Foppen M, Yuan J, Postow MA, Wong P, Romano E, Khammari A, Dreno B, Capone M, et al. Baseline peripheral blood biomarkers associated with clinical outcome of advanced melanoma patients treated with ipilimumab. Clin Cancer Res. 2016;22(12):2908-18.
92. Holmgaard RB, Zamarin D, Lesokhin A, Merghoub T, Wolchok JD. Targeting myeloid-derived suppressor cells with colony stimulating factor-1 receptor blockade can reverse immune resistance to immunotherapy in indoleamine 2,3-dioxygenase-expressing tumors. EBioMedicine. 2016;6:50-8.
93. Holmgaard RB, Brachfeld A, Gasmi B, Jones DR, Mattar M, Doman T, Murphy M, Schaer D, Wolchok JD, Merghoub T. Timing of CSF-1/CSF-1R signaling blockade is critical to improving responses to CTLA-4 based immunotherapy. Oncoimmunology. 2016;5(7): e1151595.
94. Lamichhane P, Karyampudi L, Shreeder B, Krempski J, Bahr D, Daum J, Kalli KR, Goode EL, Block MS, Cannon MJ, et al. IL10 release upon PD-1 blockade sustains immunosuppression in ovarian cancer. Cancer Res. 2017;77(23):6667-78.
95. Gomes-Santos IL, Amoozgar Z, Kumar AS, Ho WW, Roh K, Talele NP, Curtis H, Kawaguchi K, Jain RK, Fukumura D. Exercise training improves tumor control by increasing CD8(+) T-cell infiltration via CXCR3 signaling and sensitizes breast cancer to immune checkpoint blockade. Cancer Immunol Res. 2021;9(7):765-78.
96. Holder KA, Grant MD. Human cytomegalovirus IL-10 augments NK cell cytotoxicity. J Leukoc Biol. 2019;106(2):447-54.
97. O’Carroll SJ, Kho DT, Wiltshire R, Nelson V, Rotimi O, Johnson R, Angel CE, Graham ES. Pro-inflammatory TNFalpha and IL-1 beta differentially regulate the inflammatory phenotype of brain microvascular endothelial cells. J Neuroinflammation. 2015;12:131.
98. Hillyer P, Mordelet E, Flynn G, Male D. Chemokines, chemokine receptors and adhesion molecules on different human endothelia: discriminating the tissue-specific functions that affect leucocyte migration. Clin Exp Immunol. 2003;134(3):431-41.
99. Weis S, Cui J, Barnes L, Cheresh D. Endothelial barrier disruption by VEGF-mediated Src activity potentiates tumor cell extravasation and metastasis. J Cell Biol. 2004;167(2):223-9.
100. Tichet M, Prod’Homme V, Fenouille N, Ambrosetti D, Mallavialle A, Cerezo M, Ohanna M, Audebert S, Rocchi S, Giacchero D, et al. Tumourderived SPARC drives vascular permeability and extravasation through endothelial VCAM1 signalling to promote metastasis. Nat Commun. 2015;6:6993.
101. Hiratsuka S, Goel S, Kamoun WS, Maru Y, Fukumura D, Duda DG, Jain RK. Endothelial focal adhesion kinase mediates cancer cell homing to discrete regions of the lungs via E-selectin up-regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(9):3725-30.
102. Burdick MM, Henson KA, Delgadillo LF, Choi YE, Goetz DJ, Tees DF, Benencia F. Expression of E-selectin ligands on circulating tumor cells: cross-regulation with cancer stem cell regulatory pathways? Front Oncol. 2012;2:103.
103. Hauselmann I, Roblek M, Protsyuk D, Huck V, Knopfova L, Grassle S, Bauer AT, Schneider SW, Borsig L. Monocyte induction of E-selectinmediated endothelial activation releases VE-cadherin junctions to promote tumor cell extravasation in the metastasis cascade. Cancer Res. 2016;76(18):5302-12.
104. Shea DJ, Li YW, Stebe KJ, Konstantopoulos K. E-selectin-mediated rolling facilitates pancreatic cancer cell adhesion to hyaluronic acid. FASEB J. 2017;31(11):5078-86.
105. Kang SA, Blache CA, Bajana S, Hasan N, Kamal M, Morita Y, Gupta V, Tsolmon B, Suh KS, Gorenstein DG, et al. The effect of soluble E-selectin on tumor progression and metastasis. BMC Cancer. 2016;16:331.
106. Zamarron hen . Dual roles of immune cells and their factors in cancer development and progression. Int J Biol Sci. 2011;7(5):651-8.
107. Amin MN, Siddiqui SA, Ibrahim M, Hakim ML, Ahammed MS, Kabir A, Sultana F. Inflammatory cytokines in the pathogenesis of cardiovascular disease and cancer. SAGE Open Med. 2020;8:2050312120965752.
108. Jang DI, Lee AH, Shin HY, Song HR, Park JH, Kang TB, Lee SR, Yang SH. The role of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) in autoimmune
disease and current TNF-alpha inhibitors in therapeutics. Int J Mol Sci. 2021;22(5).
109. Zhang GP, Yue X, Li SQ. Cathepsin C interacts with TNF-alpha/p38 MAPK signaling pathway to promote proliferation and metastasis in hepatocellular carcinoma. Cancer Res Treat. 2020;52(1):10-23.
110. Schroder SK, Asimakopoulou A, Tillmann S, Koschmieder S, Weiskirchen R. TNF-alpha controls lipocalin-2 expression in PC-3 prostate cancer cells. Cytokine. 2020;135: 155214.
111. Jo E, Jang HJ, Yang KE, Jang MS, Huh YH, Yoo HS, Park JS, Jang IS, Park SJ. Cordyceps militaris induces apoptosis in ovarian cancer cells through TNF-alpha/TNFR1-mediated inhibition of NF-kappaB phosphorylation. BMC Complement Med Ther. 2020;20(1):1.
112. Cruceriu D, Baldasici O, Balacescu O, Berindan-Neagoe I. The dual role of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) in breast cancer: molecular insights and therapeutic approaches. Cell Oncol (Dordr). 2020;43(1):1-18.
113. Garcia-Tunon I, Ricote M, Ruiz A, Fraile B, Paniagua R, Royuela M. Role of tumor necrosis factor-alpha and its receptors in human benign breast lesions and tumors (in situ and infiltrative). Cancer Sci. 2006;97(10):1044-9.
114. Mercogliano MF, De Martino M, Venturutti L, Rivas MA, Proietti CJ, Inurrigarro G, Frahm I, Allemand DH, Deza EG, Ares S, et al. TNFalpha-induced mucin 4 expression elicits trastuzumab resistance in HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(3):636-48.
115. Wu C, Fernandez SA, Criswell T, Chidiac TA, Guttridge D, Villalona-Calero M, Bekaii-Saab TS. Disrupting cytokine signaling in pancreatic cancer: a phase I/II study of etanercept in combination with gemcitabine in patients with advanced disease. Pancreas. 2013;42(5):813-8.
116. Yoshimatsu Y, Wakabayashi I, Kimuro S, Takahashi N, Takahashi K, Kobayashi M, Maishi N, Podyma-Inoue KA, Hida K, Miyazono K, et al. TNFalpha enhances TGF-beta-induced endothelial-to-mesenchymal transition via TGF-beta signal augmentation. Cancer Sci. 2020;111(7):2385-99.
117. Landskron G, De la Fuente M, Thuwajit P, Thuwajit C, Hermoso MA. Chronic inflammation and cytokines in the tumor microenvironment. J Immunol Res. 2014;2014: 149185.
118. Rossi S, Cordella M, Tabolacci C, Nassa G, D’Arcangelo D, Senatore C, Pagnotto P, Magliozzi R, Salvati A, Weisz A, et al. TNF-alpha and metalloproteases as key players in melanoma cells aggressiveness. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37(1):326.
119. Bertrand F, Rochotte J, Colacios C, Montfort A, Tilkin-Mariame AF, Touriol C, Rochaix P, Lajoie-Mazenc I, Andrieu-Abadie N, Levade T, et al. Blocking tumor necrosis factor alpha enhances CD8 T-cell-dependent immunity in experimental melanoma. Cancer Res. 2015;75(13):2619-28.
120. Li H, Wang R, Yu Z, Shi R, Zhang J, Gao S, Shao M, Cui S, Gao Z, Xu J, et al. Tumor necrosis factor alpha reduces SNAP29 dependent autolysosome formation to increase prion protein level and promote tumor cell migration. Virol Sin. 2021;36(3):458-75.
121. Nagar M, Jacob-Hirsch J, Vernitsky H, Berkun Y, Ben-Horin S, Amariglio N, Bank I, Kloog Y, Rechavi G, Goldstein I. TNF activates a NF-kappaBregulated cellular program in human CD45RA- regulatory T cells that modulates their suppressive function. J Immunol. 2010;184(7):3570-81.
122. Medler J, Wajant H. Tumor necrosis factor receptor-2 (TNFR2): an overview of an emerging drug target. Expert Opin Ther Targets. 2019;23(4):295-307.
123. Farrugia M , Baron B . The role of TNF-alpha in rheumatoid arthritis: a focus on regulatory T cells. J Clin Transl Res. 2016;2(3):84-90.
124. Salomon BL, Leclerc M, Tosello J, Ronin E, Piaggio E, Cohen JL. Tumor necrosis factor alpha and regulatory T cells in oncoimmunology. Front Immunol. 2018;9:444.
125. Chen X, Subleski JJ, Kopf H, Howard OM, Mannel DN, Oppenheim JJ. Cutting edge: expression of TNFR2 defines a maximally suppressive subset of mouse CD4+CD25+FoxP3+T regulatory cells: applicability to tumor-infiltrating T regulatory cells. J Immunol. 2008;180(10):6467-71.
126. Torrey H, Butterworth J, Mera T, Okubo Y, Wang L, Baum D, Defusco A, Plager S, Warden S, Huang D et al. Targeting TNFR2 with antagonistic antibodies inhibits proliferation of ovarian cancer cells and tumorassociated Tregs. Sci Signal. 2017;10(462).
127. Batlle E, Massague J. Transforming growth factor-beta signaling in immunity and cancer. Immunity. 2019;50(4):924-40.
128. Baba AB, Rah B, Bhat GR, Mushtaq I, Parveen S, Hassan R, Hameed Zargar M, Afroze D. Transforming growth factor-beta (TGF-beta) signaling in cancer-a betrayal within. Front Pharmacol. 2022;13: 791272.
129. Crane JL, Cao X. Bone marrow mesenchymal stem cells and TGF-beta signaling in bone remodeling. J Clin Invest. 2014;124(2):466-72.
130. Hu Q, Hisamatsu T, Haemmerle M, Cho MS, Pradeep S, Rupaimoole R, Rodriguez-Aguayo C, Lopez-Berestein G, Wong STC, Sood AK, et al. Role of platelet-derived Tgfbeta1 in the progression of ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(18):5611-21.
131. Melzer C, Hass R, von der Ohe J, Lehnert H, Ungefroren H. The role of TGF-beta and its crosstalk with RAC1/RAC1b signaling in breast and pancreas carcinoma. Cell Commun Signal. 2017;15(1):19.
132. Melzer C, von der Ohe J, Otterbein H, Ungefroren H, Hass R. Changes in uPA, PAI-1, and TGF-beta Production during Breast Cancer Cell Interaction with Human Mesenchymal Stroma/Stem-Like Cells (MSC). Int J Mol Sci. 2019. 20(11).
133. Villalba M, Evans SR, Vidal-Vanaclocha F, Calvo A. Role of TGF-beta in metastatic colon cancer: it is finally time for targeted therapy. Cell Tissue Res. 2017;370(1):29-39.
134. Hao Y, Baker D, Ten Dijke P. TGF-beta-mediated epithelial-mesenchymal transition and cancer metastasis. Int J Mol Sci. 2019;20(11).
135. Tauriello DVF, Sancho E, Batlle E. Overcoming TGFbeta-mediated immune evasion in cancer. Nat Rev Cancer. 2022;22(1):25-44.
136. Tan , Chen , Zhu , Deng J, Qiu , Huang , Shang , Cheng Y. Proteotoxic stress desensitizes TGF-beta signaling through receptor downregulation in retinal pigment epithelial cells. Curr Mol Med. 2017;17(3):189-99.
137. Esquivel-Velazquez M, Ostoa-Saloma P, Palacios-Arreola MI, NavaCastro KE, Castro JI, Morales-Montor J. The role of cytokines in breast cancer development and progression. J Interferon Cytokine Res. 2015;35(1):1-16.
138. Laine A, Labiad O, Hernandez-Vargas H, This S, Sanlaville A, Leon S, Dalle S, Sheppard D, Travis MA, Paidassi H, et al. Regulatory T cells promote cancer immune-escape through integrin alphavbeta8-mediated TGFbeta activation. Nat Commun. 2021;12(1):6228.
139. Akkaya M, Akkaya B, Miozzo P, Rawat M, Pena M, Sheehan PW, Kim AS, Kamenyeva O, Kabat J, Bolland S, et al. B cells produce type 1 IFNs in response to the TLR9 agonist CpG-A conjugated to cationic lipids. J Immunol. 2017;199(3):931-40.
140. Ali S, Mann-Nuttel R, Schulze A, Richter L, Alferink J, Scheu S. Sources of type I interferons in infectious immunity: plasmacytoid dendritic cells not always in the driver’s seat. Front Immunol. 2019;10:778.
141. Gato-Canas M, Zuazo M, Arasanz H, Ibanez-Vea M, Lorenzo L, Fernan-dez-Hinojal G, Vera R, Smerdou C, Martisova E, Arozarena I, et al. PDL1 signals through conserved sequence motifs to overcome interferonmediated cytotoxicity. Cell Rep. 2017;20(8):1818-29.
142. Chen J, Cao Y, Markelc B, Kaeppler J, Vermeer JA, Muschel RJ. Type I IFN protects cancer cells from CD8+T cell-mediated cytotoxicity after radiation. J Clin Invest. 2019;129(10):4224-38.
143. Lee MS, Kim B, Oh GT, Kim YJ. OASL1 inhibits translation of the type I interferon-regulating transcription factor IRF7. Nat Immunol. 2013;14(4):346-55.
144. Cunningham CR, Champhekar A, Tullius MV, Dillon BJ, Zhen A, de la Fuente JR, Herskovitz J, Elsaesser H, Snell LM, Wilson EB, et al. Type I and type II interferon coordinately regulate suppressive dendritic cell fate and function during viral persistence. PLoS Pathog. 2016;12(1): e1005356.
145. Gong W, Donnelly CR, Heath BR, Bellile E, Donnelly LA, Taner HF, Broses L, Brenner JC, Chinn SB, Ji RR, et al. Cancer-specific type-I interferon receptor signaling promotes cancer stemness and effector CD8+ T-cell exhaustion. Oncoimmunology. 2021;10(1):1997385.
146. Musella M, Guarracino A, Manduca N, Galassi C, Ruggiero E, Potenza A, Maccafeo E, Manic G, Mattiello L, Soliman Abdel Rehim S, et al. Type I IFNs promote cancer cell stemness by triggering the epigenetic regulator KDM1B. Nat Immunol. 2022;23(9):1379-92.
147. Pidugu VK, Wu MM, Yen AH, Pidugu HB, Chang KW, Liu CJ, Lee TC. IFIT1 and IFIT3 promote oral squamous cell carcinoma metastasis and contribute to the anti-tumor effect of gefitinib via enhancing p-EGFR recycling. Oncogene. 2019;38(17):3232-47.
148. Boukhaled GM, Harding S, Brooks DG. Opposing roles of type I interferons in cancer immunity. Annu Rev Pathol. 2021;16:167-98.
149. Spaapen RM, Leung MY, Fuertes MB, Kline JP, Zhang L, Zheng Y, Fu YX, Luo X, Cohen KS, Gajewski TF. Therapeutic activity of high-dose intratumoral IFN-beta requires direct effect on the tumor vasculature. J Immunol. 2014;193(8):4254-60.
150. Golomb HM, Ratain MJ, Mick R, Daly K. Interferon treatment for hairy cell leukemia: an update on a cohort of 69 patients treated from 1983-1986. Leukemia. 1992;6(11):1177-80.
151. Bent R, Moll L, Grabbe S, Bros M. Interleukin-1 Beta-A Friend or Foe in Malignancies? Int J Mol Sci. 2018;19(8).
152. Malik A, Kanneganti TD. Function and regulation of IL-1alpha in inflammatory diseases and cancer. Immunol Rev. 2018;281(1):124-37.
153. Fahey E, Doyle SL. IL-1 family cytokine regulation of vascular permeability and angiogenesis. Front Immunol. 2019;10:1426.
154. Xiao , Singh , Singh . Improving cancer immunotherapy by targeting IL-1. Oncoimmunology. 2021;10(1):2008111.
155. Haabeth OA, Lorvik KB, Yagita H, Bogen B, Corthay A. Interleukin-1 is required for cancer eradication mediated by tumor-specific Th1 cells. Oncoimmunology. 2016;5(1): e1039763.
156. Baker KJ, Houston A, Brint E. IL-1 family members in cancer; two sides to every story. Front Immunol. 2019;10:1197.
157. Zhang W, Borcherding N, Kolb R. IL-1 signaling in tumor microenvironment. Adv Exp Med Biol. 2020;1240:1-23.
158. Basu A, Ramamoorthi G, Albert G, Gallen C, Beyer A, Snyder C, Koski G, Disis ML, Czerniecki BJ, Kodumudi K. Differentiation and regulation of T(H) cells: a balancing act for cancer immunotherapy. Front Immunol. 2021;12: 669474.
159. Lin D, Mei Y, Lei L, Binte Hanafi Z, Jin Z, Liu Y, Song Y, Zhang Y, Hu B, Liu , et al. Immune suppressive function of IL-1alpha release in the tumor microenvironment regulated by calpain 1. Oncoimmunology. 2022;11(1):2088467.
160. Jiang H, Gebhardt C, Umansky L, Beckhove P, Schulze TJ, Utikal J, Umansky V. Elevated chronic inflammatory factors and myeloid-derived suppressor cells indicate poor prognosis in advanced melanoma patients. Int J Cancer. 2015;136(10):2352-60.
161. Voronov E, Carmi Y, Apte RN. The role IL-1 in tumor-mediated angiogenesis. Front Physiol. 2014;5:114.
162. Carmi Y, Dotan S, Rider P, Kaplanov I, White MR, Baron R, Abutbul S, Huszar M, Dinarello CA, Apte RN, et al. The role of IL-1 beta in the early tumor cell-induced angiogenic response. J Immunol. 2013;190(7):3500-9.
163. Kaplanov I, Carmi Y, Kornetsky R, Shemesh A, Shurin GV, Shurin MR, Dinarello CA, Voronov E, Apte RN. Blocking IL-1 beta reverses the immunosuppression in mouse breast cancer and synergizes with anti-PD-1 for tumor abrogation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(4):1361-9.
164. Das S, Shapiro B, Vucic EA, Vogt S, Bar-Sagi D. Tumor cell-derived IL1beta promotes desmoplasia and immune suppression in pancreatic cancer. Cancer Res. 2020;80(5):1088-101.
165. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6(10): a016295.
166. Qin B, Zhou Z, He J, Yan C, Ding S. IL-6 inhibits starvation-induced autophagy via the STAT3/Bcl-2 signaling pathway. Sci Rep. 2015;5:15701.
167. Shi R, Chen M, Litifu B. Serum interleukin-6 and survivin levels predict clinical response to etanercept treatment in patients with established rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2018;28(1):126-32.
168. Yao X, Huang J, Zhong H, Shen N, Faggioni R, Fung M, Yao Y. Targeting interleukin-6 in inflammatory autoimmune diseases and cancers. Pharmacol Ther. 2014;141(2):125-39.
169. Ortiz-Montero P, Londono-Vallejo A, Vernot JP. Senescence-associated IL-6 and IL-8 cytokines induce a self- and cross-reinforced senescence/ inflammatory milieu strengthening tumorigenic capabilities in the MCF-7 breast cancer cell line. Cell Commun Signal. 2017;15(1):17.
170. Sapochnik M, Haedo MR, Fuertes M, Ajler P, Carrizo G, Cervio A, Sevlever G, Stalla GK, Arzt E. Autocrine IL-6 mediates pituitary tumor senescence. Oncotarget. 2017;8(3):4690-702.
171. Ray K, Ujvari B, Ramana V, Donald J. Cross-talk between EGFR and IL-6 drives oncogenic signaling and offers therapeutic opportunities in cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2018;41:18-27.
172. Gao S, Hu J, Wu X, Liang Z. PMA treated THP-1-derived-IL-6 promotes EMT of SW48 through STAT3/ERK-dependent activation of Wnt/betacatenin signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2018;108:618-24.
173. Liu W, Wang H, Bai F, Ding L, Huang Y, Lu C, Chen S, Li C, Yue X, Liang X, et al. IL-6 promotes metastasis of non-small-cell lung cancer by upregulating TIM-4 via NF-kappaB. Cell Prolif. 2020;53(3): e12776.
174. Bharti R, Dey G, Das AK, Mandal M. Differential expression of IL-6/IL-6R and MAO-A regulates invasion/angiogenesis in breast cancer. Br J Cancer. 2018;118(11):1442-52.
175. Xu J, Lin H, Wu G, Zhu M, Li M. IL-6/STAT3 is a promising therapeutic target for hepatocellular carcinoma. Front Oncol. 2021;11: 760971.
176. Zhang B, Li Y, Wu Q, Xie L, Barwick B, Fu C, Li X, Wu D, Xia S, Chen J, et al. Acetylation of KLF5 maintains EMT and tumorigenicity to cause chemoresistant bone metastasis in prostate cancer. Nat Commun. 2021;12(1):1714.
177. Manore SG, Doheny DL, Wong GL, Lo HW. IL-6/JAK/STAT3 signaling in breast cancer metastasis: biology and treatment. Front Oncol. 2022;12: 866014.
178. Fiorentino DF, Bond MW, Mosmann TR. Two types of mouse Thelper cell. IV. Th2 clones secrete a factor that inhibits cytokine production by Th1 clones. J Exp Med. 1989;170(6):2081-95.
179. Vieira P, de Waal-Malefyt R, Dang MN, Johnson KE, Kastelein R, Fiorentino DF, deVries JE, Roncarolo MG, Mosmann TR, Moore KW. Isolation and expression of human cytokine synthesis inhibitory factor cDNA clones: homology to Epstein-Barr virus open reading frame BCRFI. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991;88(4):1172-6.
180. Macatonia SE, Doherty TM, Knight SC, O’Garra A. Differential effect of IL-10 on dendritic cell-induced T cell proliferation and IFN-gamma production. J Immunol. 1993;150(9):3755-65.
181. Ouyang W, O’Garra A. IL-10 family cytokines IL-10 and IL-22: from basic science to clinical translation. Immunity. 2019;50(4):871-91.
182. Wang , Wong , Ouyang W, Rutz S. Targeting IL-10 family cytokines for the treatment of human diseases. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019;11(2).
183. Zhang H, Li R, Cao Y, Gu Y, Lin C, Liu X, Lv K, He X, Fang H, Jin K, et al. Poor clinical outcomes and immunoevasive contexture in intratumoral IL-10-producing macrophages enriched gastric cancer patients. Ann Surg. 2022;275(4):e626-35.
184. Sawant DV, Yano H, Chikina M, Zhang Q, Liao M, Liu C, Callahan DJ, Sun Z, Sun T, Tabib T, et al. Adaptive plasticity of IL-10(+) and IL-35(+) T(reg) cells cooperatively promotes tumor T cell exhaustion. Nat Immunol. 2019;20(6):724-35.
185. Mumm JB, Emmerich J, Zhang X, Chan I, Wu L, Mauze S, Blaisdell S, Basham B, Dai J, Grein J, et al. IL-10 elicits IFNgamma-dependent tumor immune surveillance. Cancer Cell. 2011;20(6):781-96.
186. Chen WF, Zlotnik A. IL-10: a novel cytotoxic T cell differentiation factor. J Immunol. 1991;147(2):528-34.
187. Murphy MP, Holmgren A, Larsson NG, Halliwell B, Chang CJ, Kalyanaraman B, Rhee SG, Thornalley PJ, Partridge L, Gems D, et al. Unraveling the biological roles of reactive oxygen species. Cell Metab. 2011;13(4):361-6.
188. Ochoa CD, Wu RF, Terada LS. ROS signaling and ER stress in cardiovascular disease. Mol Aspects Med. 2018;63:18-29.
189. Chen Z, Tian R, She Z, Cai J, Li H. Role of oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Free Radic Biol Med. 2020;152:116-41.
190. Violi F, Carnevale R, Loffredo L, Pignatelli P, Gallin JI. NADPH oxidase-2 and atherothrombosis: insight from chronic granulomatous disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(2):218-25.
191. Giorgio M, Trinei M, Migliaccio E, Pelicci PG. Hydrogen peroxide: a metabolic by-product or a common mediator of ageing signals? Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(9):722-8.
192. Forstermann U, Sessa WC. Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J. 2012;33(7):829-37.
193. Pei J, Pan X, Wei G, Hua Y. Research progress of glutathione peroxidase family (GPX) in redoxidation. Front Pharmacol. 2023;14:1147414.
194. Zhang J, Li F, Yin Y, Liu N, Zhu M, Zhang H, Liu W, Yang M, Qin S, Fan X , et al. Alpha radionuclide-chelated radioimmunotherapy promoters enable local radiotherapy/chemodynamic therapy to discourage cancer progression. Biomater Res. 2022;26(1):44.
195. Perillo B, Di Donato M, Pezone A, Di Zazzo E, Giovannelli P, Galasso G, Castoria G, Migliaccio A. ROS in cancer therapy: the bright side of the moon. Exp Mol Med. 2020;52(2):192-203.
196. Fang J, Seki T, Maeda H. Therapeutic strategies by modulating oxygen stress in cancer and inflammation. Adv Drug Deliv Rev. 2009;61(4):290-302.
197. Lee HC, Wei YH. Mitochondrial DNA instability and metabolic shift in human cancers. Int J Mol Sci. 2009;10(2):674-701.
198. Yu LM, Zhang WH, Han XX, Li YY, Lu Y, Pan J, Mao JQ, Zhu LY, Deng JJ, Huang W, et al. Hypoxia-induced ROS contribute to myoblast pyroptosis during obstructive sleep apnea via the NF-kappaB/HIF-1alpha signaling pathway. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:4596368.
199. Semenza GL. Oxygen sensing, hypoxia-inducible factors, and disease pathophysiology. Annu Rev Pathol. 2014;9:47-71.
200. Willson JA, Arienti S, Sadiku P, Reyes L, Coelho P, Morrison T, Rinaldi G, Dockrell DH, Whyte MKB, Walmsley SR. Neutrophil HIF-1alpha stabilization is augmented by mitochondrial ROS produced via the glycerol 3-phosphate shuttle. Blood. 2022;139(2):281-6.
201. Sun B, Yu L, Xu C, Li YM, Zhao YR, Cao MM, Yang LY. NAD(P)HX epimerase downregulation promotes tumor progression through ROS/HIF-1 alpha signaling in hepatocellular carcinoma. Cancer Sci. 2021;112(7):2753-69.
202. Zhang L, Cao Y, Guo X, Wang X, Han X, Kanwore K, Hong X, Zhou H, Gao D. Hypoxia-induced ROS aggravate tumor progression through HIF-1 alpha-SERPINE1 signaling in glioblastoma. J Zhejiang Univ Sci B. 2023;24(1):32-49.
203. Wang D, Dubois RN. Eicosanoids and cancer. Nat Rev Cancer. 2010;10(3):181-93.
204. Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(21):13926-31.
205. Esh CJ, Chrismas BCR, Mauger AR, Taylor L. Pharmacological hypotheses: is acetaminophen selective in its cyclooxygenase inhibition? Pharmacol Res Perspect. 2021;9(4): e00835.
206. Eberhart CE, Coffey RJ, Radhika A, Giardiello FM, Ferrenbach S, DuBois RN. Up-regulation of cyclooxygenase 2 gene expression in human colorectal adenomas and adenocarcinomas. Gastroenterology. 1994;107(4):1183-8.
207. Hijos-Mallada G, Sostres C, Gomollon F. NSAIDs, gastrointestinal toxicity and inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol. 2022;45(3):215-22.
208. Tudor DV, Baldea I, Lupu M, Kacso T, Kutasi E, Hopartean A, Stretea R, Gabriela Filip A. COX-2 as a potential biomarker and therapeutic target in melanoma. Cancer Biol Med. 2020;17(1):20-31.
209. Solanki R, Agrawal N, Ansari M, Jain S, Jindal A. COX-2 expression in breast carcinoma with correlation to clinicopathological parameters. Asian Pac J Cancer Prev. 2018;19(7):1971-5.
210. Khor LY, Bae K, Pollack A, Hammond ME, Grignon DJ, Venkatesan VM, Rosenthal SA, Ritter MA, Sandler HM, Hanks GE, et al. COX-2 expression predicts prostate-cancer outcome: analysis of data from the RTOG 92-02 trial. Lancet Oncol. 2007;8(10):912-20.
211. Guo W, Zhang Z, Li G, Lai X, Gu R, Xu W, Chen H, Xing Z, Chen L, Qian J, et al. Pyruvate kinase M2 promotes prostate cancer metastasis through regulating ERK1/2-COX-2 signaling. Front Oncol. 2020;10: 544288.
212. Du J, Feng J, Luo D, Peng L. Prognostic and clinical significance of COX-2 overexpression in laryngeal cancer: a meta-analysis. Front Oncol. 2022;12: 854946.
213. Hu Z, Yang Y, Zhao Y, Huang Y. The prognostic value of cyclooxyge-nase-2 expression in patients with esophageal cancer: evidence from a meta-analysis. Onco Targets Ther. 2017;10:2893-901.
214. Ren J, Liu J, Sui X. Correlation of COX-2 and MMP-13 expressions with gastric cancer and their effects on prognosis. J BUON. 2019;24(1):187-93.
215. Pomianowska E, Schjolberg AR, Clausen OP, Gladhaug IP. COX-2 overexpression in resected pancreatic head adenocarcinomas correlates with favourable prognosis. BMC Cancer. 2014;14:458.
216. Sun H, Zhang X, Sun D, Jia X, Xu L, Qiao Y, Jin Y. COX-2 expression in ovarian cancer: an updated meta-analysis. Oncotarget. 2017;8(50):88152-62.
217. Wang D, Cabalag CS, Clemons NJ, DuBois RN. Cyclooxygenases and prostaglandins in tumor immunology and microenvironment of gastrointestinal cancer. Gastroenterology. 2021;161(6):1813-29.
218. Li YF, Han CC, Wang Y, Cui DQ, Luo TT, Zhang YW, Ma Y, Wei W. Combined PGE2 with TNF-alpha promotes laryngeal carcinoma progression by enhancing GRK2 and TRAF2 interaction. Neoplasma. 2020;67(2):354-63.
219. Walker OL, Dahn ML, Power Coombs MR, Marcato P. The prostaglandin e2 pathway and breast cancer stem cells: evidence of increased signaling and potential targeting. Front Oncol. 2021;11: 791696.
220. Frejborg E, Salo T, Salem A. Role of cyclooxygenase-2 in head and neck tumorigenesis. Int J Mol Sci. 2020;21(23).
221. Nakanishi M, Montrose DC, Clark P, Nambiar PR, Belinsky GS, Claffey KP, Xu D, Rosenberg DW. Genetic deletion of mPGES-1 suppresses intestinal tumorigenesis. Cancer Res. 2008;68(9):3251-9.
222. Dean PT, Hooks SB. Pleiotropic effects of the COX-2/PGE2 axis in the glioblastoma tumor microenvironment. Front Oncol. 2022;12:1116014.
223. Knudsen NH, Manguso RT. Tumor-derived PGE2 gives NK cells a headache. Immunity. 2020;53(6):1131-2.
224. Walker W, Rotondo D. Prostaglandin E2 is a potent regulator of interleu-kin-12- and interleukin-18-induced natural killer cell interferon-gamma synthesis. Immunology. 2004;111(3):298-305.
225. Sinha P, Clements VK, Fulton AM, Ostrand-Rosenberg S. Prostaglandin E2 promotes tumor progression by inducing myeloid-derived suppressor cells. Cancer Res. 2007;67(9):4507-13.
226. Tomic S, Joksimovic B, Bekic M, Vasiljevic M, Milanovic M, Colic M, Vucevic D. Prostaglanin-E2 potentiates the suppressive functions of human mononuclear myeloid-derived suppressor cells and increases their capacity to expand IL-10-producing regulatory T cell subsets. Front Immunol. 2019;10:475.
227. Porta C, Consonni FM, Morlacchi S, Sangaletti S, Bleve A, Totaro MG, Larghi P, Rimoldi M, Tripodo C, Strauss L, et al. Tumor-derived prostaglandin E2 promotes p50 NF-kappaB-dependent differentiation of monocytic MDSCs. Cancer Res. 2020;80(13):2874-88.
228. Zhang B, Bie Q, Wu P, Zhang J, You B, Shi H, Qian H, Xu W. PGD2/PTGDR2 signaling restricts the self-renewal and tumorigenesis of gastric cancer. Stem Cells. 2018;36(7):990-1003.
229. Iwanaga K, Nakamura T, Maeda S, Aritake K, Hori M, Urade Y, Ozaki H, Murata T. Mast cell-derived prostaglandin D2 inhibits colitis and colitisassociated colon cancer in mice. Cancer Res. 2014;74(11):3011-9.
230. Vafaeinik F, Kum HJ, Jin SY, Min DS, Song SH, Ha HK, Kim CD, Bae SS. Regulation of epithelial-mesenchymal transition of A549 cells by prostaglandin D(2). Cell Physiol Biochem. 2022;56(2):89-104.
231. Conejo-Garcia JR. Breaking barriers for T cells by targeting the EPHA2/TGF-beta/COX-2 axis in pancreatic cancer. J Clin Invest. 2019;129(9):3521-3.
232. Yan G, Zhao H, Zhang Q, Zhou Y, Wu L, Lei J, Wang X, Zhang J, Zhang X, Zheng L, et al. A RIPK3-PGE(2) circuit mediates myeloid-derived suppressor cell-potentiated colorectal carcinogenesis. Cancer Res. 2018;78(19):5586-99.
233. Take Y, Koizumi S, Nagahisa A. Prostaglandin E receptor 4 antagonist in cancer immunotherapy: mechanisms of action. Front Immunol. 2020;11:324.
234. Clemente SM, Martinez-Costa OH, Monsalve M, Samhan-Arias AK. Targeting lipid peroxidation for cancer treatment. Molecules. 2020;25(21).
235. Lin H, Weng J, Mei H, Zhuang M, Xiao X, Du F, Lin L, Wu J, Chen Z, Huang Y, et al. 5-Lipoxygenase promotes epithelial-mesenchymal transition through the ERK signaling pathway in gastric cancer. J Gastroenterol Hepatol. 2021;36(2):455-66.
236. Xia C, Sadeghi L, Straat K, Merrien M, Wright AP, Sander B, Xu D, Osterborg A, Bjorkholm M, Claesson HE. Intrinsic 5-lipoxygenase activity regulates migration and adherence of mantle cell lymphoma cells. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2021;156: 106575.
237. Muthuraman S, Sinha S, Vasavi CS, Waidha KM, Basu B, Munussami P, Balamurali MM, Doble M, Saravana Kumar R. Design, synthesis and identification of novel coumaperine derivatives for inhibition of human 5-LOX: Antioxidant, pseudoperoxidase and docking studies. Bioorg Med Chem. 2019;27(4):604-19.
238. Doiphode S, Lokhande KB, Ghosh P, Swamy KV, Nagar S. Dual inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) and 5-lipoxygenase (5-LOX) by resveratrol derivatives in cancer therapy: in silico approach. J Biomol Struct Dyn. 2022:1-16.
239. Shi HY, Lv FJ, Zhu ST, Wang QG, Zhang ST. Dual inhibition of 5-LOX and COX-2 suppresses esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Lett. 2011;309(1):19-26.
240. Chen S, Zou H. Key role of 12 -lipoxygenase and its metabolite 12-hydroxyeicosatetraenoic acid (12-HETE) in diabetic retinopathy. Curr Eye Res. 2022;47(3):329-35.
241. Liu Q, Tan W, Che J, Yuan D, Zhang L, Sun Y, Yue X, Xiao L, Jin Y. 12-HETE facilitates cell survival by activating the integrin-linked kinase/NF-kappaB pathway in ovarian cancer. Cancer Manag Res. 2018;10:5825-38.
242. Mao F, Wang M, Wang J, Xu WR. The role of 15-LOX-1 in colitis and colitis-associated colorectal cancer. Inflamm Res. 2015;64(9):661-9.
243. Kazan HH, Urfali-Mamatoglu C, Yalcin GD, Bulut O, Sezer A, Banerjee S, Gunduz U. 15-LOX-1 has diverse roles in the resensitization of resistant cancer cell lines to doxorubicin. J Cell Physiol. 2020;235(5):4965-78.
244. Na YJ, Kim BR, Kim JL, Kang S, Jeong YA, Park SH, Jo MJ, Kim JY, Kim HJ, Oh SC et al. Deficiency of 15-LOX-1 induces radioresistance through downregulation of MacroH2A2 in colorectal cancer. Cancers (Basel). 2019;11(11).
245. Berger A. What are leukotrienes and how do they work in asthma? BMJ. 1999;319(7202):90.
246. Bachi AL, Kim FJ, Nonogaki S, Carneiro CR, Lopes JD, Jasiulionis MG, Correa M. Leukotriene B4 creates a favorable microenvironment for murine melanoma growth. Mol Cancer Res. 2009;7(9):1417-24.
247. Wendel A, Tiegs G. Leukotriene D4 mediates galactosamine/endotoxininduced hepatitis in mice. Biochem Pharmacol. 1987;36(12):1867.
248. Zhou Y, Guo D, Li H, Jie S. Circulating LTD4 in patients with hepatocellular carcinoma. Tumour Biol. 2011;32(1):139-44.
249. Arai J, Goto K, Otoyama Y, Nakajima Y, Sugiura I, Kajiwara A, Tojo M, Ichikawa Y, Uozumi S, Shimozuma Y, et al. Leukotriene receptor antagonists enhance HCC treatment efficacy by inhibiting ADAMs and suppressing MICA shedding. Cancer Immunol Immunother. 2021;70(1):203-13.
250. Wang Z, Cheng Q, Tang K, Sun Y, Zhang K, Zhang Y, Luo S, Zhang H, Ye D, Huang B. Lipid mediator lipoxin A4 inhibits tumor growth by targeting IL-10-producing regulatory B (Breg) cells. Cancer Lett. 2015;364(2):118-24.
251. Serhan CN. The resolution of inflammation: the devil in the flask and in the details. FASEB J. 2011;25(5):1441-8.
252. Gleeson MJ, Felix H, Johnsson LG. Ultrastructural aspects of the human peripheral vestibular system. Acta Otolaryngol Suppl. 1990;470:80-7.
253. Liu H, Zeng J, Huang W, Xu Q, Ye D, Sun R, Zhang D. Colorectal cancer is associated with a deficiency of lipoxin A(4), an endogenous anti-inflammatory mediator. J Cancer. 2019;10(19):4719-30.
254. Jia G, Wang X, Wu W, Zhang Y, Chen S, Zhao J, Zhao W, Li W, Sun X, Han B. LXA4 enhances prostate cancer progression by facilitating M2 macrophage polarization via inhibition of METTL3. Int Immunopharmacol. 2022;107: 108586.
255. Yuan J, Lin F, Chen L, Chen W, Pan X, Bai Y, Cai Y, Lu H. Lipoxin A4 regulates M1/M2 macrophage polarization via FPR2-IRF pathway. Inflammopharmacology. 2022;30(2):487-98.
256. Korbecki J, Rebacz-Maron E, Kupnicka P, Chlubek D, BaranowskaBosiacka I. Synthesis and significance of arachidonic acid, a substrate for cyclooxygenases, lipoxygenases, and cytochrome p450 pathways in the tumorigenesis of glioblastoma multiforme, including a pan-cancer comparative analysis. Cancers (Basel). 2023;15(3).
257. Lakshmanan K, Byran G, Bandlamudi S, Krishnamurthy PT. The role of STAT3 signaling in different types of cancers: a comprehensive review. Curr Enzym Inhib. 2020;16(3):189-98.
258. Bharadwaj U, Kasembeli MM, Robinson P, Tweardy DJ. Targeting janus kinases and signal transducer and activator of transcription 3 to treat inflammation, fibrosis, and cancer: rationale, progress, and caution. Pharmacol Rev. 2020;72(2):486-526.
259. Xin P, Xu X, Deng C, Liu S, Wang Y, Zhou X, Ma H, Wei D, Sun S. The role of JAK/STAT signaling pathway and its inhibitors in diseases. Int Immunopharmacol. 2020;80: 106210.
260. Wong ALA, Hirpara JL, Pervaiz S, Eu JQ, Sethi G, Goh BC. Do STAT3 inhibitors have potential in the future for cancer therapy? Expert Opin Investig Drugs. 2017;26(8):883-7.
261. Hirano T, Hirayama D, Wagatsuma K, Yamakawa T, Yokoyama Y, Nakase H: Immunological Mechanisms in Inflammation-Associated Colon Carcinogenesis. Int J Mol Sci. 2020;21(9).
262. Jostins L, Ripke S, Weersma RK, Duerr RH, McGovern DP, Hui KY, Lee JC, Schumm LP, Sharma Y, Anderson CA, et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature. 2012;491(7422):119-24.
263. Kasembeli MM, Bharadwaj U, Robinson P, Tweardy DJ. Contribution of STAT3 to inflammatory and fibrotic diseases and prospects for its targeting for treatment. Int J Mol Sci. 2018; 19(8).
264. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, Scheller J, Rose-John S, Cheroutre H, Eckmann L, et al. IL-6 and Stat3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitis-associated cancer. Cancer Cell. 2009;15(2):103-13.
265. Gargalionis AN, Papavassiliou KA, Papavassiliou AG. Targeting STAT3 signaling pathway in colorectal cancer. Biomedicines. 2021; 9(8).
266. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF, Yu Q, Wang W, Wu XJ . Colorectal cancer-associated fibroblasts promote metastasis by upregulating LRG1 through stromal IL-6/STAT3 signaling. Cell Death Dis. 2021;13(1):16.
267. Wang S, Dong W, Liu L, Xu M, Wang Y, Liu T, Zhang Y, Wang B, Cao H. Interplay between bile acids and the gut microbiota promotes intestinal carcinogenesis. Mol Carcinog. 2019;58(7):1155-67.
268. Roche B, Vanden-Bossche A, Normand M, Malaval L, Vico L, LafageProust MH. Validated laser doppler protocol for measurement of mouse bone blood perfusion-response to age or ovariectomy differs with genetic background. Bone. 2013;55(2):418-26.
269. Abbaspour N, Hurrell R, Kelishadi R. Review on iron and its importance for human health. J Res Med Sci. 2014;19(2):164-74.
270. D’Autreaux B, Toledano MB. ROS as signalling molecules: mechanisms that generate specificity in ROS homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(10):813-24.
271. Florean , Song , Dicato , Diederich . Redox biology of regulated cell death in cancer: a focus on necroptosis and ferroptosis. Free Radic Biol Med. 2019;134:177-89.
272. Bedard K, Krause KH. The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2007;87(1):245-313.
273. Forcina GC, Dixon SJ. GPX4 at the crossroads of lipid homeostasis and ferroptosis. Proteomics. 2019;19(18): e1800311.
274. Mou Y, Wang J, Wu J, He D, Zhang C, Duan C, Li B. Ferroptosis, a new form of cell death: opportunities and challenges in cancer. J Hematol Oncol. 2019;12(1):34.
275. Prasad AS, Miale A Jr, Farid Z, Sandstead HH, Schulert AR. Zinc metabolism in patients with the syndrome of iron deficiency anemia, hepatosplenomegaly, dwarfism, and hypognadism. J Lab Clin Med. 1963;61:537-49.
276. Liu MJ, Bao S, Galvez-Peralta M, Pyle CJ, Rudawsky AC, Pavlovicz RE, Killilea DW, Li C, Nebert DW, Wewers MD, et al. ZIP8 regulates host defense through zinc-mediated inhibition of NF-kappaB. Cell Rep. 2013;3(2):386-400.
277. Burn J, Sheth H, Elliott F, Reed L, Macrae F, Mecklin JP, Moslein G, McRonald FE, Bertario L, Evans DG, et al. Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 10-year follow-up and registry-based 20-year data in the CAPP2 study: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;395(10240):1855-63.
278. Bens A, Cronin-Fenton D, Dehlendorff C, Jensen MB, Ejlertsen B, Kroman N, Friis S, Mellemkjaer L. Nonaspirin NSAIDs and contralateral breast cancer risk. Int J Cancer. 2019;144(6):1243-50.
279. Hao W, Shen Y, Feng M, Wang H, Lin M, Fang Y, Tan L. Aspirin acts in esophageal cancer: a brief review. J Thorac Dis. 2018;10(4):2490-7.
280. Burn J, Bishop DT, Chapman PD, Elliott F, Bertario L, Dunlop MG, Eccles D, Ellis A, Evans DG, Fodde R, et al. A randomized placebocontrolled prevention trial of aspirin and/or resistant starch in young people with familial adenomatous polyposis. Cancer Prev Res (Phila). 2011;4(5):655-65.
281. Ishikawa H, Wakabayashi K, Suzuki S, Mutoh M, Hirata K, Nakamura T, Takeyama I, Kawano A, Gondo N, Abe T, et al. Preventive effects of lowdose aspirin on colorectal adenoma growth in patients with familial adenomatous polyposis: double-blind, randomized clinical trial. Cancer Med. 2013;2(1):50-6.
282. Jankowski JAZ, de Caestecker J, Love SB, Reilly G, Watson P, Sanders S, Ang Y, Morris D, Bhandari P, Brooks C, et al. Esomeprazole and aspirin
in Barrett’s oesophagus (AspECT): a randomised factorial trial. Lancet. 2018;392(10145):400-8.
283. Wu QB, Sun GP. Expression of COX-2 and HER-2 in colorectal cancer and their correlation. World J Gastroenterol. 2015;21(20):6206-14.
284. Sheng J, Sun H, Yu FB, Li B, Zhang Y, Zhu YT. The role of cyclooxyge-nase-2 in colorectal cancer. Int J Med Sci. 2020;17(8):1095-101.
285. Todoric J, Antonucci L, Karin M. Targeting inflammation in cancer prevention and therapy. Cancer Prev Res (Phila). 2016;9(12):895-905.
286. North GL. Celecoxib as adjunctive therapy for treatment of colorectal cancer. Ann Pharmacother. 2001;35(12):1638-43.
287. Mostafa TM, Alm El-Din MA, Rashdan AR. Celecoxib as an adjuvant to chemotherapy for patients with metastatic colorectal cancer: a randomized controlled clinical study. Saudi Med J. 2022;43(1):37-44.
288. Bertagnolli MM, Eagle CJ, Zauber AG, Redston M, Solomon SD, Kim K, Tang J, Rosenstein RB, Wittes J, Corle D, et al. Celecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas. N Engl J Med. 2006;355(9):873-84.
289. Arber N, Eagle CJ, Spicak J, Racz I, Dite P, Hajer J, Zavoral M, Lechuga MJ, Gerletti P, Tang J, et al. Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps. N Engl J Med. 2006;355(9):885-95.
290. Hu H, Kang L, Zhang J, Wu Z, Wang H, Huang M, Lan P, Wu X, Wang C, Cao W, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade with toripalimab, with or without celecoxib, in mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced, colorectal cancer (PICC): a single-centre, parallel-group, non-comparative, randomised, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7(1):38-48.
291. Ye SY, Li JY, Li TH, Song YX, Sun JX, Chen XW, Zhao JH, Li Y, Wu ZH, Gao P , et al. The efficacy and safety of celecoxib in addition to standard cancer therapy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Curr Oncol. 2022;29(9):6137-53.
292. Guo Q, Liu X, Lu L, Yuan H, Wang Y, Chen Z, Ji R, Zhou Y. Comprehensive evaluation of clinical efficacy and safety of celecoxib combined with chemotherapy in management of gastric cancer. Medicine (Baltimore). 2017;96(51): e8857.
293. Liao Z, Komaki R, Milas L, Yuan C, Kies M, Chang JY, Jeter M, Guerrero T, Blumenschien G, Smith CM, et al. A phase I clinical trial of thoracic radiotherapy and concurrent celecoxib for patients with unfavorable performance status inoperable/unresectable non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2005;11(9):3342-8.
294. Koch A, Bergman B, Holmberg E, Sederholm C, Ek L, Kosieradzki J, Lamberg K, Thaning L, Ydreborg SO, Sorenson S, et al. Effect of celecoxib on survival in patients with advanced non-small cell lung cancer: a double blind randomised clinical phase III trial (CYCLUS study) by the Swedish Lung Cancer Study Group. Eur J Cancer. 2011;47(10):1546-55.
295. Bi N, Liang J, Zhou Z, Chen D, Fu Z, Yang X, Feng Q, Hui Z, Xiao Z, Lv J, et al. Effect of concurrent chemoradiation with celecoxib vs concurrent chemoradiation alone on survival among patients with non-small cell lung cancer with and without cyclooxygenase 2 genetic variants: a phase 2 randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2019;2(12): e1918070.
296. Bayraktar S, Baghaki S, Wu J, Liu DD, Gutierrez-Barrera AM, Bevers TB, Valero V, Sneige N, Arun BK. Biomarker modulation study of celecoxib for chemoprevention in women at increased risk for breast cancer: a phase II pilot study. Cancer Prev Res (Phila). 2020;13(9):795-802.
297. Guo Q, Li Q, Wang J, Liu M, Wang Y, Chen Z, Ye Y, Guan Q, Zhou Y. A comprehensive evaluation of clinical efficacy and safety of celecoxib in combination with chemotherapy in metastatic or postoperative recurrent gastric cancer patients: a preliminary, three-center, clinical trial study. Medicine (Baltimore). 2019;98(27): e16234.
298. De Cremoux P, Hamy AS, Lehmann-Che J, Scott V, Sigal B, Mathieu MC, Bertheau P, Guinebretiere JM, Pierga JY, Giacchetti S, et al. COX2/PTGS2 expression is predictive of response to neoadjuvant celecoxib in HER2negative breast cancer patients. Anticancer Res. 2018;38(3):1485-90.
299. Meyerhardt JA, Shi Q, Fuchs CS, Meyer J, Niedzwiecki D, Zemla T, Kumthekar P, Guthrie KA, Couture F, Kuebler P, et al. Effect of celecoxib vs placebo added to standard adjuvant therapy on disease-free survival among patients with stage III colon cancer: the CALGB/SWOG 80702 (alliance) randomized clinical trial. JAMA. 2021;325(13):1277-86.
300. Coombes RC, Tovey H, Kilburn L, Mansi J, Palmieri C, Bartlett J, Hicks J, Makris A, Evans A, Loibl S, et al. Effect of celecoxib vs placebo as adjuvant therapy on disease-free survival among patients with
breast cancer: the REACT randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2021;7(9):1291-301.
301. Hamy AS, Tury S, Wang X, Gao J, Pierga JY, Giacchetti S, Brain E, Pistilli B, Marty M, Espie M, et al. Celecoxib with neoadjuvant chemotherapy for breast cancer might worsen outcomes differentially by COX-2 expression and ER status: exploratory analysis of the REMAGUS02 trial. J Clin Oncol. 2019;37(8):624-35.
302. Schjerning AM, McGettigan P, Gislason G. Cardiovascular effects and safety of (non-aspirin) NSAIDs. Nat Rev Cardiol. 2020;17(9):574-84.
303. Cui J, Jia J. Natural COX-2 inhibitors as promising anti-inflammatory agents: an update. Curr Med Chem. 2021;28(18):3622-46.
304. Yang L, Zou T, Chen Y, Zhao Y, Wu X, Li M, Du F, Chen Y, Xiao Z, Shen J. Hepatitis virus protein mediated epigenetic alterations in the pathogenesis of hepatocellular carcinoma. Hepatol Int. 2022;16(4):741-54.
305. European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee, European Association for the Study of the L: EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67(2):370-98.
306. Hou JL, Zhao W, Lee C, Hann HW, Peng CY, Tanwandee T, Morozov V, Klinker H, Sollano JD, Streinu-Cercel A, et al. Outcomes of long-term treatment of chronic HBV infection with entecavir or other agents from a randomized trial in 24 countries. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(2):457-67.
307. Choi J, Kim HJ, Lee J, Cho S, Ko MJ, Lim YS. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: a Korean nationwide cohort study. JAMA Oncol. 2019;5(1):30-6.
308. Zhang Z, Zhou Y, Yang J, Hu K, Huang Y. The effectiveness of TDF versus ETV on incidence of HCC in CHB patients: a meta analysis. BMC Cancer. 2019;19(1):511.
309. Tan DJH, Ng CH, Tay PWL, Syn N, Muthiah MD, Lim WH, Tang ASP, Lim KE, Lim GEH, Tamaki N, et al. Risk of hepatocellular carcinoma with tenofovir vs entecavir treatment for chronic hepatitis B virus: a reconstructed individual patient data meta-analysis. JAMA Netw Open. 2022;5(6): e2219407.
310. Pol S. group AAs: Similar 5-year HCC occurrence in Tenofovir- and Entecavir-treated HBV chronic infection in the French AFEF/ANRS CO22 Hepather cohort. Aliment Pharmacol Ther. 2021;53(5):616-29.
311. Chang TS, Yang YH, Chen WM, Shen CH, Tung SY, Yen CW, Hsieh YY, Lee CP, Tsai ML, Hung CH, et al. Long-term risk of primary liver cancers in entecavir versus tenofovir treatment for chronic hepatitis B. Sci Rep. 2021;11(1):1365.
312. Xing Y, Zhong W, Peng D, Han Z, Zeng H, Wang Y, Feng L, Huang J, Xu L, Chen , et al. Chinese herbal formula ruangan granule enhances the efficacy of entecavir to reverse advanced liver fibrosis/early cirrhosis in patients with chronic HBV infection: a multicenter, randomized clinical trial. Pharmacol Res. 2023;190: 106737.
313. Ji D, Chen Y, Bi J, Shang Q, Liu H, Wang JB, Tan L, Wang J, Chen Y, Li Q, et al. Entecavir plus Biejia-Ruangan compound reduces the risk of hepatocellular carcinoma in Chinese patients with chronic hepatitis B. J Hepatol. 2022;77(6):1515-24.
314. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.
315. Nahand JS, Taghizadeh-Boroujeni S, Karimzadeh M, Borran S, Pourhanifeh MH, Moghoofei M, Bokharaei-Salim F, Karampoor S, Jafari A, Asemi Z, et al. microRNAs: new prognostic, diagnostic, and therapeutic biomarkers in cervical cancer. J Cell Physiol. 2019;234(10):17064-99.
316. Sadri Nahand J, Moghoofei M, Salmaninejad A, Bahmanpour Z, Karimzadeh M, Nasiri M, Mirzaei HR, Pourhanifeh MH, Bokharaei-Salim F, Mirzaei H, et al. Pathogenic role of exosomes and microRNAs in HPV-mediated inflammation and cervical cancer: a review. Int J Cancer. 2020;146(2):305-20.
317. Laniewski P, Barnes D, Goulder A, Cui H, Roe DJ, Chase DM, HerbstKralovetz MM. Linking cervicovaginal immune signatures, HPV and microbiota composition in cervical carcinogenesis in non-Hispanic and Hispanic women. Sci Rep. 2018;8(1):7593.
318. KempTJ, Hildesheim A, Garcia-Pineres A, Williams MC, Shearer GM, Rodriguez AC, Schiffman M, Burk R, Freer E, Bonilla J, et al. Elevated systemic levels of inflammatory cytokines in older women with persistent
cervical human papillomavirus infection. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;19(8):1954-9.
319. Yost S, Hoekstra A. Cervical cancer in women over 65: an analysis of screening. Gynecol Oncol Rep. 2018;25:48-51.
320. Sales KJ, Katz AA. Inflammatory pathways in cervical cancer-the UCT contribution. S Afr Med J. 2012;102(6):493-6.
321. Drolet M, Benard E, Perez N, Brisson M. Group HPVVIS: Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2019;394(10197):497-509.
322. Lei J, Ploner A, Elfstrom KM, Wang J, Roth A, Fang F, Sundstrom K, Dillner J, Sparen P. HPV vaccination and the risk of invasive cervical cancer. N Engl J Med. 2020;383(14):1340-8.
323. Brisson M, Kim JJ, Canfell K, Drolet M, Gingras G, Burger EA, Martin D, Simms KT, Benard E, Boily MC, et al. Impact of HPV vaccination and cervical screening on cervical cancer elimination: a comparative modelling analysis in 78 low-income and lower-middle-income countries. Lancet. 2020;395(10224):575-90.
324. Komdeur FL, Singh A, van de Wall S, Meulenberg JJM, Boerma A, Hoogeboom BN, Paijens ST, Oyarce C, de Bruyn M, Schuuring E, et al. First-in-human phase I clinical trial of an SFV-based RNA replicon cancer vaccine against HPV-induced cancers. Mol Ther. 2021;29(2):611-25.
325. Porras C, Tsang SH, Herrero R, Guillen D, Darragh TM, Stoler MH, Hildesheim A, Wagner S, Boland J, Lowy DR, et al. Efficacy of the bivalent HPV vaccine against HPV 16/18-associated precancer: longterm follow-up results from the Costa Rica Vaccine Trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1643-52.
326. Massarelli E, William W, Johnson F, Kies M, Ferrarotto R, Guo M, Feng L, Lee JJ, Tran H, Kim YU, et al. Combining immune checkpoint blockade and tumor-specific vaccine for patients with incurable human papillomavirus 16-related cancer: a phase 2 clinical trial. JAMA Oncol. 2019;5(1):67-73.
327. Bernhard H, Jager-Arand E, Bernhard G, Heike M, Klein O, Riemann JF, Meyer zum Buschenfelde KH, Dippold W, Knuth A. Treatment of advanced pancreatic cancer with 5-fluorouracil, folinic acid and interferon alpha-2A: results of a phase II trial. Br J Cancer. 1995;71(1):102-5.
328. David AK, Vaughn DJ, Holroyde CP, Armstead B, Haller DG. A phase II trial of 5-fluorouracil, leucovorin, and interferon alpha 2A (IFN-alpha 2a) in metastatic pancreatic carcinoma: a Penn Cancer Clinical Trials Group (PCCTG) trial. Am J Clin Oncol. 2000;23(1):37-9.
329. Ohman KA, Liu J, Linehan DC, Tan MC, Tan BR, Fields RC, Strasberg SM, Hawkins WG. Interferon-based chemoradiation followed by gemcitabine for resected pancreatic adenocarcinoma: long-term follow-up. HPB (Oxford). 2017;19(5):449-57.
330. Rocha FG, Hashimoto Y, Traverso LW, Dorer R, Kozarek R, Helton WS, Picozzi VJ. Interferon-based adjuvant chemoradiation for resected pancreatic head cancer: long-term follow-up of the Virginia mason protocol. Ann Surg. 2016;263(2):376-84.
331. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol. 1996;14(1):7-17.
332. Eigentler TK, Gutzmer R, Hauschild A, Heinzerling L, Schadendorf D, Nashan D, Holzle E, Kiecker F, Becker J, Sunderkotter C, et al. Adjuvant treatment with pegylated interferon alpha-2a versus low-dose interferon alpha-2a in patients with high-risk melanoma: a randomized phase III DeCOG trial. Ann Oncol. 2016;27(8):1625-32.
333. Ives NJ, Suciu S, Eggermont AMM, Kirkwood J, Lorigan P, Markovic SN, Garbe C, Wheatley K. International Melanoma Meta-Analysis Collaborative G: Adjuvant interferon-alpha for the treatment of high-risk melanoma: An individual patient data meta-analysis. Eur J Cancer. 2017;82:171-83.
334. Yamazaki N, Uhara H, Wada H, Matsuda K, Yamamoto K, Shimamoto T, Kiyohara Y. Phase I study of pegylated interferon-alpha-2b as an adjuvant therapy in Japanese patients with malignant melanoma. J Dermatol. 2016;43(10):1146-53.
335. Dummer R, Mangana J. Long-term pegylated interferon-alpha and its potential in the treatment of melanoma. Biologics. 2009;3:169-82.
336. Najjar YG, Puligandla M, Lee SJ, Kirkwood JM. An updated analysis of 4 randomized ECOG trials of high-dose interferon in the adjuvant treatment of melanoma. Cancer. 2019;125(17):3013-24.
337. Eggermont AM, Suciu S, Testori A, Santinami M, Kruit WH, Marsden J, Punt CJ, Sales F, Dummer R, Robert C, et al. Long-term results of the randomized phase III trial EORTC 18991 of adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation in resected stage III melanoma. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
338. Bottomley A, Coens C, Suciu S, Santinami M, Kruit W, Testori A, Marsden J, Punt C, Sales F, Gore M, et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation in resected stage III melanoma: a phase III randomized controlled trial of health-related quality of life and symptoms by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Melanoma Group. J Clin Oncol. 2009;27(18):2916-23.
339. Flaherty LE, Othus M, Atkins MB, Tuthill RJ, Thompson JA, Vetto JT, Haluska FG, Pappo AS, Sosman JA, Redman BG, et al. Southwest Oncology Group S0008: a phase III trial of high-dose interferon Alfa-2b versus cisplatin, vinblastine, and dacarbazine, plus interleukin-2 and interferon in patients with high-risk melanoma-an intergroup study of cancer and leukemia Group B, Children’s Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. J Clin Oncol. 2014;32(33):3771-8.
340. Simeone E, Scognamiglio G, Capone M, Giannarelli D, Grimaldi AM, Mallardo D, Madonna G, Curvietto M, Esposito A, Sandomenico F, et al. A monocentric phase I study of vemurafenib plus cobimetinib plus PEGinterferon (VEMUPLINT) in advanced melanoma patients harboring the V600BRAF mutation. J Transl Med. 2021;19(1):17.
341. Magenau JM, Peltier D, Riwes M, Pawarode A, Parkin B, Braun T, Anand S, Ghosh M, Maciejewski J, Yanik G, et al. Type 1 interferon to prevent leukemia relapse after allogeneic transplantation. Blood Adv. 2021;5(23):5047-56.
342. Mo XD, Zhang XH, Xu LP, Wang Y, Yan CH, Chen H, Chen YH, Han W, Wang FR, Wang JZ, et al. IFN-alpha is effective for treatment of minimal residual disease in patients with acute leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: results of a registry study. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(8):1303-10.
343. Kankuri-Tammilehto M, Perasto L, Pyrhonen S, Salminen E. Longterm outcome with prolonged use of interferon-alpha administered intermittently for metastatic renal cell carcinoma: a phase II study. Anticancer Res. 2023;43(6):2645-57.
344. Eto M, Kawano Y, Hirao Y, Mita K, Arai Y, Tsukamoto T, Hashine K, Matsubara A, Fujioka T, Kimura G, et al. Phase II clinical trial of sorafenib plus interferon-alpha treatment for patients with metastatic renal cell carcinoma in Japan. BMC Cancer. 2015;15:667.
345. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, Stadler WM, Vaena DA, Ou SS, Archer L, Atkins JN, Picus J, Czaykowski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol. 2008;26(33):5422-8.
346. Rafique I, Kirkwood JM, Tarhini AA. Immune checkpoint blockade and interferon-alpha in melanoma. Semin Oncol. 2015;42(3):436-47.
347. Wang H, Xia L, Yao CC, Dong H, Yang Y, Li C, Ji WX, Sun RM, Duan HQ, Mengzhou W, et al. NLRP4 negatively regulates type I interferon response and influences the outcome in anti-programmed cell death protein (PD)-1/PD-ligand 1 therapy. Cancer Sci. 2022;113(3):838-51.
348. Brohl AS, Khushalani NI, Eroglu Z, Markowitz J, Thapa R, Chen YA, Kudchadkar R, Weber JS. A phase IB study of ipilimumab with peginterferon alfa-2b in patients with unresectable melanoma. J Immunother Cancer. 2016;4:85.
349. Tarhini A, Lin Y, Lin H, Rahman Z, Vallabhaneni P, Mendiratta P, Pingpank JF, Holtzman MP, Yusko EC, Rytlewski JA, et al. Neoadjuvant ipilimumab ( or ) and high dose IFN-alpha2b in locally/regionally advanced melanoma: safety, efficacy and impact on T-cell repertoire. J Immunother Cancer. 2018;6(1):112.
350. Trinh KR, Vasuthasawat A, Steward KK, Yamada RE, Timmerman JM, Morrison SL. Anti-CD20-interferon-beta fusion protein therapy of murine B-cell lymphomas. J Immunother. 2013;36(5):305-18.
351. Xuan C, Steward KK, Timmerman JM, Morrison SL. Targeted delivery of interferon-alpha via fusion to anti-CD20 results in potent antitumor activity against B-cell lymphoma. Blood. 2010;115(14):2864-71.
352. Li Z, Zhu Y, Li C, Trinh R, Ren X, Sun F, Wang Y, Shang P, Wang T, Wang M, et al. Anti-VEGFR2-interferon-alpha2 regulates the tumor microenvironment and exhibits potent antitumor efficacy against colorectal cancer. Oncoimmunology. 2017;6(3): e1290038.
353. Green DS, Husain SR, Johnson CL, Sato Y, Han J, Joshi B, Hewitt SM, Puri RK, Zoon KC. Combination immunotherapy with IL-4 Pseudomonas exotoxin and IFN-alpha and IFN-gamma mediate antitumor effects in vitro and in a mouse model of human ovarian cancer. Immunotherapy. 2019;11(6):483-96.
354. Duggan MC, Jochems C, Donahue RN, Richards J, Karpa V, Foust E, Paul B, Brooks T, Tridandapani S, Olencki T, et al. A phase I study of recombinant ( ) vaccinia-CEA(6D)-TRICOM and rFowlpox-CEA(6D)-TRICOM vaccines with GM-CSF and IFN-alpha-2b in patients with CEA-expressing carcinomas. Cancer Immunol Immunother. 2016;65(11):1353-64.
355. Sheng , Chen , Wang P. Interferon-alpha2b enhances survival and modulates transcriptional profiles and the immune response in melanoma patients treated with dendritic cell vaccines. Biomed Pharmacother. 2020;125: 109966.
356. Gigante M, Mandic M, Wesa AK, Cavalcanti E, Dambrosio M, Mancini V, Battaglia M, Gesualdo L, Storkus WJ, Ranieri E. Interferon-alpha (IFN-alpha)-conditioned DC preferentially stimulate type-1 and limit Treg-type in vitro T-cell responses from RCC patients. J Immunother. 2008;31(3):254-62.
357. Rozera C, Cappellini GA, D’Agostino G, Santodonato L, Castiello L, Urbani F, Macchia I, Arico E, Casorelli I, Sestili P, et al. Intratumoral injection of IFN-alpha dendritic cells after dacarbazine activates anti-tumor immunity: results from a phase I trial in advanced melanoma. J Transl Med. 2015;13:139.
358. Cox MC, Lapenta C, Santini SM. Advances and perspectives of dendritic cell-based active immunotherapies in follicular lymphoma. Cancer Immunol Immunother. 2020;69(6):913-25.
359. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. TGFbeta biology in cancer progression and immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):9-34.
360. Morris JC, Tan AR, Olencki TE, Shapiro GI, Dezube BJ, Reiss M, Hsu FJ, Berzofsky JA, Lawrence DP. Phase I study of GC1008 (fresolimumab): a human anti-transforming growth factor-beta (TGFbeta) monoclonal antibody in patients with advanced malignant melanoma or renal cell carcinoma. PLoS ONE. 2014;9(3): e90353.
361. Formenti SC, Lee P, Adams S, Goldberg JD, Li X, Xie MW, Ratikan JA, Felix C, Hwang L, Faull KF, et al. Focal irradiation and systemic TGFbeta blockade in metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2018;24(11):2493-504
362. Faivre S, Santoro A, Kelley RK, Gane E, Costentin CE, Gueorguieva I, Smith C, Cleverly A, Lahn MM, Raymond E, et al. Novel transforming growth factor beta receptor I kinase inhibitor galunisertib (LY2157299) in advanced hepatocellular carcinoma. Liver Int. 2019;39(8):1468-77.
363. Kelley RK, Gane E, Assenat E, Siebler J, Galle PR, Merle P, Hourmand IO, Cleverly A, Zhao Y, Gueorguieva I, et al. A phase 2 study of galunisertib (TGF-beta1 receptor type I inhibitor) and sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Clin Transl Gastroenterol. 2019;10(7): e00056.
364. Melisi D, Garcia-Carbonero R, Macarulla T, Pezet D, Deplanque G, Fuchs M, Trojan J, Oettle H, Kozloff M, Cleverly A, et al. Galunisertib plus gemcitabine vs. gemcitabine for first-line treatment of patients with unresectable pancreatic cancer. Br J Cancer. 2018;119(10):1208-14.
365. Melisi D, Oh DY, Hollebecque A, Calvo E, Varghese A, Borazanci E, Macarulla T, Merz V, Zecchetto C, Zhao Y et al. Safety and activity of the TGFbeta receptor I kinase inhibitor galunisertib plus the anti-PD-L1 antibody durvalumab in metastatic pancreatic cancer. J Immunother Cancer. 2021;9(3).
366. Nadal E, Saleh M, Aix SP, Ochoa-de-Olza M, Patel SP, Antonia S, Zhao Y, Gueorguieva I, Man M, Estrem ST, et al. A phase Ib/II study of galunisertib in combination with nivolumab in solid tumors and non-small cell lung cancer. BMC Cancer. 2023;23(1):708.
367. Yamazaki T, Gunderson AJ, Gilchrist M, Whiteford M, Kiely MX, Hayman A, O’Brien D, Ahmad R, Manchio JV, Fox N, et al. Galunisertib plus neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer: a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(9):1189-200.
368. Necchi A, Giannatempo P, Mariani L, Fare E, Raggi D, Pennati M, Zaffaroni N, Crippa F, Marchiano A, Nicolai N, et al. PF-03446962, a fully-human monoclonal antibody against transforming growth-factor beta (TGFbeta) receptor ALK1, in pre-treated patients with urothelial cancer: an open label, single-group, phase 2 trial. Invest New Drugs. 2014;32(3):555-60.
369. Simonelli M, Zucali P, Santoro A, Thomas MB, de Braud FG, Borghaei H, Berlin J, Denlinger CS, Noberasco C, Rimassa L, et al. Phase I study
of PF-03446962, a fully human monoclonal antibody against activin receptor-like kinase-1, in patients with hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2016;27(9):1782-7.
370. Wheatley-Price P, Chu Q, Bonomi M, Seely J, Gupta A, Goss G, Hilton J, Feld R, Lee CW, Goffin JR, et al. A phase II study of PF-03446962 in patients with advanced malignant pleural mesothelioma. CCTG trial IND207. J Thorac Oncol. 2016;11(11):218-21.
371. Goff LW, Cohen RB, Berlin JD, de Braud FG, Lyshchik A, Noberasco C, Bertolini F, Carpentieri M, Stampino CG, Abbattista A, et al. A phase I study of the anti-activin receptor-like kinase 1 (ALK-1) monoclonal antibody PF-03446962 in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2016;22(9):2146-54.
372. Clarke JM, Blobe GC, Strickler JH, Uronis HE, Zafar SY, Morse M, Dropkin E, Howard L, O’Neill M, Rushing CN, et al. A phase Ib study of the combination regorafenib with PF-03446962 in patients with refractory metastatic colorectal cancer (REGAL-1 trial). Cancer Chemother Pharmacol. 2019;84(4):909-17.
373. Gulley JL, Schlom J, Barcellos-Hoff MH, Wang XJ, Seoane J, Audhuy F, Lan Y, Dussault I, Moustakas A. Dual inhibition of TGF-beta and PD-L1: a novel approach to cancer treatment. Mol Oncol. 2022;16(11):2117-34.
374. Paz-Ares L, Kim TM, Vicente D, Felip E, Lee DH, Lee KH, Lin CC, Flor MJ, Di Nicola M, Alvarez RM, et al. Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-beta and PD-L1, in second-line treatment of patients with NSCLC: results from an expansion cohort of a phase 1 trial. J Thorac Oncol. 2020;15(7):1210-22.
375. Lin CC, Doi T, Muro K, Hou MM, Esaki T, Hara H, Chung HC, Helwig C, Dussault I, Osada M, et al. Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGFbeta and PD-L1, in patients with esophageal squamous cell carcinoma: results from a phase 1 cohort in Asia. Target Oncol. 2021;16(4):447-59.
376. Tan B, Khattak A, Felip E, Kelly K, Rich P, Wang D, Helwig C, Dussault I, Ojalvo LS, Isambert N. Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-beta and PD-L1, in patients with esophageal adenocarcinoma: results from a phase 1 cohort. Target Oncol. 2021;16(4):435-46.
377. Cho BC, Daste A, Ravaud A, Salas S, Isambert N, McClay E, Awada A, Borel C, Ojalvo LS, Helwig C et al. Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-beta and PD-L1, in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: results from a phase I cohort. J Immunother Cancer. 2020;8(2).
378. Strauss J, Gatti-Mays ME, Cho BC, Hill A, Salas S, McClay E, Redman JM, Sater HA, Donahue RN, Jochems C et al. Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-beta and PD-L1, in patients with human papillomavirus-associated malignancies. J Immunother Cancer. 2020;8(2).
379. Redman JM, Friedman J, Robbins Y, Sievers C, Yang X, Lassoued W, Sinkoe A, Papanicolau-Sengos A, Lee CC, Marte JL et al. Enhanced neoepitope-specific immunity following neoadjuvant PD-L1 and TGFbeta blockade in HPV-unrelated head and neck cancer. J Clin Invest. 2022;132(18).
380. Lan Y, Moustafa M, Knoll M, Xu C, Furkel J, Lazorchak A, Yeung TL, Hasheminasab SM, Jenkins MH, Meister S, et al. Simultaneous targeting of TGF-beta/PD-L1 synergizes with radiotherapy by reprogramming the tumor microenvironment to overcome immune evasion. Cancer Cell. 2021;39(10):1388-403.
381. Singh S, Xiao Z, Bavisi K, Roszik J, Melendez BD, Wang Z, Cantwell MJ, Davis RE, Lizee G, Hwu P, et al. IL-1alpha mediates innate and acquired resistance to immunotherapy in melanoma. J Immunol. 2021;206(8):1966-75.
382. Aggen DH, Ager CR, Obradovic AZ, Chowdhury N, Ghasemzadeh A, Mao W, Chaimowitz MG, Lopez-Bujanda ZA, Spina CS, Hawley JE, et al. Blocking IL1 beta promotes tumor regression and remodeling of the myeloid compartment in a renal cell carcinoma model: multidimensional analyses. Clin Cancer Res. 2021;27(2):608-21.
383. Wong CC, Baum J, Silvestro A, Beste MT, Bharani-Dharan B, Xu S, Wang YA, Wang X, Prescott MF, Krajkovich L, et al. Inhibition of IL1 beta by canakinumab may be effective against diverse molecular subtypes of lung cancer: an exploratory analysis of the CANTOS trial. Cancer Res. 2020;80(24):5597-605.
384. Ridker PM, MacFadyen JG, Thuren T, Everett BM, Libby P, Glynn RJ, Group CT. Effect of interleukin-1 beta inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results
from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;390(10105):1833-42.
385. Garrido P, Pujol JL, Kim ES, Lee JM, Tsuboi M, Gomez-Rueda A, Benito A, Moreno N, Gorospe L, Dong T, et al. Canakinumab with and without pembrolizumab in patients with resectable non-small-cell lung cancer: CANOPY-N study design. Future Oncol. 2021;17(12):1459-72.
386. Yuan B, Clowers MJ, Velasco WV, Peng S, Peng Q, Shi Y, Ramos-Castaneda M, Zarghooni M, Yang S, Babcock RL et al. Targeting IL-1 beta as an immunopreventive and therapeutic modality for K-ras-mutant lung cancer. JCl Insight. 2022;7(11).
387. Wu TC, Xu K, Martinek J, Young RR, Banchereau R, George J, Turner J, Kim KI, Zurawski S, Wang X, et al. IL1 Receptor antagonist controls transcriptional signature of inflammation in patients with metastatic breast cancer. Cancer Res. 2018;78(18):5243-58.
388. Lust JA, Lacy MQ, Zeldenrust SR, Witzig TE, Moon-Tasson LL, Dinarello CA, Donovan KA. Reduction in C-reactive protein indicates successful targeting of the IL-1/IL-6 axis resulting in improved survival in early stage multiple myeloma. Am J Hematol. 2016;91(6):571-4.
389. Becerra C, Paulson AS, Cavaness KM, Celinski SA. Gemcitabine, nabpaclitaxel, cisplatin, and anakinra (AGAP) treatment in patients with localized pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). J Clin Oncol. 2018;36(4_suppl):449-449.
390. Voigt C, May P, Gottschlich A, Markota A, Wenk D, Gerlach I, Voigt S, Stathopoulos GT, Arendt KAM, Heise C, et al. Cancer cells induce inter-leukin-22 production from memory CD4(+) T cells via interleukin-1 to promote tumor growth. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(49):12994-9.
391. Bruchard M, Mignot G, Derangere V, Chalmin F, Chevriaux A, Vegran F, Boireau W, Simon B, Ryffel B, Connat JL, et al. Chemotherapy-triggered cathepsin release in myeloid-derived suppressor cells activates the NIrp3 inflammasome and promotes tumor growth. Nat Med. 2013;19(1):57-64.
392. Isambert N, Hervieu A, Rebe C, Hennequin A, Borg C, Zanetta S, Chevriaux A, Richard C, Derangere V, Limagne E, et al. Fluorouracil and bevacizumab plus anakinra for patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies (IRAFU): a single-arm phase 2 study. Oncoimmunology. 2018;7(9): e1474319.
393. Lust JA, Lacy MQ, Zeldenrust SR, Dispenzieri A, Gertz MA, Witzig TE, Kumar S, Hayman SR, Russell SJ, Buadi FK, et al. Induction of a chronic disease state in patients with smoldering or indolent multiple myeloma by targeting interleukin 1beta-induced interleukin 6 production and the myeloma proliferative component. Mayo Clin Proc. 2009;84(2):114-22.
394. Briukhovetska D, Dorr J, Endres S, Libby P, Dinarello CA, Kobold S. Interleukins in cancer: from biology to therapy. Nat Rev Cancer. 2021;21(8):481-99.
395. Waldmann TA. Cytokines in cancer immunotherapy. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018;10(12).
396. Yang Y, Lundqvist A. Immunomodulatory Effects of IL-2 and IL-15; Implications for Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel). 2020;12(12)
397. Rosenberg SA. IL-2: the first effective immunotherapy for human cancer. J Immunol. 2014;192(12):5451-8.
398. Payne R, Glenn L, Hoen H, Richards B, Smith JW 2nd, Lufkin R, Crocenzi TS, Urba WJ, Curti BD. Durable responses and reversible toxicity of highdose interleukin-2 treatment of melanoma and renal cancer in a Community Hospital Biotherapy Program. J Immunother Cancer. 2014;2:13.
399. Baik AH, Oluwole OO, Johnson DB, Shah N, Salem JE, Tsai KK, Moslehi JJ. Mechanisms of cardiovascular toxicities associated with immunotherapies. Circ Res. 2021;128(11):1780-801.
400. Damoiseaux J. The IL-2—IL-2 receptor pathway in health and disease: the role of the soluble IL-2 receptor. Clin Immunol. 2020;218: 108515.
401. Doberstein SK. Bempegaldesleukin (NKTR-214): a CD-122-biased IL-2 receptor agonist for cancer immunotherapy. Expert Opin Biol Ther. 2019;19(12):1223-8.
402. Bentebibel SE, Hurwitz ME, Bernatchez C, Haymaker C, Hudgens CW, Kluger HM, Tetzlaff MT, Tagliaferri MA, Zalevsky J, Hoch U, et al. A first-inhuman study and biomarker analysis of NKTR-214, a novel IL2Rbet-agamma-biased cytokine, in patients with advanced or metastatic solid tumors. Cancer Discov. 2019;9(6):711-21.
403. Diab A, Tannir NM, Bentebibel SE, Hwu P, Papadimitrakopoulou V, Haymaker C, Kluger HM, Gettinger SN, Sznol M, Tykodi SS, et al. Bempegaldesleukin (NKTR-214) plus nivolumab in patients with advanced
solid tumors: phase i dose-escalation study of safety, efficacy, and immune activation (PIVOT-02). Cancer Discov. 2020;10(8):1158-73.
404. Khushalani NI, Diab A, Ascierto PA, Larkin J, Sandhu S, Sznol M, Koon HB, Jarkowski A, Zhou M, Statkevich P, et al. Bempegaldesleukin plus nivolumab in untreated, unresectable or metastatic melanoma: phase III PIVOT IO 001 study design. Future Oncol. 2020;16(28):2165-75.
405. Siefker-Radtke AO, Cho DC, Diab A, Sznol M, Bilen MA, Balar AV, Grignani G, Puente E, Tang L, Chien D, et al. Bempegaldesleukin plus nivolumab in first-line metastatic urothelial carcinoma: results from PIVOT-02. Eur Urol. 2022;82(4):365-73.
406. Diab A, Tykodi SS, Daniels GA, Maio M, Curti BD, Lewis KD, Jang S, Kalinka E, Puzanov I, Spira AI, et al. Bempegaldesleukin plus nivolumab in first-line metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2021;39(26):2914-25.
407. Pan Y, Hao Y, Han H, Chen T, Ding H, Labbe KE, Shum E, Guidry K, Hu H , Sherman F et al. Nemvaleukin alfa, a novel engineered IL-2 fusion protein, drives antitumor immunity and inhibits tumor growth in small cell lung cancer. J Immunother Cancer. 2022; 10(9).
408. Boni V, Winer IS, Gilbert L, Vaishampayan UN, Rosen SD, Muzaffar J, Spreafico A, McDermott DF, Chu QS, Dumas O, et al. ARTISTRY-1: Nemvaleukin alfa monotherapy and in combination with pembrolizumab in patients (pts) with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl):2513-2513.
409. Hamid O, Liu SV, Boccia RV, Call JA, Wise-Draper TM, Alistar AT, Powderly JD, Carthon BC, Vaishampayan UN, Olszanski AJ, et al. Selection of the recommended phase 2 dose (RP2D) for subcutaneous nemvaleukin alfa: ARTISTRY-2. J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl):2552-2552.
410. Vaishampayan UN, Tomczak P, Muzaffar J, Winer IS, Rosen SD, Hoimes CJ, Chauhan A, Spreafico A, Lewis KD, Bruno DS, et al. Nemvaleukin alfa monotherapy and in combination with pembrolizumab in patients (pts) with advanced solid tumors: ARTISTRY-1. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):2500-2500.
411. Rech AJ, Vonderheide RH. Clinical use of anti-CD25 antibody daclizumab to enhance immune responses to tumor antigen vaccination by targeting regulatory T cells. Ann N Y Acad Sci. 2009;1174:99-106.
412. Sampson JH, Schmittling RJ, Archer GE, Congdon KL, Nair SK, Reap EA, Desjardins A, Friedman AH, Friedman HS, Herndon JE 2nd, et al. A pilot study of IL-2Ralpha blockade during lymphopenia depletes regulatory T-cells and correlates with enhanced immunity in patients with glioblastoma. PLoS ONE. 2012;7(2): e31046.
413. Jacobs JF, Punt CJ, Lesterhuis WJ, Sutmuller RP, Brouwer HM, Scharenborg NM, Klasen IS, Hilbrands LB, Figdor CG, de Vries IJ, et al. Dendritic cell vaccination in combination with anti-CD25 monoclonal antibody treatment: a phase I/II study in metastatic melanoma patients. Clin Cancer Res. 2010;16(20):5067-78.
414. Solomon I, Amann M, Goubier A, Arce Vargas F, Zervas D, Qing C, Henry JY, Ghorani E, Akarca AU, Marafioti T, et al. CD25-T(reg)-depleting antibodies preserving IL-2 signaling on effector T cells enhance effector activation and antitumor immunity. Nat Cancer. 2020;1(12):1153-66.
415. Arce Vargas F, Furness AJS, Solomon I, Joshi K, Mekkaoui L, Lesko MH, Miranda Rota E, Dahan R, Georgiou A, Sledzinska A, et al. Fc-optimized anti-CD25 depletes tumor-infiltrating regulatory cells and synergizes with PD-1 blockade to eradicate established tumors. Immunity. 2017;46(4):577-86.
416. Ji D, Song C, Li Y, Xia J, Wu Y, Jia J, Cui X, Yu S, Gu J. Combination of radiotherapy and suppression of Tregs enhances abscopal antitumor effect and inhibits metastasis in rectal cancer. J Immunother Cancer. 2020;8(2).
417. Anderson KC , Jones RM, Morimoto C , Leavitt P , Barut BA. Response patterns of purified myeloma cells to hematopoietic growth factors. Blood. 1989;73(7):1915-24.
418. Klein B, Wijdenes J, Zhang XG, Jourdan M, Boiron JM, Brochier J, Liautard J, Merlin M, Clement C, Morel-Fournier B, et al. Murine anti-interleukin-6 monoclonal antibody therapy for a patient with plasma cell leukemia. Blood. 1991;78(5):1198-204.
419. Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015;16(5):448-57.
420. Voorhees PM, Manges RF, Sonneveld P, Jagannath S, Somlo G, Krishnan A, Lentzsch S, Frank RC, Zweegman S, Wijermans PW, et al. A phase 2 multicentre study of siltuximab, an anti-interleukin-6 monoclonal antibody, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Haematol. 2013;161(3):357-66.
421. San-Miguel J, Blade J, Shpilberg O, Grosicki S, Maloisel F, Min CK, Polo Zarzuela M, Robak T, Prasad SV, Tee Goh Y, et al. Phase 2 randomized study of bortezomib-melphalan-prednisone with or without siltuximab (anti-IL-6) in multiple myeloma. Blood. 2014;123(26):4136-42.
422. Rossi JF, Negrier S, James ND, Kocak I, Hawkins R, Davis H, Prabhakar U, Qin X, Mulders P, Berns B. A phase I/II study of siltuximab (CNTO 328), an anti-interleukin-6 monoclonal antibody, in metastatic renal cell cancer. Br J Cancer. 2010;103(8):1154-62.
423. Dorff TB, Goldman B, Pinski JK, Mack PC, Lara PN Jr, Van Veldhuizen PJ Jr, Quinn DI, Vogelzang NJ, Thompson IM Jr, Hussain MH. Clinical and correlative results of SWOG S0354: a phase II trial of CNTO328 (siltuximab), a monoclonal antibody against interleukin-6, in chemotherapy-pretreated patients with castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res. 2010;16(11):3028-34.
424. Fizazi K, De Bono JS, Flechon A, Heidenreich A, Voog E, Davis NB, Qi M, Bandekar R, Vermeulen JT, Cornfeld M, et al. Randomised phase II study of siltuximab (CNTO 328), an anti-IL-6 monoclonal antibody, in combination with mitoxantrone/prednisone versus mitoxantrone/prednisone alone in metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer. 2012;48(1):85-93.
425. Lu ZY, Brochier J, Wijdenes J, Brailly H, Bataille R, Klein B. High amounts of circulating interleukin (IL)-6 in the form of monomeric immune complexes during anti-IL-6 therapy. Towards a new methodology for measuring overall cytokine production in human in vivo. Eur J Immunol. 1992;22(11):2819-24.
426. Dijkgraaf EM, Santegoets SJ, Reyners AK, Goedemans R, Wouters MC, Kenter GG, van Erkel AR, van Poelgeest MI, Nijman HW, van der Hoeven JJ, et al. A phase I trial combining carboplatin/doxorubicin with tocilizumab, an anti-IL-6R monoclonal antibody, and interferonalpha2b in patients with recurrent epithelial ovarian cancer. Ann Oncol. 2015;26(10):2141-9.
427. Saraiva M, Vieira P, O’Garra A. Biology and therapeutic potential of interleukin-10. J Exp Med. 2020;217(1).
428. Emmerich J, Mumm JB, Chan IH, LaFace D, Truong H, McClanahan T, Gorman DM, Oft M. IL-10 directly activates and expands tumor-resident CD8(+) T cells without de novo infiltration from secondary lymphoid organs. Cancer Res. 2012;72(14):3570-81.
429. Oft M. Immune regulation and cytotoxic T cell activation of IL-10 agonists—preclinical and clinical experience. Semin Immunol. 2019;44: 101325.
430. Autio K, Oft M. Pegylated interleukin-10: clinical development of an immunoregulatory cytokine for use in cancer therapeutics. Curr Oncol Rep. 2019;21(2):19.
431. Naing A, Papadopoulos KP, Autio KA, Ott PA, Patel MR, Wong DJ, Falchook GS, Pant S, Whiteside M, Rasco DR, et al. Safety, antitumor activity, and immune activation of pegylated recombinant human interleu-kin-10 (AM0010) in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2016;34(29):3562-9.
432. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Aren Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, Plimack ER, Barthelemy P, Porta C, George S, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2018;378(14):1277-90.
433. Tilg H, Ulmer H, Kaser A, Weiss G. Role of IL-10 for induction of anemia during inflammation. J Immunol. 2002;169(4):2204-9.
434. Naing A, Infante JR, Papadopoulos KP, Chan IH, Shen C, Ratti NP, Rojo B, Autio KA, Wong DJ, Patel MR, et al. PEGylated IL-10 (pegilodecakin) induces systemic immune activation, CD8(+) T cell invigoration and polyclonal T cell expansion in cancer patients. Cancer Cell. 2018;34(5):775-91.
435. Naing A, Wong DJ, Infante JR, Korn WM, Aljumaily R, Papadopoulos KP, Autio KA, Pant S, Bauer TM, Drakaki A, et al. Pegilodecakin combined with pembrolizumab or nivolumab for patients with advanced solid tumours (IVY): a multicentre, multicohort, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol. 2019;20(11):1544-55.
436. Pal S, Hu-Lieskovan S, Agarwal N. Can pegylated IL-10 add to a backbone of PD-1 inhibition for solid tumours? Lancet Oncol. 2019;20(11):1473-4.
437. Spigel D, Jotte R, Nemunaitis J, Shum M, Schneider J, Goldschmidt J, Eisenstein J, Berz D, Seneviratne L, Socoteanu M, et al. Randomized phase 2 studies of checkpoint inhibitors alone or in combination with
pegilodecakin in patients with metastatic NSCLC (CYPRESS 1 and CYPRESS 2). J Thorac Oncol. 2021;16(2):327-33.
438. Tannir NM, Papadopoulos KP, Wong DJ, Aljumaily R, Hung A, Afable M, Kim JS, Ferry D, Drakaki A, Bendell J, et al. Pegilodecakin as monotherapy or in combination with anti-PD-1 or tyrosine kinase inhibitor in heavily pretreated patients with advanced renal cell carcinoma: Final results of cohorts A, G, H and I of IVY Phase I study. Int J Cancer. 2021;149(2):403-8.
439. Hecht JR, Papadopoulos KP, Falchook GS, Patel MR, Infante JR, Aljumaily R, Wong DJ, Autio KA, Wainberg ZA, Bauer TM, et al. Immunologic and tumor responses of pegilodecakin with 5-FU/LV and oxaliplatin (FOLFOX) in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Invest New Drugs. 2021;39(1):182-92.
440. Hecht JR, Lonardi S, Bendell J, Sim HW, Macarulla T, Lopez CD, Van Cutsem E, Munoz Martin AJ, Park JO, Greil R, et al. Randomized phase III study of FOLFOX alone or with pegilodecakin as second-line therapy in patients with metastatic pancreatic cancer that progressed after gemcitabine (SEQUOIA). J Clin Oncol. 2021;39(10):1108-18.
441. Grossman JG, Nywening TM, Belt BA, Panni RZ, Krasnick BA, DeNardo DG, Hawkins WG, Goedegebuure SP, Linehan DC, Fields RC. Recruitment of CCR2(+) tumor associated macrophage to sites of liver metastasis confers a poor prognosis in human colorectal cancer. Oncoimmunology. 2018;7(9): e1470729.
442. Sandhu SK, Papadopoulos K, Fong PC, Patnaik A, Messiou C, Olmos D, Wang G, Tromp BJ, Puchalski TA, Balkwill F, et al. A first-in-human, first-in-class, phase I study of carlumab (CNTO 888), a human monoclonal antibody against CC-chemokine ligand 2 in patients with solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;71(4):1041-50.
443. Pienta KJ, Machiels JP, Schrijvers D, Alekseev B, Shkolnik M, Crabb SJ, Li S, Seetharam S, Puchalski TA, Takimoto C, et al. Phase 2 study of carlumab (CNTO 888), a human monoclonal antibody against CC-chemokine ligand 2 (CCL2), in metastatic castration-resistant prostate cancer. Invest New Drugs. 2013;31(3):760-8.
444. Brana I, Calles A, LoRusso PM, Yee LK, Puchalski TA, Seetharam S, Zhong B, de Boer CJ, Tabernero J, Calvo E. Carlumab, an anti-C-C chemokine ligand 2 monoclonal antibody, in combination with four chemotherapy regimens for the treatment of patients with solid tumors: an openlabel, multicenter phase 1b study. Target Oncol. 2015;10(1):111-23.
445. Nywening TM, Wang-Gillam A, Sanford DE, Belt BA, Panni RZ, Cusworth BM, Toriola AT, Nieman RK, Worley LA, Yano M, et al. Targeting tumour-associated macrophages with CCR2 inhibition in combination with FOLFIRINOX in patients with borderline resectable and locally advanced pancreatic cancer: a single-centre, open-label, dose-finding, non-randomised, phase 1b trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):651-62.
446. Noel M, O’Reilly EM, Wolpin BM, Ryan DP, Bullock AJ, Britten CD, Linehan DC, Belt BA, Gamelin EC, Ganguly B, et al. Phase 1b study of a small molecule antagonist of human chemokine (C-C motif) receptor 2 (PF04136309) in combination with nab-paclitaxel/gemcitabine in first-line treatment of metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. Invest New Drugs. 2020;38(3):800-11.
447. Wu X, Singh R, Hsu DK, Zhou Y, Yu S, Han D, Shi Z, Huynh M, Campbell JJ, Hwang ST. A small molecule CCR2 antagonist depletes tumor macrophages and synergizes with anti-PD-1 in a murine model of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). J Invest Dermatol. 2020;140(7):1390-400.
448. Wang J, Saung MT, Li K, Fu J, Fujiwara K, Niu N, Muth S, Wang J, Xu Y, Rozich N et al. CCR2/CCR5 inhibitor permits the radiation-induced effector T cell infiltration in pancreatic adenocarcinoma. J Exp Med. 2022;219(5).
449. Tu MM, Abdel-Hafiz HA, Jones RT, Jean A, Hoff KJ, Duex JE, Chauca-Diaz A, Costello JC, Dancik GM, Tamburini BAJ, et al. Inhibition of the CCL2 receptor, CCR2, enhances tumor response to immune checkpoint therapy. Commun Biol. 2020;3(1):720.
450. Bartkowiak T, Jaiswal AR, Ager CR, Chin R, Chen CH, Budhani P, Ai M, Reilley MJ, Sebastian MM, Hong DS, et al. Activation of BB on liver myeloid cells triggers hepatitis via an interleukin-27-dependent pathway. Clin Cancer Res. 2018;24(5):1138-51.
451. Abd Wahab NA, Lajis NH, Abas F, Othman I, Naidu R. Mechanism of anticancer activity of curcumin on androgen-dependent and androgenindependent prostate cancer. Nutrients. 2020;12(3).
452. Ferguson JJA, Abbott KA, Garg ML. Anti-inflammatory effects of oral supplementation with curcumin: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Rev. 2021;79(9):1043-66.
453. Gupta SC, Patchva S, Aggarwal BB. Therapeutic roles of curcumin: lessons learned from clinical trials. AAPS J. 2013;15(1):195-218.
454. Peng Y, Ao M, Dong B, Jiang Y, Yu L, Chen Z, Hu C, Xu R. Anti-inflammatory effects of curcumin in the inflammatory diseases: status, limitations and countermeasures. Drug Des Devel Ther. 2021;15:4503-25.
455. Sharma RA, Euden SA, Platton SL, Cooke DN, Shafayat A, Hewitt HR, Marczylo TH, Morgan B, Hemingway D, Plummer SM, et al. Phase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and compliance. Clin Cancer Res. 2004;10(20):6847-54.
456. Howells LM, Iwuji COO, Irving GRB, Barber S, Walter H, Sidat Z, GriffinTeall N, Singh R, Foreman N, Patel SR, et al. Curcumin combined with FOLFOX chemotherapy is safe and tolerable in patients with metastatic colorectal cancer in a randomized phase lla trial. J Nutr. 2019;149(7):1133-9.
457. Zhan Y, Chen Y, Liu R, Zhang H, Zhang Y. Potentiation of paclitaxel activity by curcumin in human breast cancer cell by modulating apoptosis and inhibiting EGFR signaling. Arch Pharm Res. 2014;37(8):1086-95.
458. Calaf GM, Ponce-Cusi R, Carrion F. Curcumin and paclitaxel induce cell death in breast cancer cell lines. Oncol Rep. 2018;40(4):2381-8.
459. Malaguarnera L. Influence of resveratrol on the immune response. Nutrients. 2019;11(5).
460. Delmas D, Limagne E, Ghiringhelli F, Aires V. Immune Th17 lymphocytes play a critical role in the multiple beneficial properties of resveratrol. Food Chem Toxicol. 2020;137: 111091.
461. Hou J, Karin M, Sun B. Targeting cancer-promoting inflammationhave anti-inflammatory therapies come of age? Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(5):261-79.
462. Barnabei A, Carpano S, Chiefari A, Bianchini M, Lauretta R, Mormando M, Puliani G, Paoletti G, Appetecchia M, Torino F. Case report: ipilimumab-induced panhypophysitis: an infrequent occurrence and literature review. Front Oncol. 2020;10: 582394.
463. Kotwal A, Kottschade L, Ryder M. PD-L1 inhibitor-induced thyroiditis is associated with better overall survival in cancer patients. Thyroid. 2020;30(2):177-84.

تظل Springer Nature محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.

Keywords Inflammation, Cancer, Therapy

Among the key factors contributing to the initiation and progression of tumors, inflammation has been intensively investigated for its supporting role in tumor development. Inflammation has accompanied human beings since the emergence of wounds and infections. The ancient Roman physicians Celsus and Galen described the most prominent evidence of inflammation including “redness, swelling, fever, pain, and dysfunction” [1]. The canonical inflammatory process is characterized by a series of vascular changes, the release of chemicals, and the recruitment of white blood cells to inflammatory sites

[2]. In addition to the inflammatory response following wounds and infections, inflammation also exists in other pathologies, such as the chronic inflammation which is known to accompany neurodegenerative diseases, diabetes, atherosclerosis, and most importantly cancer.

In the nineteenth century [3], a German pathologist, Rudolf Virchow brought up a theory that there was certain association between tumor and inflammation as evidenced by leukocyte infiltration. Virchow suggested that tumors might originate from chronic inflammation which persisted though no longer needed. The intratumoral leukocyte infiltration has now become a common hallmark of tumors [4]. In the 1970s, Alexander Haddow proposed that tumor might be caused by “overhealing” of wounds [5]. Given that the development of cancer shares similar features with the tissue regeneration process, Harold F. Dvorak suggested that the inflammatory wound-healing processes might facilitate the generation of tumor stroma [6]. Later in the 1990s, some surgeons reported that operational stress induced by resections could promote angiogenesis which favored tumor growth in nude mice [7].

Tumors are not a simple stack of cells, but rather, consist of heterogeneous cancer cells and stromal cells
which collectively provide a complex tumor microenvironment (TME) [8]. Tumors are often characterized with the infiltration of immune cells and the upregulation of inflammatory mediators surrounding tumors. This inflammatory microenvironment may impact tumor development varying stages, from tumor initiation to progression. In this review, we discuss the role of inflammation in cancer development, with special focus on the tumor-promoting activities of inflammation. We especially highlight the underlying mechanisms of the antitumor efficacy of inflammation-targeted therapies in cancer, with clinical evidence up to date in relation to inflammation-targeting strategies.

The multi-step cancer development process can be initiated by etiologic factors such as carcinogen irritants or oncogenic infection [9]. Under exposure to such etiologic factors, cells with survival advantages transform into tumor-initiating subpopulations with unlimited growth and self-renewal capacity [10]. As demonstrated by
epidemiological studies, the ulcerative colitis and Crohn’s disease could increase the risk of colon cancer, which is one of the best known examples of tumor-associated inflammation [11, 12]. Moreover, oncogenic infection by microbial agents such as Helicobacter pylori [13] and hepatitis B [14] has also been described as risk factors for gastric and hepatic cancer. During the chronic inflammation induced by microbial agents, immune cells such as macrophages at the inflammatory sites produce reactive oxygen species (ROS), leading to persistent DNA damage and subsequent gene mutations [15]. Furthermore, cytokines secreted by immune cells such as tumor necrosis factor- (TNF- ) and macrophage migration inhibitory factor (MIF), inhibit the activation of p53- and pathways and thereby promote tumorigenesis [16, 17]. The various components involved in inflammatory processes form a positive feedback loop that supports cancer progression. The inflammatory cytokines and growth factors then activate transcription factors such as NF-кB, collectively contributing to an inflammatory TME [18, 19]. Figure 1 presents a schematic of the

crosstalk between major inflammatory cells and inflammatory molecules in the tumor microenvironment.

The inflammatory TME is highly dynamic and complex, the cell component of which include tumor-associated macrophages (TAMs), tumor-associated neutrophils (TANs), dendritic cells (DCs), myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), and T lymphocytes [19]. These tumor-infiltrating cells collectively maintain an inflammatory environment that allows tumor growth and, moreover, immune suppression during tumor progression. The key inflammatory cells involved in cancer
with antitumor or protumoral roles are presented in Table 1.

Neutrophils constitute the largest proportion of blood leukocytes and are the main population of effector cells upon inflammatory stimuli such as pathogen infection. The N1 and N2 polarization of TANs can be induced by type 1 interferon (IFN) and TGF- , respectively [20]. Tumor-derived factors induce a shift of infiltrating neutrophils toward an antitumor phenotype [21]. Interestingly, the majority of neutrophils in the TME exhibit an N2 phenotype and facilitate tumor

metastasis through various mechanisms [22]. For instance, TANs may promote tumor angiogenesis by inducing continuous release of VEGF from peripheral endothelial cells [23]. In addition, TANs may suppress antitumor immunity by producing various proinflammatory and immunosuppressive factors including IL-1 , IL-17, TNF- , VEGF, CCL4, matrix metallopeptidase (MMP)-9, C-X-C motif chemokine ligand 8 (CXCL8), and angiopoietin-1 (ANG1) [24]. Known tumor-derived cytokines that drive such differentiation of neutrophils include IFN- and GM-CSF which upregulate the expression of specific neutrophil activation markers and thereby promote antitumor activity [25]. Tumor-secreted TGF- facilitates the recruitment of N 2 neutrophils which later creates an immunosuppressive microenvironment by producing CCL2 and CCL17 in a paracrine manner [26,27]. The increased ratio of TANs to lymphocytes is indicative of poor prognosis in many cancer. The infiltration of TANs and their production of chemokines are able to predict the progression of breast cancer [28].

A unique way for neutrophils to combat infection is the release of neutrophil extracellular traps (NETs), a net-like structure primarily composed of DNA-histone complexes from neutrophils, which are identified as a critical type of innate immune response [29]. Compelling evidence recently suggests that neutrophils can be recruited to the site of pre-metastatic niches such as lung [30], liver [31], and omentum [32] where they facilitate the remodeling of local microenvironment that favors tumor cell extravasation through NETs. The IL-8/CXCL8 autocrine signaling in tumor cells could promote the formation of NETs [33, 34]. Other cancer-induced signals that promote NETs release include CXCR1/CXCR2 agonists, G-CSF, and TGF- [35-37]. Clinical evidence that linked NETs with cancer was found in Ewing sarcoma, where the presence of intratumoral NETs indicated poor prognosis of patients [38]. The protumorigenic role of NETs may be attributed to their induction of endothelial-to-mesenchymal transition (EMT), an important mechanism for tumor metastasis [39], as observed in models of ovarian [32], lung [40], pancreatic [41], colorectal [42], and breast cancer [43, 44].
However, based on different status of TME, the role of NETs is variable. NETs can also exert an antitumor effect by directly killing tumor cells and inhibiting tumor growth and metastasis. In colorectal cancer (CRC) and head and neck squamous cell carcinoma, in vitro generated NETs could imped tumor growth by inducing apoptosis and inhibiting proliferation [45, 46]. Furthermore, co-culture of melanoma cells with NETs led to necrosis of melanoma cells [47]. NETosis is associated with the release of protein S100A8/A9, the increased ratio
of which to CRP was found to correlate with favorable survival of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) patients [48].

The wide spectrum of immune functions of TAMs in inflammatory processes such as wound healing has been well documented [49]. Similar to neutrophils, macrophage can also be divided into proinflammatory M1 and anti-inflammatory M2 subtypes [50]. The expression profile of M1 macrophages includes high levels of MHC class II, CD80, and CD86, whereas M2 macrophages highly express CD163 and CD206 [51]. Upon exposure to cytokines such as IL-4, M-CSF/CSF1, IL-10, IL-33, IL-21, and TGF- , TAMs switch to M2 phenotype, whereas M1 TAMs can be activated by TNF- or granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), M1 TAMs facilitate the recruitment and antitumor activities of cytotoxic CD8 + T cells and natural killer (NK) cells.

In the inflammatory TME, macrophages account for of cell populations and are believed to provide “soil” for tumor growth. The switch of TAMs between M1 and M2 status largely depends on the molecules present in the TME where tumor cells take advantage of macrophage plasticity to its own benefit ADDIN EN.CITE [52]. At the early stage of the tumor, macrophages polarize to M1 to initiate antitumor responses. When tumors progress to advanced stage, the anti-inflammatory characteristics of TAMs are controlled by tumor cells and polarize to M2 phenotype that promotes tumor progression [53]. M1 macrophages have long been identified as antitumor macrophages, by identifying and directly killing tumor cells. M1macrophage-mediated tumor cell killing is based on its secretion of cytotoxic molecules such as ROS and NO, which is a rather slow process [54]. Another mechanism for M1macrophage-mediated killing of tumor cells is antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC), which occurs within a few hours and relies on the presence of antitumor antibodies [55]. On the contrary, M2 TAMs are protumoral macrophages that adversely affect the activities of immune effector cells. For tumor healing, the proinflammatory M1 macrophages repolarize into anti-inflammatory M2 TAMs to control inflammation, which unfortunately promote tumor progression [56]. Thus, it is not surprising that a lower M1/M2 ratio of TAMs was significantly related to the progression and poor prognosis of cancer patients [16, 57, 58].

One underlying mechanism for the M2 TAM-induced cancer progression is the direct increase in angiogenesis, mainly by upregulating angiogenesis-associated genes such as VEGF, PDGF, and PGE2 [59]. The indirect proangiogenic effect of the M2 TAMs is mediated by CXCL12,

IL-1 , IL-8, and Sema4d which activate the response of endothelial cells to growth factor signaling [60, 61]. M2 TAMs also facilitate the invasion and metastasis of tumors by expressing proteinase, cathepsin, urokinase, and matrix remodeling enzymes which degrade tumor extracellular matrix (ECM) [49]. On the other hand, it was recently reported that miRNAs-containing exosomes released from M2 TAMs could upregulate TGF- that promotes EMT and causes the imbalance between regulatory T cells (Tregs) and T helper 17 (Th17) cells [6264]. Moreover, during tumor progression, the presence of M2 TAMs was associated with the malignant potential of tumors and a higher programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) expression level on tumor and immune cells [65, 66].

DCs are bone marrow-derived cells that detect danger signal in the environment and transmit the signal to adaptive immune cells such as T lymphocytes [67]. Thus, DCs function as a messenger between innate and adaptive immunity. The non-activated DCs are referred to as immature DCs which present self-antigens to T cells, inducing immune tolerance by enhancing the activities of regulatory T cells [68]. DC maturation can be initiated by various signals leading to distinct phenotypes to induce different immune responses, such as fms-related tyrosine kinase receptor 3 (FLT3) [69]. The initial signal for the antitumor response of CD8 +T cells relies on the presentation of tumor-associated antigens (TAAs) on MHC molecules by DCs [70]. In the TME however, the functions of tumor-infiltrating DCs are often suppressed by tumor cells, leading to T cell tolerance rather than antitumor immune response [71]. Presentation of TAAs by DCs in the absence of costimulatory signals may lead to T cell anergy [72]. Tumor-derived factors also modulate the maturation status of DCs, inducing inflammation that favors tumor growth. For instance, tumor-derived IL-6 and M-CSF convert immature DCs into macrophages and prevent the priming of tumor-specific T cells [73]. Furthermore, PD-L1 and PD-L2 expressed on DCs may also inhibit the proliferation and functional cytokine production of activated T cells [74].
In recent decades, immunogenic cell death (ICD) has received considerable research attention. ICD is accompanied by the release and chronic exposure of damageassociated molecular patterns (DAMPs), conferring a potent adjuvanticity to dying cancer cells. ROS production and endoplasmic reticulum (ER) stress are required for the emission of DAMPs which bind to the pattern recognition receptors (PRRs) expressed on immune cells, especially DCs [75]. This recognition and binding process is often associated with the generation of immunological
memory [76, 77]. Multiple studies have described the critical role of DCs in the immune response triggered by tumor cells undergoing ICD [78], which demonstrated that the robust antitumor T cell response induced by ICD largely relied on DCs in the TME. It is thus conceivable that manipulating DCs in the TME holds great potential as anticancer strategies. Whereas ICD contributes to the success of many anticancer treatments including chemotherapy, radiotherapy, and target therapies, the immunogenicity varies among cells with different death modalities. A recent study suggested that cancer cells undergoing ferroptosis would impede the maturation of DCs, with poor engulfment and antigen presentation capacity, adding concerns to the applications of ferropto-sis-inducing therapeutics [79].

Mouse myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are immature myeloid cells and can be divided into mono-cytic-myeloid-derived suppressor cells (M-MDSCs) with surface expression of CD11b + Ly6G-Ly6C-high and polymorphonuclear-myeloid-derived suppressor cells (PMN-MDSCs) with CD11b + Ly6G + Ly6C-low [77]. In contrast, the identification of expression profile of human MDSCs is lacking as human leukocytes do not express Gr-1. Given the potent immune-suppressive activities of MDSCs and their similarities with neutrophils and monocytes, it is of paramount importance to identify robust marker combinations and gating parameters for MDSC subsets. A multicenter study identified 10 putative subsets of MDSCs in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) obtained from healthy donors to examine the identification marker combinations for circulating MDSCs [80]

The multiple mechanisms for the suppression on antitumor immunity by M-MDSCs have been intensively documented. MDSCs either directly interact with T cells or reshape the TME through the cellular and molecular immunosuppressive network, interfering the normal functions of T cells. M-MDSCs are rapidly recruited to the inflammatory tumor tissues upon exposure to chemokines such as CCL2, CCL5, CXCL8, and CXCL12 and produce multiple immunosuppressive cytokines such as ARG1, nitric oxide (NO), TGF- , and IL-10 [81, 82]. For example, the upregulation of ARG1 in MDSCs results in L -arginine starvation that leads to T cell dysfunction by decreasing the expression of T cell receptor (TCR) -chain [83]. In addition, MDSC-induced tumor progression is also mediated by tumor angiogenesis. Tumor-derived factors such as VEGF, IL-6, and IL-10 recruit MDSCs which in turn produce more VEGF via STAT3 signaling, thereby establishing a positive feedback loop that potentiates tumor angiogenesis [84, 85]. Apart
from the VEGF/VEGFR axis that stimulates MDSCs, the proangiogenic MMPs produced by MDSCs serve as a secondary angiogenetic signals [86]. MMPs are a family of ECM enzymes that facilitate the invasion of tumor cells, and among them MMP9 is perceived as a key regulator for tumor angiogenesis induced by PMN-MDSCs [87].
Given that high M-MDSC fraction is correlated with decreased expansion and activation of tumor-specific T cells [88], MDSCs have now become a novel marker for predicting patients’ response to immune checkpoint blockade (ICB) therapy. For instance, patients with lower fractions of circulating MDSCs are more sensitive to ipilimumab treatment [89], especially melanoma patients [90, 91]. Upon CTLA-4 blockade, tumor-infiltrating MDSCs exhibit increased expression of colony-stimulating fac-tor-1 receptor (CSF-1R), which in turn is correlated with increased MDSC infiltration in tumors. CSF-1/CSF-1R signaling blockade could not only be used to decrease the numbers of MDSCs, but also convert the immunesuppressive MDSCs toward an antitumor phenotype [92, 93]. Likewise, IL-10 secreted by DCs in the TME could increase the number of tumor-infiltrating MDSCs, conferring adaptive resistance to PD-1 antibody treatment [94]. Targeting MDSCs via CSF-1/CSF-1R inhibitors thus becomes a potential strategy to overcome tumor resistance to ICBs. Though a large number of agents targeting the upstream factors or receptors of MDSC accumulation are being tested to potentiate ICB efficacy, it has to be addressed that the majority of MDSC-recruiting chemokines can also act on other immune cells with antitumor activities such as T lymphocytes [95] and NK cells [96]. Thus, such chemokine blockades would possibly yield both positive and negative effect on tumors.

In addition to immune cells, vascular endothelial cells are also considered a key participant during the inflammatory process in tumors. In direct contact with the cellular and molecular components of blood, vascular endothelial cells form a barrier between blood and the subcutaneous tissue, regulating the permeability of blood vessels and tissue infiltration of blood components. The proinflammatory phenotypes of endothelial cells can be induced by TNF- and IL-1 released from leukocytes via the TNFR/ IL-1 and NF-кВ pathway [97]. The activated endothelial cells then express increased luminal endothelial adhesion molecules and produce various chemokines such as CXCL8, CXCL2, complement C5a, leucine, and plateletactivating factor (PAF), mediating the process called vascular inflammation that facilitates leukocyte recruitment into tissues [98]. Due to decreased adhesion molecules upon vascular inflammation, the weakened endothelial
junctions make it easier for leukocytes to migrate through vascular walls.

The intricate tumor metastasis process is orchestrated by both cancer and normal cells such as endothelial cells. In the TME, the migration and invasion of cancer cells into tissues are similar to those of leukocytes. However, tumor cells are larger in size and may be mechanically trapped in the blood vessels [99]. To cross endothelial barriers, a large number of molecules such as selectins are required to facilitate leukocyte transmigration [100, 101]. The selectin-mediated rolling of tumor cells represents one of these machinery. For instance the expression of E-selectin on bone marrow endothelial cells and its ligands expression on prostate cancer cells are fundamental for the bone metastasis of prostate cancer [102]. Similarly, E-selectin-mediated rolling of cancer cells on endothelium was observed in breast, pancreatic, and colon cancer [103-105].

Cytokines are polypeptides or glycoproteins with molecular weights of less than 30 kDa and could transduce inflammatory or anti-inflammatory signals to cells in the TME. Many of the inflammatory cytokines are associated with the onset and progression of tumors [106], and these cancer-related are often upregulated in the TME [107]. Table 2 presents the key inflammatory cytokines involved in cancer. Understanding the action mechanisms of these cytokines on tumors would facilitate the development of corresponding anticancer therapeutics.

The regulatory activities of TNF- in the innate immune system have been reviewed extensively throughout time. TNF- can be produced by macrophages, T lymphocytes, NK cells, neutrophils, mast cells, eosinophils, and neurons and is involved in a wide range of inflammatory signaling [108]. As a proinflammatory cytokine, the aberrant expression of TNF- was also identified in multiple malignancies including prostate, ovarian, liver, and breast cancer [109-112]. For instance, the mRNA and protein levels of TNF- were both upregulated in tumor and stromal cells of breast cancers with worse prognosis [113]. TNF- is also involved in resistance to anticancer therapy, as evidenced by the decreased sensitivity of gastric cancer to trastuzumab following TNF- exposure [114]. Strategies targeting TNF- have been proved effective in pancreatic cancer models [115].

By binding to its receptors TNF- R-1 and TNF- R-2, TNF- promotes tumor proliferation and angiogenesis and induces the EMT of tumor cells [116].

TGF- , transforming growth factor- ; TGF- R, TGF- receptor; IL, interleukin; IFN, interferon; TNF, tumor necrosis factor; DC, dendritic cell

TNF- may play contrary roles in carcinogenesis depending on its concentrations. The antitumor effect of high concentrations of TNF- was observed in a murine sarcoma model, whereas low levels of TNF- led to a protumorigenic phenotype [117].
In melanoma, TNF- not only induces tumor metastasis ADDIN EN.CITE [118], but also inhibits CD8 T lymphocytes accumulation in the TME ADDIN EN.CITE [119], leading to further evaluation of a TNF- blockade in pre-clinical models. TNF- also augments TGF- signals and promotes TGF- -induced EMT ADDIN EN.CITE [116]. A recent study suggested that TNF- upregulates the level of prion protein ( ) in cancer cells and promotes cancer cell migration ADDIN EN.CITE [120]. TNF- only exhibits inhibitory effect on Treg functions when in co-culture with effector T cells, but also promotes Treg survival [121]. Several reports suggested that TNF-neutralizing antibodies could increase the Treg frequency in the peripheral blood of patients
with rheumatoid arthritis [122, 123]. However, some reports suggested that TNF is able to increase expansion, stability, and possibly function of Tregs via TNFR2 [124]. TNFR2 is highly expressed on Tregs supporting the proliferation and suppressive activities of Tregs [125]. TNFR2 was identified as a expression biomarker for the highly suppressive subset of Tregs [125]. The antagonistic TNFR2 antibodies are thus potential treatment for tumors. TNFR2 antagonists were capable of targeting surface TNFR2 on ovarian cancer cells, inhibiting NF-кB pathway activation and proliferation of tumor cells [126].

Produced by inflammatory cells such as neutrophils and macrophages, TGF- has long been identified as a pleiotropic cytokine involved in tumor initiation and progression [127]. Three isoforms mammalian TGF- ligands have been identified so far: TGF- , TGF- , and TGF , which, by binding to their receptors type I (TGF- RI)
and type II (TGF- RII), stimulate downstream signaling via phosphorylation of Smads and regulate the transcription of target genes[128]. In addition to tumor cells, the bone matrix is also an important source of TGF- , linking TGF- to the bone metastasis of tumors [129].
Interestingly, in the context of tumors, the role of TGF- may vary according to the stage. In normal condition and early stages of tumorigenesis, TGF- potently inhibits the growth and development of tumors at the early stage, whereas it induces the proliferation, invasion, metastasis, and angiogenesis of tumors at the later stage [127, 130-132]. The aberrant expression of TGF- signaling has been found in multiple tumor types including hepatocellular carcinoma, colon, prostate, lung, and breast cancer [133]. Known mechanisms for the TGF- -mediated tumor support include increased EMT, immune escape, angiogenesis, and suppressed tumor apoptosis [134, 135], whereas the tumor-suppressive role of TGF- may be mediated by apoptosis induction and immune cell modulation [128]. TGF- mediates the EMT of tumors potentially by promoting the secretion of MMP2 and MMP9 and suppressing the activity of tissue inhibitors of MMPs (TIMPs) [136]. TGF- also increases the formation of blood vessels in breast tumors by upregulating VEGF and MCP-1 [137]. It was recently reported that Treg cells work in synergy with tumor cells to create an immunosuppressive TME by secreting TGF- [138]. Thus, inhibiting TGF- significantly holds great potential to enhance the efficacy of anticancer treatments.

IFNs can be classified in type I, type II, and type III based on their structures and receptors and are widely involved in tumor and inflammatory responses. Among them, type I interferons (IFN-Is) consist of 13 isoforms and are widely recognized for their antipathogen and proinflammatory activities. The type I IFN receptor is composed of the IFNAR1 and IFNAR2 subunits. The most important source of type I IFN is plasmacytoid DCs (pDCs) which are also referred to as the natural “IFN-producing cells.” In addition, B cells are also able to produce type I IFN in vivo, and fibroblasts can produce IFN upon after viral infections [139, 140]. In recent decades, emerging data suggest that IFN I is implicated in many aspects of antitumor immunity such as antigen presentation, tumor cell apoptosis, and immunosuppression.
During chronic inflammation, the feedback protective processes induced by IFN-Is provide tumor cells with supportive microenvironment for tumor growth and progression [141, 142]. Alongside the proinflammatory signals for tumor progression, IFN-Is may also facilitate the immune evasion of tumor cells by upregulating immunesuppressive pathways ranging from danger sensing to
cytokine production [143, 144]. For instance in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), cancer-specific IFN-I activation attenuates the expansion and functions of CD8 +T effector cells and is associated with poor clinical outcomes [145].

In addition, IFN-I was reported to promote cancer stemness by triggering the epigenetic regulator KDM1B [146]. IFN-stimulated genes (ISGs) are overexpressed in epithelial cells which spontaneously trigger EMT of tumor cells, thereby regulating EMT and subsequent tumor metastasis at multiple levels [147]. However, studies have also delineated the antitumor activities of IFN-Is which negatively regulate premetastatic niche formation in the TME [148]. Further, the potent antiangiogenic activity of IFN-Is especially IFN- has been reported [149]. IFN- was approved for the treatment of hairy cell leukemia in 1986 [150]. A growing body of literature then investigated the efficacy of IFNs in both hematological malignancies and solid tumors. Thus, the role of IFN-Is in cancer may be highly dependent on cell type, timing, and various other factors.

Interleukin (IL)-1 is upregulated in multiple tumor types including breast, colon, head and neck, lung, pancreas cancer, and melanomas, the high expression of which is indicative of bad prognosis [151]. The endogenous IL-1 produced by cancer cells acts as a growth factor that promotes the synthesis of other cytokines such as IL-6 and TGF- in a paracrine and autocrine manner [152, 153]. It was recently reported that the baseline IL-1 expression and the newly produced IL-1 in response to CD40 agonists are both correlated with the resistance of in melanomas to immunotherapy [154]. Positive correlations were identified between IL-1 expression and the infiltration of immunosuppressive MDSCs, as well as the expression of their chemoattractants in patients with K-rasmutant lung adenocarcinoma (KM-LUAD), suggesting the therapeutic potential of IL-1 blockades. However, some studies presented different results that supported the antitumor role of IL-1. For example, IL-1 has been found to induce Th1-mediated immunity against cancer [155]. Such dual activities of IL-1 in cancer require more detailed assessment when developing therapeutic intervention strategies targeting IL-1 [156].

In the TME, immunosuppressive cells including MDSCs, TAMs, TANs, regulatory B (Breg) cells, and Th17 are a major source of IL-1, which also are in turn regulated by IL-1 [157]. IL-1 plays a pivotal role in the differentiation of Th17 cells from naïve T cells and facilitates the maintenance of Th17 cell phenotypes [158]. Tumorreleased IL-1 promoted tumor development by recruiting MDSCs to inhibit T cell activation [159]. The elevated
level of IL-1 in the serum of advanced melanoma patients was associated with higher frequency of MDSCs and Tregs [160]. In addition, MDSC-secreted IL-1 promotes the production of angiogenic factors such as VEGF by tissue-resident endothelial cells [161, 162]. The immunosuppressive TME provides rationale for the combinatorial use of checkpoint blockades and IL-1 inhibitors, which displayed a synergistic antitumor effect in a breast cancer mouse model [163]. Similar results were reported in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) model where IL-1 blockade sensitized tumors to the PD-1 blockade [164].

Interleukin (IL)-6 is a family of protumorigenic cytokines consisting of IL-11, IL-27, IL-31, leukemia inhibitory factor (LIF), oncostatin M (OSM), ciliary neurotrophic factor (CNTF), cardiotrophin-1 (CT-1), and cardiotro-phin-like cytokine (CLC), the role of which has been well characterized in the regulation of tumor growth and metastasis. IL-6 can be produced by multiple cell types including T cells, B cells, monocytes, fibroblasts, keratinocytes, endothelial cells, mesangial cells, adipocytes, and tumor cells. By interacting with IL-6 receptor (IL-6R), IL-6 activates STAT3 by upregulating the expression of cyclin D1, D2, and B1, and c-Myc and downregulating the expression of the cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor p21, which collectively accelerates the entry of tumor cells into cell cycles [165]. Moreover, tumor cells partially rely on the IL-6/STAT3 axis to escape cell death induced by cytotoxic drugs. IL-6-activated STAT3 in turn promotes tumor cell survival by inducing the expression of Bcl-2, survivin, and X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP), the overexpression of which is related to increased chemoresistance [166, 167]. IL-6 may also contribute to cell proliferation, survival, and chemoresistance of tumor cells by activating the Ras-ERK and PI3K-Akt pathways [168]. Other mechanisms for the protumorigenic effect of IL-6 include the suppression of tumor senescence [169, 170], the interaction with growth factor signaling [171], the induction of EMT [172, 173], and angiogenesis [174]. Notably, IL-6 has been found to be overexpressed in common metastatic organs such as lung, liver, brain, and bone marrow, which is conductive to the seeding of circulating tumor cells to establish metastatic lesions [175-177].

IL-10 was initially conceived as a secreted cytokine synthesis inhibitory factor, known to inhibit cytokine production of Th1 cells [178] and activate macrophages and DCs [179, 180]. As a key mediator of the anti-inflammatory response, IL-10 family cytokines are mostly
produced by leukocytes, as well as human tumor cells. This cytokine family consists of IL-10 and IL-20 subfamily cytokines including IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, and IL-26 [181]. IL-10 suppresses uncontrolled inflammatory responses, thereby maintaining homeostasis [182]. In tumors such as gastric cancer, TAM-produced IL-10 contributes to an immunosuppressive microenvironment that favors tumor growth [183]. A more recent study showed that the expression of IL-10 in tumor-infiltrating regulatory T cells may result in the exhaustion of intratumoral CD8 + T cells [184]. Some studies on the other hand suggested that IL-10 can be used as an immunotherapy in tumor models [185]. IL-10 could induce the expression of CD3 and CD8 molecules on thymocytes and thereby promotes the cytotoxic activity of CD8 + T cells [186]. Another mechanism for the antitumor action of IL-10 is the increased CD8 + T cell infiltration and IFN- level in tumor tissues induced by IL-10 [181]. The discrepancies may be attributed to the tumor types or different stages of T cells that respond to . It is thus critical to assess the context before determining the either protective or detrimental role of IL-10 in cancer therapy.

Reactive oxygen species (ROS) are a large family of reactive molecules, including hydrogen peroxide ( H 2 O 2 ), hydrogen radicals ( ), hydroxyl ions ( ), superoxide anions ( ), singlet oxygen ( 1 O 2 ), nitric oxide ( ), peroxynitrites ( ), and hypochlorite ( ) [187]. ROS are capable of rapidly switching one specie to another through cascade reactions because they are equipped with. Due to their unpaired valence electrons and unstable bonds, ROS rapidly switch from one to another and are therefore short-lived. As an essential signal molecule, ROS is implicated in various physiological possess, whereas excessive generation of ROS is associated with oxidative stress overload, leading to cell dysfunction and inflammation [188, 189]. Mitochondria are the major source of ROS and are actively involved in oxidative phosphorylation chain [190]. During aberrant oxidative phosphorylation, electrons escape and react with O 2 to produce superoxide anions, which are then converted to H 2 O 2 in the mitochondrial matrix. It has to be addressed that not all mitochondria-produced ROS derive from oxidative phosphorylation, with approximately of H 2 O 2 generated from oxidation of cytochrome C [191], and recently reported to be generated from nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase [192]. Glutathione peroxidase (GPx) represents another endogenous antioxidant mechanism which degrades hydroperoxides [193]. In addition, the
external stimuli such as chemotherapy, radiotherapy, and ultraviolet may also trigger ROS production [194].
Cancer cells carry higher amount of ROS than their normal counterparts, due to aberrant oncogene activation and mitochondrial activity. The role of ROS in cancer development is intricate, making it a double-edged sword [195]. On one hand, the sustained ROS stress may damage cell structures, impede their biological functions, and cause mutagenesis, which collectively increase the risks for oncogenesis [196, 197]. On the contrary, ROS may accumulate upon exogenous stimuli such as chemotherapy and radiotherapy, leading to tumor cell death and thereby sensitizing tumor cells to treatments. Elucidating the complex roles of ROS in cancer will aid the design of ROS-targeting therapies for cancer. Recent studies suggest that hypoxic environment in tumors could activate ROS generation [198]. In response to hypoxia, the hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) is a well-characterized transcriptional activator that modulates oxygen homeostasis [199]. By interacting with hypoxia response elements of target genes, ROS promotes the activation of HIF-1 , leading to subsequent transactivation of genes that augment hypoxic adaptation [200, 201]. It was recently reported that hypoxia-induced ROS augment the hypoxic adaptation of glioblastoma by mediating the HIF- -SERPINE1 signaling pathway, making ROS a promising therapeutic target for glioblastoma [202].

Despite the cellular components of cancer-related inflammation, the vast majority of regulatory molecules have been identified to facilitate the protumorigenic effect of inflammation. Such molecules range from inflammatory cytokines to their downstream target molecules and transcription factors, represented by the eicosanoid signaling, and the Janus kinase (JAK)-signal transducer and activator of transcription (STAT) signaling.

Eicosanoids are highly bioactive oxidized derivatives of 20-carbon polyunsaturated fatty acids (PUFAs) that can be produced through the cyclooxygenase (COX), lipoxygenase (LOX), and cytochrome P450 (cytP450) pathways. Whereas the COX pathway produces prostaglandins (PGs) and thromboxanes (TXs), the LOX pathway is known to generate leukotrienes (LTs) and lipoxins (LXs) [203]. The rapid catabolism of eicosanoids constrains their activities to the local sites of their production [110]. The eicosanoid signaling cascades play a pivotal role in both physiological processes and pathological processes such as tumorigenesis.

Cyclooxygenase (COX) signaling The COX pathway is a well-studied mechanism through which eicosanoids are formed and link inflammation with cancer. COX-1 and COX-2 are two key isoforms of COX enzymes. Under physiologic conditions, the constitutive expression of COX-1 is important for maintaining tissue homeostasis. On the other hand, the expression of COX-2 is upregulated by proinflammatory stimuli. Another isomer COX-3 has recently been identified, the function of which remains to be further elucidated [204, 205]. Among them, COX-2 has been intensively studied for its regulation of cancer-associated inflammation and cancer progression. The upregulation of COX-2 was first identified in human colorectal adenomas and adenocarcinomas [206] and was found to correlate with inflammatory bowel disease and colorectal cancer [207]. The association between COX-2 overexpression and unfavorable prognosis has later extended to various cancer types including melanoma [208], breast [209], prostate [210, 211], laryngeal [212], esophageal [213], gastric [214], pancreatic [215], and ovarian cancer [216].

During the early stage of the inflammatory response, COX-2-derived PGs are assumed to display proinflammatory functions [217]. The prostaglandin D2, prostaglandin E2, prostaglandin F2 , prostaglandin I2, and thromboxane A2 are five key PGs derived via the COX pathway. Among them, PGE2 is the most common prostaglandin in cancer, the upregulation of which is associated with poor prognosis and more advanced tumor stage [218-220]. Accordingly, genetic deletion of microsomal PGE2 synthase 1 (mPGES-1) gene leads to decreased intestinal tumor growth by 66-95% [221]. Furthermore, PGE2 may also promote tumorigenesis by inducing immune suppression [222, 223]. PGE2 potently regulates IFN- synthesis of NK cells, which is an important proinflammatory event [224]. The MDSCs were found to express receptors for PGE2, the antagonists of which could block the differentiation of MDSCs [225]. PGE2 may enhance the immunosuppressive phenotype of mononuclear (M)-MDSCs and potentiate its inhibitory activities on T cell proliferation [226]. In response to IFN- , tumor-derived PGE2 also induces nuclear p50 NF-кB that epigenetically reprograms monocyte toward an immunosuppressive phenotype, providing another rationale for the tumorigenic effect of PGE2 [227].

In contrast to prostaglandin E2 the role has been established in cancer, prostaglandin D2, another COX-2 metabolite and may play dual roles in chronic inflammation and cancer. The interaction between PGD2 and its receptor PTGDR2 inhibits the self-renewal of gastric cancer cells and attenuates the growth and metastasis of gastric tumors [228]. In addition, PGD2 also inhibits colitis and colitis-associated colon cancer in mouse models [229]. It was recently reported that PGD2 could reduce
the proliferation of lung cancer cells, but at the same time enhance their invasion and migration [230], leading to the hypothesis that the exact role of PGD2 in cancer may vary according to the tumor stage.

The contributing role of COX-2/PGE2 in immunosuppression has long been studied even before the advent of immunotherapy. The association between COX-2 expression and T cell exclusion was found in pancreatic cancer models [231]. The intrinsic TGF- signaling of pancreatic tumor cells induced the overexpression of PTGS2, leading to decreased level of activated CD8 + T cells in the TME [231]. In addition, COX-2/PGE2 signaling is associated with the accumulation of MDSCs. Thus, blocking COX-2/PGE2 signaling could reshape TME by reversing the immunosuppressive activities of MDSCs [232]. Moreover, PGE2 also impacts the polarization status of macrophage by inducing monocyte differentiation into the M2-like macrophage [233]. Given that the COX-2/ PGE2 pathway facilitates the maintenance of immunosuppressive TME by activating a wide range of immunosuppressive immune cells, inhibiting COX-2 signaling is
potentially a good combination partner for immunotherapies, such as checkpoint inhibitors (Fig. 2).

Lipoxygenase (LOX) signaling The LOX pathway mainly comprises 5-LOX, 12-LOX, and 15-LOX [110]. Whereas 5-LOX and 12-LOX have been identified with angiogenetic and protumorigenic activities, 15-LOX exerts both protumorigenic and antitumorigenic effects [234]. As a key enzyme in metabolizing arachidonic acid to leukotrienes, 5 -LOX is highly expressed in epithelial cancers as well as lymphomas [235, 236]. Inhibiting approaches targeting 5-LOX were used to inhibit tumorigenesis [226, 237]. Given that both 5-LOX and COX-2 are upregulated in inflammation-related tumors, the concomitant inhibition of 5-LOX and COX-2 was designed to render more potent tumor suppression than inhibition of a single eicosanoid pathway [116, 238, 239].

The is a key enzyme that mediates the generation of 12-HETE which in recent years has been identified to facilitate tumor growth by activating the integrinlinked kinase/NF-кB pathway [240, 241]. 15-LOX-1, on the other hand, can be expressed in Hodgkin lymphoma

cells, and its metabolites were found to enhance tumorassociated inflammation [242]. As discussed earlier, 15-LOX may have antitumorigenic role in cancer. A recent study suggested decreased levels of 15-LOX in doxorubicin (DOX)-resistant cells compared with their DOX-sensitive counterparts. The overexpression of 15-LOX could induce DOX accumulation in DOX-resistant breast cancer cells and promote their apoptosis [243]. Similar data were obtained from colorectal cancer (CRC) model where deficient 15-LOX-1 was correlated with the radioresistance of CRC cells, potentially by downregulating the histone H2A variant macroH2A2 [244].

The LOX pathways are responsible for metabolizing arachidonic acid to leukotrienes such as leukotriene and leukotriene . Inflammatory cells including leukocytes, macrophages, and mast cells are the major source of leukotrienes [245]. was found to promote inflammation-induced melanoma, and the inhibition of receptors may suppress the progression of inflammation-associated tumors [246]. The leukotriene , derived from the 5-LOX-catalyzed oxygenation of arachidonic acid, is upregulated in the circulation of patients with hepatocellular carcinoma and chronic hepatitis B [247, 248]. Recent studies investigated the efficacy of leukotriene receptor antagonists as a novel combination partner for conventional multi-kinase inhibitors in the treatment of hepatic cancer [249].
On the contrary, another LOX-derived eicosanoids, lipoxins (LXs), are characterized as antitumorigenic [250]. Lipoxins stimulate monocytes without causing the inflammatory release of ROS [251]. Lipoxins may also promote the phagocytosis of apoptotic neutrophils by macrophages, thereby reducing inflammation[252]. Accumulating evidence suggests the anti-inflammatory effect of lipoxin in inflammation-associated cancers such as colorectal cancer [253]. In prostate cancer, promotes the M2 polarization of macrophages by inhibiting METTL3 [254]. Other mechanisms for the LXA4-induced polarization of M2 macrophages may be mediated via the FPR2/IRF4 pathway [255]. However, a recent study reported that lipid mediators such as lipoxins could induce the angiogenesis, proliferation, and treatment resistance of glioblastoma cells [256]. More studies are warranted to elucidate the potential of endogenous lipoxin administration in combating cancer.

The JAK/STAT signaling is a highly conserved pathway with the ligand-receptor interaction machinery. The JAK family consists JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2, and the STAT family members include STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, and STAT6 [257]. In general, the receptors-ligand interaction induces the
phosphorylation of JAKs which then form a docking site for STATs leading to STAT phosphorylation. As the core member of the STAT protein family, STAT3 plays a with versatile roles in the inflammatory response and tumor progression. Multiple growth factors and cytokines are implicated in the canonical STAT3 pathways, regulating the transcription of STAT3 target genes and downstream cellular processes such as cell differentiation, angiogenesis, and tumorigenesis [258]. The dysregulated STAT3 signaling has been implicated in a series of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, and inflammatory bowel disease [259]. Moreover, the persistent activation of the STAT3 signaling may result in the tumorigenesis of both solid and hematological malignancies [260].

Chronic inflammation is a key event of tumorigenesis [261]. Genome-wide association studies have identified a certain correlation between STAT3 and the susceptibility to inflammatory bowel disease (IBD) [262]. Cytokines that induce the activation of STAT3 are upregulated in IBD such as IL-1 , IL-6, IL-12, IL-15, IL-10, IFN, and TNF- [263]. It has been well established that IL-6 and STAT3 are required for survival and proliferation of tumor-initiating intestinal epithelial cells [264]. As a critical regulator of the inflammatory process, the IL-6/ STAT3 signaling is implicated in inflammation-associated tumors such as CRC and colitis-associated CRC (CAC) [265]. Furthermore, in CRC stroma, cancer-associated fibroblasts (CAFs) produce IL-6 which upregulates the expression of metastasis-associated markers such as Leucine Rich Alpha-2-Glycoprotein 1(LRG1) via the JAK2/STAT3 signaling [266].

The status of the gut microbiome which metabolizes bile acid in the intestine is another important determinant of intestinal inflammation, with certain microbes either promoting or suppressing tumorigenesis of CRC [267]. The loss of integrity of intestinal epithelial barriers and the recognition of PAMPs by PRRs leads to increased secretion of inflammatory factors that activate STAT3, thereby evoking inflammatory response in CRC. Similar results were observed in prostate cancer where gut dysbiosis increased gut permeability and intratumoral LPS which promotes tumor progression via NF-кВ/IL6/ STAT3 axis [268].

Iron is indispensable for multiple cellular events such as cell survival and biological processes such as oxygen transport and deoxyribonucleic acid (DNA) synthesis [269]. Dysregulated iron metabolism is a crucial hallmark of tumor cells where malignant cells need substantial amount of iron to survive and proliferate. In the Fenton reaction, the redox-active iron ( ) reacts with H 2 O 2
which directly generates ferric iron ( ) and a large amount of hydroxyl radicals [270]. As aforementioned, the balance between ROS generation and detoxification is important to prevent the oxidative stress and ROSmediated cell death [271]. Iron-dependent enzymes such as cytochrome P450 enzymes, nitric oxide synthases, NADPH oxidases, and lipoxygenases are involved in the generation of ROS [272]. Excessive iron is also associated with ferroptosis, a type of regulated cell death. GPX4 is the key regulating glutathione peroxidase of ferroptosis, which converts lipid hydroperoxides to lipid alcohols, and prevents the iron ( )-dependent formation of ROS [273]. Thus, inhibiting GPX4 could enhance the antitumor response of therapies by inducing ferroptosis. Nevertheless, even with high oxidative stress, ferroptosis is not a frequent event in tumor cells. Several agents have been identified with ferroptosis-inducing capacity, including erastin, a voltage-dependent anion channels (VDAC)- inhibitor, and sorafenib, a multikinase inhibitor [274].
Zinc is the second most abundant fundamental nutritional element in human body, which was first documented in the 1960s regarding its role in human health [275]. Zinc is implicated in the production and signaling of numerous inflammatory cytokines, and upon acute response to stress stimuli, plasma concentrations of zinc rapidly drop. Zinc metabolism in humans is tightly associated with the activities of zinc transporters such as ZIP8. During inflammation, activated NF-кB increases the expression of ZIP8 which localizes to cell membrane and regulates zinc uptake. Following the entry of zinc into cytosol, zinc suppresses IKK activities and thereby attenuates the inflammatory response, all of which form a negative feedback loop [276]. These results highlight the regulating role of metal metabolism in inflammation and cancer and unveil the therapeutic potential of metabolic reprogramming in disease treatment.

As aforementioned, the inflammatory cells and mediators including cytokines, chemokines, and eicosanoids form an intricate network in the TME and regulate tumorassociated inflammatory responses. Emerging preclinical results have motivated the design of anti-inflammatory agents for the treatment of cancer, either as monotherapy or in combination with other therapeutic modalities (Table 3). We herein discuss the current application of inflammatory-targeted treatments and the potential for translating current knowledge on cancer-related inflammation into clinical practice. The molecular mechanisms that mediate the effects of inflammation-targeting strategies in cancer are presented in Fig. 3.

With the advent of aspirin in the 1990s, the application of NSAIDs has been extended to the treatment of pain, fever, and other inflammatory processes. Multiple studies have addressed the preventative effect of NSAIDs on cancer, leading to reduced incidence of colorectal [277], breast [278], and esophageal cancer [279]. In a randomized clinical trial, daily administration of aspirin effectively prevented adenoma growth in patients with familial adenomatous polyposis [280,281]. Another clinical trial demonstrated that aspirin decreased the recurrence rates of colorectal adenomas and the incidence of CRC in patients with hereditary Lynch syndrome [277]. A multicenter, randomized controlled clinical trial (AspECT) aimed to investigate the long-term chemoprevention effect of esomeprazole proton-pump inhibitor (PPI) and aspirin, suggesting that the combination treatment of aspirin and esomeprazole significantly improved the clinical outcome of patients with Barrett’s esophagus, thereby reducing the risk of esophageal cancer [282].

A major mechanism through which NSAIDs suppress carcinogenesis is the eicosanoid signaling. NSAIDs inhibit the cyclooxygenases (COX-1 and COX-2), but not the lipoxygenases. As the levels of PGE2 and COX-2 are often elevated in cancers such as CRC [283, 284], COX-2 inhibitors especially COXIBs (selective COX-2 inhibitors) were developed, with potent anti-inflammatory activities without affecting the physiological functions of COX-1 [285]. Thus, COXIBs are believed to cause fewer gastrointestinal side effects compared with non-selective NSAIDs and at the same time derive the same benefits [238]. In 1999, the Food and Drug Administration (FDA) approved the use of celecoxib, a COXIB, in patients with familial adenomatous polyposis [286].

Multiple clinical trials have evaluated the potential of celecoxib for the prevention and treatment of cancer patients. For instance, the concomitant use of celecoxib and chemotherapy (FOLFIRI regimen consisting of 5-flourouracil, leucovorin, irinotecan) may represent an effective and safe synergetic protocol for patients with metastatic CRC (NCT03645187) [287]. Celecoxib also demonstrates excellent efficacy in the prevention of colorectal adenomas (NCT00005094) [288]. The administration of celecoxib significantly reduced the occurrence of colorectal adenomas in patients receiving polypectomy (NCT00141193) [289]. Celecoxib has also been tested in synergy with PD-1 blockade toripalimab, which induced a high pathological complete response rate and an acceptable safety profile in patients with mismatch repair (MMR) deficient or microsatellite instability (MSI)-high CRC (NCT03926338) [290]. A meta-analysis further confirmed the potential of celecoxib-combined cancer therapy in improving clinical outcomes in several cancer

Table 3 (continued)

CML, chronic myeloid leukemia; AML, acute myeloid leukemia; HCC, hepatocellular carcinoma; NSCLC, non-small cell lung cancer; ICC, intrahepatic cholangiocarcinoma; SCCHN, squamous cell carcinoma of head and neck; ALL, acute lymphocytic leukemia; CNS, central nervous system; SCLC, small cell lung cancer; PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma; RT, radiation therapy; EGFR, epidermal growth factor receptor; TKIs, tyrosine kinase inhibitors; PSA, prostate-specific antigen

types [291]. In patients with positive COX-2-positive gastric cancer, combination therapy of celecoxib and chemotherapy significantly improved disease-free survival (DFS), progression-free survival (PFS), and shortterm clinical efficacy, without increasing the incidence of adverse events (AEs) [292]. In lung cancer, celecoxib at a maximal tolerated dose of can be safely administered concurrently with thoracic radiotherapy and resulted in PFS rates of at 1 year and at 2 years [293]. In other phase II trials however, celecoxib treatment (NCT00300729) or adding celecoxib to concurrent chemoradiation (NCT01503385) did not improve survival of NSCLC patients [294, 295]. In a phase II trial, celecoxib induced favorable changes in serum biomarkers and cytology in women with increased risk for breast cancer [296]. Notably, the improvement of prognosis by celecoxib-based combination treatment is more prominent in patients with tumors expressing higher levels of COX-2 [297]. No statistical difference in AEs was identified between treatment group and control group, such as dysphagia, anxiety, dry mouth, and hair loss. Celecoxib treatment induced a significantly higher pathological complete response (pCR) rate in breast cancer patients with COX2-overexpressing tumors [298].
However, a recent clinical trial suggested that the addition of celecoxib to the standard adjuvant chemotherapy regime failed to bring more benefits to patients with stage III colon cancer (NCT01150045) [299]. Another study evaluated the efficacy of celecoxib as a combination
partner for conventional therapy in ERBB2-negative breast cancer, which demonstrated no significant benefits from celecoxib in terms of DFS following 2-year treatments (NCT02429427) [300]. Moreover, some studies suggested that the addition of celecoxib to chemotherapy might adversely impact the prognosis of breast cancer patients, especially those with prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2) low tumors (NCT01041781) [301]. Such conflicting results likely reflect the impact of different treatment regimens or administration doses of celecoxib, and the expression profile of biomarkers in tumors. Thus, all the above factors should be taken into account to investigate the therapeutic potential of celecoxib. In addition, long-term use of NSAIDs including COXIBs at high doses may lead to severe cardiovascular side effects in patients, especially in those with a history of atherosclerotic heart disease [302]. One way to prevent or reduce these side effects would be the alternative targeting of the downstream PGE2 pathway. Some researchers have introduced natural compounds with known inhibitory activities on COX-2, such as natural phenols, flavonoids, stilbenes, terpenoids, quinones, and alkaloids [303].

The majority of hepatocellular carcinoma (HCC) cases are associated with known risk factors, such as chronic hepatitis B virus infection. During chronic hepatitis B
(CHB) infection, the immune response to persistent infection may cause chronic inflammation and hepatic fibrogenesis, leading to irreversible damage in the liver structure. The continuous replication of virus DNA and its integration into host genomes may cause genetic alterations, ultimately driving the carcinogenesis of hepatocytes [120]. On the other hand, viral proteins such as hepatitis B virus X protein may increase the sensitivity of the host to chemical carcinogens [304]. These preclinical studies have motivated the design of antiviral therapies in the treatment of HBV-related hepatocellular carcinoma.
The antiviral therapies aim to suppress HBV DNA replication, promote the serum conversion of hepatitis B e antigen ( HBeAg ), and attenuate the development of cirrhosis. Common antiviral drugs include the nucleoside and nucleotide analogs (NAs) and IFNs. Among them, the long-term administration of potent NAs with high barrier to resistance such as entecavir and tenofovir disoproxil, was recommended as first-line anti-HBV drugs in the clinical management consensus of CHB [305]. In a randomized controlled trial involving 299 centers in Asia, Europe, and North and South America with a 10 year of follow-up, patients treated with entecavir had a reduced risk of HBV-related events including HCC (NCT00388674) [306]. A nationwide population-based cohort study on CHB patients suggested that tenofovir treatment had lower incidence of HCC compared with entecavir treatment [307]. The superiority of tenofovir over entecavir in reducing HCC incidence in CHB patients was further confirmed in several other studies [303, 308]. However, some studies failed to identify clinically meaningful difference in the risk of liver-related events or deaths including HCC between entecavir- and tenofovir-treated cohorts, suggesting that the choice between tenofovir or entecavir should be based on patients’ tolerability (NCT019553458) [309, 310]. A recent study compared the long-term risk of tenofovir versus entecavir on HCC and intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) in CHB patients and suggested a comparable long-term risk between these two agents [311]. Recently, some antifibrotic Chinese herbs have been introduced to the antiviral therapy formulas for the treatment of CHB-related liver fibrosis. For instance the therapeutic potential of entecavir combined with Ruangan granule to reverse advanced liver fibrosis is currently being investigated in a number of clinical studies [312, 313].

Persistent HPV infection is a well-established risk factor for cervical cancer or precancerous cervical dysplasia [314, 315]. HPV proteins are implicated in the development of chronic inflammation [316]. The persistent HPV
infection initiates a chain of reactions that regulate the secretion of inflammatory cytokines and immune cell infiltration [317]. For instance, the sustained elevation of systemic inflammatory cytokine levels was observed in older populations with chronic HPV infection [318], which potentially increased the risk for cervical cancer in this age group [319, 320].

The efficacy of HPV vaccines against cervical precancerous lesions has been confirmed by multiple largescale reports. The population-based vaccination not only decreased the infection rates of HPV, but also the incidence of cervical intraepithelial neoplasia in women aged 20-24 years [321]. Recent results from a nationwide clinical study suggested that the cumulative incidence of cervical cancer was dramatically reduced by approximately in women received the quadrivalent HPV vaccine at 10-30 years of age [322]. Given that antiviral drugs that specifically target HPV infections are still lacking, increasing HPV vaccination coverage in the population would potentially facilitate cervical cancer occurrence [323]. The first-in-human clinical trial of Vvax001, an alphavirus-based vaccine against HPV, was conducted in patients with HPV-induced cancers to assess its immunological activity, safety, and tolerability. The preliminary results supported the therapeutic application of Vvax001 in patients with HPV-related malignancies [324]. Similarly, the long-term follow-up results from a randomized, double-blind, controlled trial demonstrated that the bivalent HPV vaccine was highly effective in preventing HPV 16/18-associated precancer, further supporting the possibility to prevent invasive cervical cancer [325]. Another randomized trial investigated the combinational efficacy of anti-PD-1 antibody nivolumab with ISA 101, a synthetic HPV-16 vaccine, in patients with HPV-16-positive cancer. The combination therapy has increased both overall response rates and survival compared with PD-1 blockade monotherapy (NCT02426892) [326].

The intratumoral infiltration of leukocytes and their release of soluble factors are important parts of the can-cer-associated inflammation. These secretory factors include inflammatory cytokines such as IL-6, TNF- , and IL-1b which facilitate the proliferation and metastasis of tumor cells, and suppress antitumor immune responses. We herein describe the anticancer therapies targeting cytokines or chemokines involved in cancer-related inflammation.

During the past decades, the adjuvant IFN- therapy was intensively studied for the treatment of pancreatic cancer, with markedly improved prognosis observed from several
clinical trials [327-330]. IFN- was initially used as adjuvant therapies for patients with high-risk melanoma, which improved both relapse-free survival (RFS) and OS in patients receiving surgical treatments [331]. Adjuvant treatment with IFN- a could improve the DFS and potentially OS of melanoma, with no improvement in clinical outcomes by PEG-IFN over IFN (NCT00204529) [332]. Nevertheless, inconsistent data were reported by some clinical trials that IFN- derived no apparent benefits on the OS of patients [333]. High-dose interferon (IFN) for 1 year (HDI) has been approved by the FDA as adjuvant therapy for melanoma. In Japanese populations, PEG IFN- was well tolerated and approved in 2015 as adjuvant therapy in patients with stage III malignant melanoma [334]. Though approved by FDA for the treatment of melanoma and RCC, recombinant IFN- is currently not a mainstream option due to the high incidence of AEs [335, 336]. Long-term follow-up results from the randomized phase III trial EORTC 18991 suggested that adjuvant PEG-IFN- therapy was able to induce sustained improvement of RFS in stage III melanoma patients [337]. On the other hand, PEG-IFN- b may also negatively impact the health-related quality of life (HRQOL) of patients [338]. A phase III trial S0008 compared the efficacy of HDI regimen with short-term biochemotherapy consisting of dacarbazine, cisplatin, vinblastine, IL-2, IFN- b, and GCSF and reported significant improvement in RFS but no significant difference in OS [339]. The grade 3 and 4 adverse events occurred in and of HDI patients, compared with and in biochemotherapy patients. IFN- is also frequently used as a combination partner for immunotherapies or target therapies. The combination of the BRAF inhibitor vemurafenib and PEG-IFN- was well tolerated in melanoma patients whose treatment response was correlated with IFNAR1 expression levels (NCT01959633) [340]. Previous data supported the prophylactic administration of PEG-IFN- for leukemia patients during the treatment of peri-hematopoietic cell transplantation (HCT) to prevent leukemia relapse (NCT02328755) [341]. IFN- treatment is an effective strategy for minimal residual disease (MRD)-positive leukemia patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) (NCT02185261) [342].

IFN- is a promising combination therapy for target therapies and immune checkpoint inhibitors such as anti-PD-1 therapies [343]. The prolonged IFN- treatment results in long-lasting complete responses and long-term outcome with acceptable toxicity in patients with metastatic RCC. Sorafenib, a kinase inhibitor drug approved for the treatment of primary kidney cancer, concurrently used with IFN- has been proved safe and effective for metastatic RCC patients (UMIN000002466)
[344]. Similarly, bevacizumab plus IFN led to superior benefits in terms of PFS and ORR in patients with metastatic RCC as compared with IFN monotherapy (CALGB 90206) [345]. Recent research has focused on the potential of IFN- in combination with ICBs which may overcome the treatment resistance to ICBs [346]. In NSCLC patients treated with nivolumab, a significantly elevated level of peripheral IFN- was observed in those with longer PFS, indicating the synergistic effect of regional IFN- with anti-PD-1 therapy [347]. The combination of ipilimumab with high dose IFNa2b (HDI) demonstrated an acceptable toxicity profile and a promising tumor response in ICB naïve patients (no treatment history of ICB) [348, 349]. Another factor that limits the use of IFNs is the short half-life of IFNs which makes it difficult to deliver IFNs to tumor sites at sufficient concentrations. To solve this, IFNs conjugated to tumor-specific mAbs were developed. An early example is the anti-CD20-IFN- conjugate which increased antibody-dependent cytotoxicity and overcame the resistance to anti-CD20 treatment alone in mouse models [350, 351]. In addition, the anti-VEGFR mAb-conjugated IFN- could inhibit the angiogenesis and promote immune responses in CRC tumor models [352]. IL-4 fused to pseudomonas exotoxin represents another novel combination partner for IFNs, which was found to improve the OS of mice with ovarian cancer xenograft, potentially by activating the key mediators of apoptosis [353].

Given the potential antitumor activities of IFN- described in previous literature, IFN- is also used as an adjuvant in tumor vaccines such as DC vaccines, augmenting their efficacy in tumors [354, 355]. For instance, IFN- -conditioned DCs significantly increased the number of tumor-specific CD8 + T cells with cytotoxic phenotypes than cytokine cocktail-mDCs in RCC patients [356]. In a phase I clinical study, IFN-DCs were well tolerated and included marked immunological responses in advanced melanoma patients [357]. More recently, IFNDCs were used as a novel DC-based immunotherapy for non-Hodgkin lymphomas (NHL) [358].

Therapeutic approaches targeting TGF- mainly include: (1) the small-molecule inhibitors of TGF- receptor I (TGF- RI) such as galunisertib; (2) anti-TGF- mAbs such as fresolimumab; (3) antagonistic mAbs targeting TGF- R and TGF- ligand traps [359]. Fresolimumab (GC1008) is a TGF- -blocking antibody that neutralizes all mammalian active isoforms of TGF- and was reported to induce stable disease in 6 out of 29 melanoma patients [360]. In patients with advanced melanoma and RCC, fresolimumab displayed preliminary antitumor
efficacy and acceptable safety profile at multiple doses [360]. For patients with advanced malignant melanoma and RCC, Fresolimumab was safe and displayed preliminary antitumor efficacy (NCT00356460) [360]. A recent study examined the efficacy and immune effects of fresolimumab in metastatic breast cancer patients during radiotherapy treatment, where a favorable systemic immune response was observed. Notably, fresolimumab improved the OS of patients in a dose-dependent manner, with longer median OS observed in those treated at higher dose [361].
Galunisertib is a TGF- receptor type I inhibitor and was intensively studied for the treatment of HCC and pancreatic cancer. The combination of galunisertib and sorafenib demonstrated improved prognosis of HCC, with neutropenia, fatigue, anemia, increased bilirubin, hypoalbuminemia, and embolism being the most common treatment-related AEs. (NCT01246986) [362, 363]. The galunisertib-gemcitabine combination improved OS in patients with unresectable pancreatic cancer with minimal added toxicity [364]. Galunisertib co-administered with durvalumab was tolerable, but with limited clinical activity which required the selection of predictive biomarkers for TGF- inhibition in pancreatic cancer patients (NCT02734160) [365]. In a phase Ib/II study, galunisertib combined with checkpoint inhibitor nivolumab was well tolerated in NSCLC (NCT02423343) [366]. In this phase of the trial, the most frequent AEs were pruritus, fatigue, and decreased appetite. In addition, the addition of galunisertib to neoadjuvant chemoradiotherapy was well tolerated and improved the complete response rate in patients with rectal cancer (NCT02688712) [367].
PF-03446962 is a monoclonal antibody (mAb) targeting activin receptor like kinase-1 (ALK1), a TGF- R subtype, which showed limited activity in urothelial carcinoma and is thus not recommended as monotherapy [368]. A phase I study reported manageable safety and pharmacokinetic profiles with promising clinical activity, supporting further evaluation of PF-03446962 in patients with HCC and other solid malignancies (NCT00557856) [369]. However, several other clinical trials failed to identify improvement of objective responses in patients with HCC, RCC, NSCLC, and malignant pleural mesothelioma [369-371]. More recently, the combination of regorafenib and PF-03446962 was found to cause unacceptable toxicity with limited clinical activity in patients with refractory metastatic CRC [372]. Thus, PF-03446962 has not been developed further.

Based on the observation that TGF- signaling was associated with treatment resistance to anti-PD-L1 therapies, a novel dual-targeting agent bintrafusp alfa was developed. Bintrafusp alfa is a bifunctional fusion protein consisting of the extracellular domain of the TGF- RII
receptor and a PD-L1-blocking immunoglobulin G1 (IgG1) mAb [373].

An expansion cohort of a phase trial suggested that bintrafusp alfa induced encouraging efficacy and manageable tolerability in patients with NSCLC previously treated with platinum (NCT02517398) [374]. Bintrafusp alfa has demonstrated potent clinical activity with manageable safety in patients with HPV-associated cancer (NCT02517398, NCT02517398, NCT04247282) and esophageal adenocarcinoma (NCT02517398, NCT02699515) [375-379]. Moreover, the simultaneous inhibition of TGF- and PD-L1 by bintrafusp alfa could synergize with radiotherapy in radioresistant tumor models [380]. These results collectively support the clinical translation of this dual-targeting agent in treating therapy-resistant tumors, with minimal damage to normal tissues.

In the clinical setting, many NSCLC tumors displayed low PD-L1 expression, which requires other treatment options to improve the efficacy of ICBs. As aforementioned, the elimination of MDSCs in the TME by inhibiting the IL-1 pathway is a potential strategy to overcame tumor resistance to immunotherapies such as immune checkpoint blockades [381],which has been evaluated in different models. Anti-IL- mAbs could enhance the efficacy of PD-1 blockades against breast cancer [163]. In a RCC mouse model, the combination of IL-1 blockade with either anti-PD-1 or tyrosine kinase inhibitors achieved greater antitumor efficacy than either monotherapy [382].

Canakinumab is an anti-IL1 that has been approved for use in a variety of immune-related disorders. Clinical inhibition of IL- by canakinumab in lung cancer was first reported in a phase III study, the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) [383]. In this trial, canakinumab reduced both the occurrence and mortality of lung cancer, providing the first rationale for the assessment of canakinumab use in lung cancer patients [384]. Though with less lung cancer mortality, canakinumab 300 mg group had higher incidence of fatal infections or sepsis than the placebo group. CANOPY-N is a randomized phase II trial investigating the efficacy of combination therapy with canakinumab and pembrolizumab as neoadjuvant treatment in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) [385]. Later evidence suggested that blocking IL- with canakinumab may be a preventive approach for individuals with high risks for KM-LUAD [386].

Anakinra is a human anti-IL-1R1 antibody and has been approved by the FDA for the treatment of rheumatoid arthritis. Anakinra has also been used for the
treatment of several cancers [387-390]. Preclinical studies reported that gemcitabine and 5-fluorouracil (5-FU) could promote IL-1 production in a T-cell lymphomabearing mouse model, which restrained the efficacy of chemotherapeutic agents [391]. Thus, anakinra can be used as an adjunctive therapy to enhance the efficacy of chemotherapy of 5-FU. In the clinical context, the combination of chemotherapy with 5-FU, anakinra, and bevacizumab led to an increased median PFS and OS of patients with metastatic CRC with minimum AEs [392]. In patients with multiple myeloma at high risk of progression to active myeloma, treatment with anakinra decreased the proliferative rates of tumor, leading to a chronic disease state with improved PFS (NCT00635154) [393].

IL-2 is a key growth factor for CD4+ T cells and NK cells and is involved in the regulation of T cell proliferation, survival, and differentiation [394-396]. IL-2 has been described as a immunostimulant, and its anticancer activities have been studied for more than 30 years [397]. The intravenous administration of recombinant IL-2 was approved by the FDA for the treatment of metastatic RCC in 1992 and melanoma in 1998. Though IL-2 treatment could induce durable response in melanoma and RCC patients [398], the short half-life of IL-2 requires a therapeutic schedule with an 8 -h interval. Moreover, a high incidence of severe AEs including vascular leak syndrome and cardiac toxicities was frequently reported due to the high dose of IL-2 to reach its efficacy [399]. IL-2 was also shown to promote the activities of immunosuppressive Tregs, which casted doubt on the antitumor role of IL-2 [399]. The impact of IL-2 on Tregs might be attributed to the constitutive expression of IL-2 receptor on Tregs. This receptor consists 3 subunits (IL- ) and has higher affinity to IL-2 compared with those expressed on CD8 + T cells, memory T cells, and NK cells which lack the subunit [400].
The differential expression of IL-2 receptors has motivated the design of IL-2R agonists that selectively activate the IL- complex on immunostimulatory immune cells. A PEGylated form of IL-2, bempegaldesleukin (NKTR-214/BEMPEG) preferentially interacts with the subunit of IL-2R, specifically stimulating the antitumor activities of CD8 + T cells and NK cells [401]. Multiple clinical studies have identified bempegaldesleukin as a promising agent in reducing tumor volumes in pretreated melanoma and RCC [402]. Bempegaldesleukin has also been investigated as a combination partner for nivolumab, which yielded objective response rates (ORRs) of approximately in patients with melanoma, RCC, NSCLC, or triple-negative breast cancer
(TNBC) [403]. A number of clinical trials are ongoing to assess the safety and clinical benefits of bempegaldesleukin when combined with pembrolizumab in patients with metastatic melanoma (NCT03635983) [404]. Bempegaldesleukin is also suggested to be used in combination with nivolumab as the first-line therapy for patients with metastatic urothelial carcinoma (NCT02983045) or metastatic melanoma (PIVOT-02), with manageable side effects [405, 406]. Nemvaleukin alfa (nemvaleukin, ALKS 4230) is a novel engineered forms of IL-2 that selectively binds to the IL-2R on antitumor CD8 + T cells and NK cells with minimal effect on immunosuppressive Tregs [325]. In a novel SCLC murine model, the mouse version of nemvaleukin (mNemvaleukin) significantly inhibited murine SCLC tumor growth and improved mouse survival, supporting the evaluation of nemvaleukin alone or in combination with chemotherapy in clinical trials [407]. Ongoing clinical trials such as ARTISTRY-7 trial compared efficacy and safety of nemvaleukin as monotherapy and combination therapy with pembrolizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer (NCT05092360) [408-410].

In addition to engineered IL-2 that activates the IL- complex, another therapeutic strategy is to target IL-2 (CD25) and thus deplete the immunosuppressive Tregs. Earlier studies reported that the intravenous infusion of daclizumab monotherapy induced a significant and persistent decrease in CD25+FOXP3+Tregs in peripheral blood of breast cancer patients [411]. This result was further confirmed in patients with glioblastoma [412] and metastatic melanoma [413]. More recently, preclinical evidence suggested that the antihuman CD25 mAb (RG6292) efficiently induced Treg depletion and held great potential for the anticancer treatments in combination with ICBs [414]. It was later identified that the combination of anti-CD25 antibodies and anti-PD1 antibodies markedly promoted the tumor rejection induced by CD25 antibodies [415]. Moreover, the inhibitory effect of anti-CD25 antibodies in combination with radiotherapy was assessed on the local tumor growth and hepatic metastasis rectal cancer, which suggested that the depletion of Tregs could improve the antitumor effect of radiotherapy plus and produce an abscopal effect [416]. These data collectively support the clinical evaluation of RG6292 incorporating non-IL-2 blocking anti-CD25 antibodies [414].

The therapeutic targeting of IL-6 cytokine family members includes the direct blocking of cytokines or their receptors by monoclonal antibodies and small molecules that inhibit the receptor signaling of gp130 and

JAK-STAT pathway. These therapeutic strategies are best represented by the monoclonal antibodies targeting IL-6.

IL-6 has long been identified as a key growth factor for myelomas. Between in 1988 and 1989, three laboratories independently reported the promoting effect of IL-6 on the proliferation of in human multiple myeloma (MM) [417]. In 1991, researchers found that the sequential injections of mouse anti-IL-6 antibodies led to reduced MM cell proliferation [418]. Since then, IL-6 has been intensively investigated as a therapeutic target for MM in a number of clinical trials [419]. However, results form later clinical trials were unsatisfactory, and anti-IL6 mAb has thus not been approved for MM to date [420, 421]. Siltuximab (CNTO 328) is an anti-interleukin-6 chimeric mAb , the addition of which to the bortezomib-melphalan-prednisone (VMP) regimen did not improve the complete response rate or long-term outcomes of MM patients (NCT00911859) [421]. A phase I/II study reported that siltuximab stabilized disease in of progressive metastatic RCC patients [422]. Results from SWOG S0354 trial suggested that siltuximab resulted in a prostate-specific antigen (PSA) response rate (defined as reduction) of and a stable disease rate of in patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC) [423]. For CRPC patients with prior chemotherapy treatment, siltuximab plus mitoxantrone/prednisone (M/P) was well tolerated and improved clinical outcomes [424].
Due to the elevation in systemic IL-6 levels caused by anti-IL-6 mAbs [425], some alternative IL-6-directed therapies have been developed such as functional blocking of IL-6 receptors (IL-6R). Administration of IL-6R inhibitor tocilizumab at combined with carboplatin/doxorubicin chemotherapy is feasible and safe for the treatment of ovarian cancer (NCT01637532) [426]. Unfortunately these modalities are not further investigated in the treatment of cancer patients. One possible explanation is that cytokine receptors such as IL-6R may interact with more than one cytokine. The therapeutic targeting of IL-6R may thus result in unexpected AEs compared with the inhibition of an individual cytokine.

IL-10 was initially identified as an immunosuppressive cytokine [427], but recent researches have also identified the antitumor effect of IL-10 by stimulating CD8 + T cell in tumor models [428, 429]. As aforementioned, the dual role of IL-10 in tumor progression may vary according to tumor types, or the stage of T cells that respond to IL-10. Though tumor vaccines are known to upregulate tumorspecific CD8 + T cells, they often fail to increase the number of tumor reactive T cells in the TME. An earlier study suggested that the sustained treatment with IL-10 could induce the activation and expansion of tumor-resident
cells in mouse tumor models [428]. IL-10-induced tumor rejection could not be impaired by the inhibition of T-cell trafficking from lymphoid organs, indicating its activation on tumor-resident cells. Moreover, the antitumor immune response is mediated directly through expansion of intratumoral CD8 + T cells, whereas the expression of IL-10 receptors on other cells was not necessary for such tumor rejection.

A series of trials have been conducted using the PEGylated recombinant human IL-10 (AM0010, pegilodecakin) in patients with advanced-stage solid tumors [430]. Pegilodecakin is a long-acting, PEGylated version of IL-10 which was found to induce the expression of IFN- and granzymes in tumor-infiltrating cells, thereby increasing the number and enhancing the activities of cells. In a multi-institution trial (NCT02009449), pegilodecakin was used as monotherapy and in combination with chemotherapies or anti-PD-1 blockade to treat tumors such as melanoma, NSCLC, CRC, and pancreatic cancer [431]. The safety profile of pegilodecakin significantly differs from other interleukin therapies with frequent occurrence of the cytokine release syndrome [432]. The most frequent treatment-related AEs of pegilodecakin are thrombocytopenia and anemia. The occurrence of anemia might be attributed to the increased phagocytosis of aging red blood cells by activated macrophages [433]. Given that pegilodecakin monotherapy could increase the number of activated infiltrating CD8 +T cells, pegilodecakin is particularly applicable for patients with low T cellinfiltrated tumors prior to therapy [434] and those with tumors refractory to standard therapies [431].

Pegilodecakin was further evaluated in combination with anti-PD-1 inhibitors nivolumab or pembrolizumab for patients with melanoma, NSCLC, or RCC [435]. In the phase II CYPRESS 1 and CYPRESS 2 trials, the concomitant use of pegilodecakin and PD-1 blockades was tested in patients with NSCLC. Unfortunately no significant synergistic effects were observed with the drug combinations relative to the respective PD-1 blockade alone [435-437]. More recently, results from a phase I/ Ib multi-cohort IVY study reported that pegilodecakin and PD-1 blockades showed promising clinical activity and consistent safety profile as previously reported [438]. Pegilodecakin also enhanced the treatment response of patients with heavily pretreated RCC to anti-PD-1 therapies [438]. Though promising antitumor efficacy was reported in patients with metastatic PDAC [439], the addition of pegilodecakin to the second-line FOLFOX chemotherapy failed to improve either PFS or OS in a phase III trial [440].

As a potent proinflammatory chemokine signaling, the CCL2/CCR2 axis is important for the recruitment and survival of myeloid cells including inflammatory monocytes, TAMs, and MDSCs [441]. The inhibition of the CCL2/CCR2 axis was thus investigated as a therapeutic strategy to modify the immunosuppressive TME and activate antitumor immunity. The first-in-human clinical trial of carlumab (CNTO 888), a human anti-CCL2 mAb, identified transient free CCL2 suppression and antitumor efficacy in patients with solid tumors [442]. In a phase II study, carlumab could be safely administered in patients with metastatic CRPC, but failed to demonstrate significant antitumor activities as a single agent [443]. Later in another phase I trial (NCT01204996), carlumab was tested in combination with four chemotherapy regimens in patients with solid tumors. Though carlumab was well tolerated in combination with standard chemotherapies, with the most common drug-related grade AEs being neutropenia for docetaxel and gemcitabine, long-term tumor responses were not identified in tested patients [444].
Given the suboptimal clinical efficacy of CCR2 inhibitors as monotherapy, the therapeutic potential of CCR2 inhibitors to work in synergy with chemotherapies and immune checkpoint inhibitors was then evaluated. PF-04136309 is a small-molecule CCR2 inhibitor which was mainly studied in the context of pancreatic cancer. In a phase I trial, the targeting of TAMs with PF-04136309-FOLFIRINOX combination was safe and tolerable in patients with borderline resectable and locally advanced pancreatic cancer [445]. Unfortunately, PF-04136309 combined with nab-paclitaxel plus gemcitabine resulted in synergistic pulmonary toxicity, with no superiority over in terms efficacy in PDAC patients (NCT02732938) [446]. CCR2i is a competitive binding inhibitor with a selective and high affinity for the binding pocket of CCR2 and, when combined with an immune checkpoint inhibitor, could suppress tumor growth of cutaneous T-cell lymphomas [447]. BMS-687681, a dual inhibitor targeting CCR2 and CCR5, was used as a prolonged treatment following and radiotherapy in PDAC mouse models, which conferred better antitumor efficacy than other tested combination regimes [448, 449]. Notably, this combination treatment altered the TME by increasing intratumoral effector and memory T cell infiltration and reducing the infiltration of Tregs, M2 TAMs, and MDSCs. The simultaneous administration of CTLA-4 blockades and CCR2 inhibitors led to potent antitumor immunity, further supporting the clinical translation of CCR2/5i in combination with ICIs [450].

Many natural compounds that derive form natural resources such as plants are currently used as therapeutic drugs in cancer. A well-known example is curcumin, also known as diferuloylmethane. Curcumin is the key component of turmeric and has long been used for multiple medical purposes since ancient times [451]. Curcumin is involved in a series of inflammatory pathways implicated in tumorigenesis and has been characterized as a potent antitumor agent. In a systematic review based on multiple databases, analyses on clinical trails between 1980 and 2019 showed that dietary curcumin could reduce the level of C-reactive protein, IL-6, TNF- , and MCP-1, and increase the level of IL-10, providing evidence for the anti-inflammatory effect of curcumin in chronic inflammation [452]. Notably, the intended use of curcumin was approved by the FDA as “Generally Recognized As Safe” (GRAS) [453].

Curcumin not only reduces cancer risks, but also increases the sensitivity of tumors to chemotherapy and radiotherapy [454]. In light of the frequent AEs associated with 5FU-based or oxaliplatin-based chemotherapy in advanced CRC patients, natural compounds such as curcumin are used as adjuncts to currently available treatment options. In a phase I trial, curcumin administration for up to 4 months was well tolerated in CRC patients [455]. In a phase II randomized controlled trial, curcumin was a safe and tolerable adjunct to folinic acid/5-fluorouracil/oxaliplatin chemotherapy (FOLFOX) chemotherapy in patients with metastatic CRC [456]. In breast cancer, curcumin reduced the paclitaxel (PTX)induced EGFR, ERK1/2, and AKT expression and could thus synergize with PTX in suppressed tumor growth [457]. Moreover, the increased apoptosis of breast cancer cells induced by PTX-curcumin combination may be mediated via the upregulation of activated caspase 3 and PARP cleavage [458]. Other natural compounds such as quercetin and resveratrol have demonstrated preclinical antitumor efficacy, but no clearly established results were reported from human trials (NCT01538316, NCT01879878, NCT00003365).

Resveratrol is another anti-inflammation agent that inhibits the release of proinflammatory cytokines of T cells [459]. Th17 is a predominant T cell subset targeted by resveratrol. By activating sirtuin-1, resveratrol reduces the acetylation of p65/relA, ultimately suppressing the activation of NF-kB pathway. Moreover, activated sir-tuin-1 may also cause STAT3 deacetylation, impeding the activation of retinoid orphan receptor gamma and the production of IL-17 [460]. RORyt suppresses Th1 differentiation and thus switches the Th1/Th2 balance toward anti-inflammatory (Th2) and immunoregulatory (Treg) responses. In addition, resveratrol also leads to an
increased level of anti-inflammatory macrophages (M2). Resveratrol impedes LPS-induced macrophage activation by inhibiting NF-kB and COX-2 signaling and inflammasome activation [459]. In a clinical study, daily consumption of resveratrol induced substantial antitumor effect in 20 patients with colorectal cancer, suggesting the potential of resveratrol as a chemopreventive drug in cancer.

In this review, we described the key inflammatory mediators in cancer. Inflammation, particularly the chronic inflammation, may serve as tumor initiators and promote tumor survival, invasion, and metastasis. It is thus conceivable that targeting inflammation mediators may facilitate the treatment of cancer patients. On one hand, inflammation-directed therapies aim to increase the tumor-killing capability by activating the anticancer immune cells. On the other hand, they may also reshape the TME by altering the immunosuppressive phenotypes of immune cells.
To date, a wide array of inflammation-directed therapies has been developed and is under evaluation both preclinically and clinically in cancer models. With the advances outlined herein, some anti-inflammatory approaches have proven rather effective in cancer prevention and treatment, providing solid scientific rationale for further development of such strategies. Moreover, some inflammatory responses following cancer therapies would confer residual cancer cells with resistance to subsequent treatments. Immunotherapies induce durable responses in only a small subset of patients, with the majority of patients eventually experiencing primary or acquired therapy resistance. Treatment resistance to immunotherapies is often attributed to the presence of proinflammatory and immunosuppressive TME [461]. One such example is the use of anti-CTLA-4 therapies that are related to incidence of colitis and hypophysitis [462], and anti-PD-1 therapies are associated with thyroiditis [463]. Thus, the addition of anti-inflammatory therapies into cancer treatment regimes would yield better clinical responses in some clinical cases.
The initial aim of anti-inflammatory therapies is to suppress the protumoral inflammation and at the same time activate antitumor immune response. Unlike therapies that target specific tumor markers, biomarkers for the selection of anti-inflammatory therapies are lacking. Intrinsic differences of patients such as age, and tumor molecular profile would affect the therapeutic response to inflammation-directed treatments. Thus, high-resolution methods such as multiomics, single-cell, and spatial analyses are recommended to facilitate medical decision and to predict the therapeutic response to inflam-mation-directed therapies. In addition, it still remains
challenging to maintain the balance of inflammation in immune system. The heterogeneity and plasticity of the TME also pose challenges to inflammation-directed therapies by targeting a single molecule or immune cell type. For example, the disrupted feedback loops by targeting one inflammatory cytokine may lead to the compensatory activation of its involved pathways. Future studies are warranted to investigate the combination of inflam-mation-directed therapies and other treatment options for cancer, facilitating the design of safe and personalized treatment.

TME Tumor microenvironment
ROS Reactive oxygen species
TNF-a Tumor necrosis factor-a
MIF Migration inhibitory factor
TAMs Tumor-associated macrophages
TANs Tumor-associated neutrophils
DCs Dendritic cells
MDSCs Myeloid-derived suppressor cells
MMP Matrix metallopeptidase
IFN Interferon
TGF- Transforming growth factor-beta
CXCL C-X-C motif chemokine ligand
ANG1 Angiopoietin-1
NETs Neutrophil extracellular traps
EMT Endothelial-to-mesenchymal transition
GM-CSF Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
NK Natural killer
ECM Extracellular matrix
Tregs Regulatory T cells
Th17 Thelper 17
FLT3 Fms-related tyrosine kinase receptor 3
TAAs Tumor-associated antigens
ICD Immunogenic cell death
DAMPs Damage-associated molecular patterns
ER Endoplasmic reticulum
PRRs Pattern recognition receptors
M-MDSCs Monocytic-myeloid-derived suppressor cells
PBMC Peripheral blood mononuclear cells
NO Nitric oxide
TCR T cell receptor
ICB Immune checkpoint blockade
CSF-1R Colony-stimulating factor-1 receptor
PrP Prion protein
PAF Platelet-activating factor
TIMPs Tissue inhibitors of MMPs
HNSCC Head and neck squamous cell carcinoma
IL Interleukin
LDL-C Low-density lipoprotein cholesterol
KM-LUAD K-ras-mutant lung adenocarcinoma
Breg Regulatory B
PDAC Pancreatic ductal adenocarcinoma
NF-kB Nuclear factor kappa B
LIF Leukemia inhibitory factor
OSM Oncostatin M
CNTF Ciliary neurotrophic factor
CT-1 Cardiotrophin-1
CLC Cardiotrophin-like cytokine
CDK Cyclin-dependent kinase
XIAP X-linked inhibitor of apoptosis protein
JAK Janus kinase
STAT Signal transducer and activator of transcription
PUFAs Polyunsaturated fatty acids
COX Cyclooxygenase
LOX Lipoxygenase

Not applicable.

XW brought up the topic of the review. MW wrote the manuscript and table. , and SC prepared the figures. YY and XW reviewed the final revision of the manuscript.

This work is supported by “National Natural Science Foundation of China” (82203029), “China Postdoctoral Science Foundation” (2021M702347), and “Fundamental Research Funds for the Central Universities” (20826041F4164).

The materials supporting our conclusion of this review are included within the article.

Not applicable.

Not applicable.

The authors declare that they have no competing interests.

Received: 23 August 2023 Accepted: 7 February 2024
Published online: 22 March 2024

T-cells into tumors via secretion of CCL17-a new mechanism of impaired antitumor immunity. Int J Cancer. 2014;135(5):1178-86.
28. Sasaki S, Baba T, Muranaka H, Tanabe Y, Takahashi C, Matsugo S, Mukaida N. Involvement of prokineticin 2-expressing neutrophil infiltration in 5-fluorouracil-induced aggravation of breast cancer metastasis to lung. Mol Cancer Ther. 2018;17(7):1515-25.
29. Mutua V, Gershwin LJ. A review of neutrophil extracellular traps (NETs) in disease: potential anti-NETs therapeutics. Clin Rev Allergy Immunol. 2021;61(2):194-211.
30. Rayes RF, Mouhanna JG, Nicolau I, Bourdeau F, Giannias B, Rousseau S, Quail D, Walsh L, Sangwan V, Bertos N et al. Primary tumors induce neutrophil extracellular traps with targetable metastasis promoting effects. JCI Insight. 2019;5(16).
31. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J, Huang D, Li J, Li H, Chen F, et al. DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25. Nature. 2020;583(7814):133-8.
32. Lee W, Ko SY, Mohamed MS, Kenny HA, Lengyel E, Naora H. Neutrophils facilitate ovarian cancer premetastatic niche formation in the omentum. J Exp Med. 2019;216(1):176-94.
33. Bates AM, Gomez Hernandez MP, Lanzel EA, Qian F, Brogden KA. Matrix metalloproteinase (MMP) and immunosuppressive biomarker profiles of seven head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cell lines. Transl Cancer Res. 2018;7(3):533-42.
34. Nie M, Yang L, Bi X, Wang Y, Sun P, Yang H, Liu P, Li Z, Xia Y, Jiang W. Neutrophil extracellular traps induced by IL8 promote diffuse large B-cell lymphoma progression via the TLR9 signaling. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1867-79.
35. Weiss E, Kretschmer D. Formyl-peptide receptors in infection, inflammation, and cancer. Trends Immunol. 2018;39(10):815-29.
36. Teijeira A, Garasa S, Gato M, Alfaro C, Migueliz I, Cirella A, de Andrea C, Ochoa MC, Otano I, Etxeberria I, et al. CXCR1 and CXCR2 chemokine receptor agonists produced by tumors induce neutrophil extracellular traps that interfere with immune cytotoxicity. Immunity. 2020;52(5):856-71.
37. Azevedo PO, Paiva AE, Santos GSP, Lousado L, Andreotti JP, Sena IFG, Tagliati CA, Mintz A, Birbrair A. Cross-talk between lung cancer and bones results in neutrophils that promote tumor progression. Cancer Metastasis Rev. 2018;37(4):779-90.
38. Berger-Achituv S, Brinkmann V, Abed UA, Kuhn LI, Ben-Ezra J, Elhasid R, Zychlinsky A. A proposed role for neutrophil extracellular traps in cancer immunoediting. Front Immunol. 2013;4:48.
39. Demkow U. Neutrophil extracellular traps (NETs) in cancer invasion, evasion and metastasis. Cancers (Basel). 2021;13(17).
40. Wang Y, Liu F, Chen L, Fang C, Li S, Yuan S, Qian X, Yin Y, Yu B, Fu B, et al. Neutrophil extracellular traps (NETs) promote non-small cell lung cancer metastasis by suppressing IncRNA MIR503HG to activate the NF-kappaB/NLRP3 inflammasome pathway. Front Immunol. 2022;13: 867516.
41. Deng J, Kang Y, Cheng CC, Li X, Dai B, Katz MH, Men T, Kim MP, Koay EA, Huang H et al. DDR1-induced neutrophil extracellular traps drive pancreatic cancer metastasis. JCI Insight. 2021;6(17).
42. Khan U, Chowdhury S, Billah MM, Islam KMD, Thorlacius H, Rahman M. Neutrophil extracellular traps in colorectal cancer progression and metastasis. Int J Mol Sci. 2021;22(14).
43. Xiao Y, Cong M, Li J, He D, Wu Q, Tian P, Wang Y, Yang S, Liang C, Liang Y, et al. Cathepsin C promotes breast cancer lung metastasis by modulating neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation. Cancer Cell. 2021;39(3):423-37.
44. Yang C, Wang Z, Li L, Zhang Z, Jin X, Wu P, Sun S, Pan J, Su K, Jia F et al. Aged neutrophils form mitochondria-dependent vital NETs to promote breast cancer lung metastasis. J Immunother Cancer. 2021;9(10).
45. Arelaki S, Arampatzioglou A, Kambas K, Papagoras C, Miltiades P, Angelidou I, Mitsios A, Kotsianidis I, Skendros P, Sivridis E, et al. Gradient infiltration of neutrophil extracellular traps in colon cancer and evidence for their involvement in tumour growth. PLoS ONE. 2016;11(5): e0154484.
46. Millrud CR, Kagedal A, Kumlien Georen S, Winqvist O, Uddman R, Razavi R, Munck-Wikland E, Cardell LO. NET-producing CD16(high) CD62L(dim) neutrophils migrate to tumor sites and predict improved survival in patients with HNSCC. Int J Cancer. 2017;140(11):2557-67.
47. Schedel F, Mayer-Hain S, Pappelbaum KI, Metze D, Stock M, Goerge T, Loser K, Sunderkotter C, Luger TA, Weishaupt C. Evidence and impact of neutrophil extracellular traps in malignant melanoma. Pigment Cell Melanoma Res. 2020;33(1):63-73.
48. Muqaku B, Pils D, Mader JC, Aust S, Mangold A, Muqaku L, Slany A, Del Favero G, Gerner C. Neutrophil extracellular trap formation correlates with favorable overall survival in high grade ovarian cancer. Cancers (Basel). 2020;12(2).
49. Wynn TA, Chawla A, Pollard JW. Macrophage biology in development, homeostasis and disease. Nature. 2013;496(7446):445-55.
50. Mackaness GB. Cellular resistance to infection. J Exp Med. 1962;116(3):381-406.
51. Duan , Luo . Targeting macrophages in cancer immunotherapy. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):127.
52. Murray PJ, Allen JE, Biswas SK, Fisher EA, Gilroy DW, Goerdt S, Gordon S, Hamilton JA, Ivashkiv LB, Lawrence T, et al. Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity. 2014;41(1):14-20.
53. Eum HH, Kwon M, Ryu D, Jo A, Chung W, Kim N, Hong Y, Son DS, Kim ST, Lee J, et al. Tumor-promoting macrophages prevail in malignant ascites of advanced gastric cancer. Exp Mol Med. 2020;52(12):1976-88.
54. Bernsmeier C, van der Merwe S, Perianin A. Innate immune cells in cirrhosis. J Hepatol. 2020;73(1):186-201.
55. Bruns H, Buttner M, Fabri M, Mougiakakos D, Bittenbring JT, Hoffmann MH, Beier F, Pasemann S, Jitschin R, Hofmann AD, et al. Vitamin D-dependent induction of cathelicidin in human macrophages results in cytotoxicity against high-grade B cell lymphoma. Sci Transl Med. 2015;7(282):282-247.
56. Mantovani A, Sozzani S, Locati M, Allavena P, Sica A. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 2002;23(11):549-55.
57. Ding P, Wang W, Wang J, Yang Z, Xue L. Expression of tumor-associated macrophage in progression of human glioma. Cell Biochem Biophys. 2014;70(3):1625-31.
58. Yuan X, Zhang J, Li D, Mao Y, Mo F, Du W, Ma X. Prognostic significance of tumor-associated macrophages in ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol. 2017;147(1):181-7.
59. Larionova I, Kazakova E, Gerashchenko T, Kzhyshkowska J. New angiogenic regulators produced by TAMs: perspective for targeting tumor angiogenesis. Cancers (Basel). 2021;13(13).
60. Gurevich DB, Severn CE, Twomey C, Greenhough A, Cash J, Toye AM, Mellor H, Martin P. Live imaging of wound angiogenesis reveals macrophage orchestrated vessel sprouting and regression. EMBO J 2018;37(13).
61. Ramirez-Pedraza M, Fernandez M. Interplay between macrophages and angiogenesis: a double-edged sword in liver disease. Front Immunol. 2019;10:2882.
62. Zhou J, Li X, Wu X, Zhang T, Zhu Q, Wang X, Wang H, Wang K, Lin Y, Wang . Exosomes released from tumor-associated macrophages transfer miRNAs that induce a Treg/Th17 cell imbalance in epithelial ovarian cancer. Cancer Immunol Res. 2018;6(12):1578-92.
63. Lan J, Sun L, Xu F, Liu L, Hu F, Song D, Hou Z, Wu W, Luo X, Wang J, et al. M2 macrophage-derived exosomes promote cell migration and invasion in colon cancer. Cancer Res. 2019;79(1):146-58.
64. Yin Z, Ma T, Huang B, Lin L, Zhou Y, Yan J, Zou Y, Chen S. Macrophagederived exosomal microRNA-501-3p promotes progression of pancreatic ductal adenocarcinoma through the TGFBR3-mediated TGF-beta signaling pathway. J Exp Clin Cancer Res. 2019;38(1):310.
65. Shima T, Shimoda M, Shigenobu T, Ohtsuka T, Nishimura T, Emoto K, Hayashi Y, Iwasaki T, Abe T, Asamura H, et al. Infiltration of tumorassociated macrophages is involved in tumor programmed deathligand 1 expression in early lung adenocarcinoma. Cancer Sci. 2020;111(2):727-38.
66. Sumitomo R, Hirai T, Fujita M, Murakami H, Otake Y, Huang CL. PD-L1 expression on tumor-infiltrating immune cells is highly associated with M2 TAM and aggressive malignant potential in patients with resected non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2019;136:136-44.
67. Banchereau J, Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity. Nature. 1998;392(6673):245-52.
68. Ness S, Lin S, Gordon JR. Regulatory dendritic cells, t cell tolerance, and dendritic cell therapy for immunologic disease. Front Immunol. 2021;12: 633436.
69. Tsapogas P, Mooney CJ, Brown G, Rolink A. The cytokine Flt3-ligand in normal and malignant hematopoiesis. Int J Mol Sci. 2017;18(6).
70. Palucka K, Banchereau J. Cancer immunotherapy via dendritic cells. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):265-77.
71. Fu C, Jiang A. Dendritic cells and CD8 T cell immunity in tumor microenvironment. Front Immunol. 2018;9:3059.
72. Wculek SK, Cueto FJ, Mujal AM, Melero I, Krummel MF, Sancho D. Dendritic cells in cancer immunology and immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2020;20(1):7-24.
73. Aras S, Zaidi MR. TAMeless traitors: macrophages in cancer progression and metastasis. Br J Cancer. 2017;117(11):1583-91.
74. Chemnitz JM, Parry RV, Nichols KE, June CH, Riley JL. SHP-1 and SHP-2 associate with immunoreceptor tyrosine-based switch motif of programmed death 1 upon primary human T cell stimulation, but only receptor ligation prevents T cell activation. J Immunol. 2004;173(2):945-54.
75. Rufo N, Garg AD, Agostinis P. The unfolded protein response in immunogenic cell death and cancer immunotherapy. Trends Cancer. 2017;3(9):643-58.
76. Wang Y, Xiang Y, Xin VW, Wang XW, Peng XC, Liu XQ, Wang D, Li N, Cheng JT, Lyv YN, et al. Dendritic cell biology and its role in tumor immunotherapy. J Hematol Oncol. 2020;13(1):107.
77. Hole CR, Wager CML, Castro-Lopez N, Campuzano A, Cai H, Wozniak KL, Wang Y, Wormley FL Jr. Induction of memory-like dendritic cell responses in vivo. Nat Commun. 2019;10(1):2955.
78. Alzeibak R, Mishchenko TA, Shilyagina NY, Balalaeva IV, Vedunova MV, Krysko DV. Targeting immunogenic cancer cell death by photodynamic therapy: past, present and future. J Immunother Cancer. 2021;9(1).
79. Wiernicki B, Maschalidi S, Pinney J, Adjemian S, Vanden Berghe T, Ravichandran KS, Vandenabeele P. Cancer cells dying from ferroptosis impede dendritic cell-mediated anti-tumor immunity. Nat Commun. 2022;13(1):3676.
80. Mandruzzato S, Brandau S, Britten CM, Bronte V, Damuzzo V, Gouttefangeas C, Maurer D, Ottensmeier C, van der Burg SH, Welters MJ, et al. Toward harmonized phenotyping of human myeloid-derived suppressor cells by flow cytometry: results from an interim study. Cancer Immunol Immunother. 2016;65(2):161-9.
81. Li BH, Garstka MA, Li ZF. Chemokines and their receptors promoting the recruitment of myeloid-derived suppressor cells into the tumor. Mol Immunol. 2020;117:201-15.
82. Kumar V, Patel S, Tcyganov E, Gabrilovich DI. The nature of myeloidderived suppressor cells in the tumor microenvironment. Trends Immunol. 2016;37(3):208-20.
83. Rodriguez PC, Zea AH, Culotta KS, Zabaleta J, Ochoa JB, Ochoa AC. Regulation of T cell receptor CD3zeta chain expression by L-arginine. J Biol Chem. 2002;277(24):21123-9.
84. Wang Y, Ding Y, Guo N, Wang S. MDSCs: key criminals of tumor premetastatic niche formation. Front Immunol. 2019;10:172.
85. Bruno A, Mortara L, Baci D, Noonan DM, Albini A. Myeloid derived suppressor cells interactions with natural killer cells and pro-angiogenic activities: roles in tumor progression. Front Immunol. 2019;10:771.
86. Johnson BW, Achyut BR, Fulzele S, Mondal AK, Kolhe R, Arbab AS. Delineating pro-angiogenic myeloid cells in cancer therapy. Int J Mol Sci 2018;19(9).
87. Zhou J, Nefedova Y, Lei A, Gabrilovich D. Neutrophils and PMN-MDSC: their biological role and interaction with stromal cells. Semin Immunol. 2018;35:19-28.
88. Weide B, Martens A, Zelba H, Stutz C, Derhovanessian E, Di Giacomo AM, Maio M, Sucker A, Schilling B, Schadendorf D, et al. Myeloid-derived suppressor cells predict survival of patients with advanced melanoma: comparison with regulatory T cells and NY-ESO-1- or melan-A-specific T cells. Clin Cancer Res. 2014;20(6):1601-9.
89. Meyer C, Cagnon L, Costa-Nunes CM, Baumgaertner P, Montandon N, Leyvraz L, Michielin O, Romano E, Speiser DE. Frequencies of circulating MDSC correlate with clinical outcome of melanoma patients treated with ipilimumab. Cancer Immunol Immunother. 2014;63(3):247-57.
90. Sade-Feldman M, Kanterman J, Klieger Y, Ish-Shalom E, Olga M, Saragovi A, Shtainberg H, Lotem M, Baniyash M. Clinical significance
of circulating CD33+CD11b+HLA-DR-myeloid cells in patients with stage IV melanoma treated with ipilimumab. Clin Cancer Res. 2016;22(23):5661-72.
91. Martens A, Wistuba-Hamprecht K, Geukes Foppen M, Yuan J, Postow MA, Wong P, Romano E, Khammari A, Dreno B, Capone M, et al. Baseline peripheral blood biomarkers associated with clinical outcome of advanced melanoma patients treated with ipilimumab. Clin Cancer Res. 2016;22(12):2908-18.
92. Holmgaard RB, Zamarin D, Lesokhin A, Merghoub T, Wolchok JD. Targeting myeloid-derived suppressor cells with colony stimulating factor-1 receptor blockade can reverse immune resistance to immunotherapy in indoleamine 2,3-dioxygenase-expressing tumors. EBioMedicine. 2016;6:50-8.
93. Holmgaard RB, Brachfeld A, Gasmi B, Jones DR, Mattar M, Doman T, Murphy M, Schaer D, Wolchok JD, Merghoub T. Timing of CSF-1/CSF-1R signaling blockade is critical to improving responses to CTLA-4 based immunotherapy. Oncoimmunology. 2016;5(7): e1151595.
94. Lamichhane P, Karyampudi L, Shreeder B, Krempski J, Bahr D, Daum J, Kalli KR, Goode EL, Block MS, Cannon MJ, et al. IL10 release upon PD-1 blockade sustains immunosuppression in ovarian cancer. Cancer Res. 2017;77(23):6667-78.
95. Gomes-Santos IL, Amoozgar Z, Kumar AS, Ho WW, Roh K, Talele NP, Curtis H, Kawaguchi K, Jain RK, Fukumura D. Exercise training improves tumor control by increasing CD8(+) T-cell infiltration via CXCR3 signaling and sensitizes breast cancer to immune checkpoint blockade. Cancer Immunol Res. 2021;9(7):765-78.
96. Holder KA, Grant MD. Human cytomegalovirus IL-10 augments NK cell cytotoxicity. J Leukoc Biol. 2019;106(2):447-54.
97. O’Carroll SJ, Kho DT, Wiltshire R, Nelson V, Rotimi O, Johnson R, Angel CE, Graham ES. Pro-inflammatory TNFalpha and IL-1 beta differentially regulate the inflammatory phenotype of brain microvascular endothelial cells. J Neuroinflammation. 2015;12:131.
98. Hillyer P, Mordelet E, Flynn G, Male D. Chemokines, chemokine receptors and adhesion molecules on different human endothelia: discriminating the tissue-specific functions that affect leucocyte migration. Clin Exp Immunol. 2003;134(3):431-41.
99. Weis S, Cui J, Barnes L, Cheresh D. Endothelial barrier disruption by VEGF-mediated Src activity potentiates tumor cell extravasation and metastasis. J Cell Biol. 2004;167(2):223-9.
100. Tichet M, Prod’Homme V, Fenouille N, Ambrosetti D, Mallavialle A, Cerezo M, Ohanna M, Audebert S, Rocchi S, Giacchero D, et al. Tumourderived SPARC drives vascular permeability and extravasation through endothelial VCAM1 signalling to promote metastasis. Nat Commun. 2015;6:6993.
101. Hiratsuka S, Goel S, Kamoun WS, Maru Y, Fukumura D, Duda DG, Jain RK. Endothelial focal adhesion kinase mediates cancer cell homing to discrete regions of the lungs via E-selectin up-regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(9):3725-30.
102. Burdick MM, Henson KA, Delgadillo LF, Choi YE, Goetz DJ, Tees DF, Benencia F. Expression of E-selectin ligands on circulating tumor cells: cross-regulation with cancer stem cell regulatory pathways? Front Oncol. 2012;2:103.
103. Hauselmann I, Roblek M, Protsyuk D, Huck V, Knopfova L, Grassle S, Bauer AT, Schneider SW, Borsig L. Monocyte induction of E-selectinmediated endothelial activation releases VE-cadherin junctions to promote tumor cell extravasation in the metastasis cascade. Cancer Res. 2016;76(18):5302-12.
104. Shea DJ, Li YW, Stebe KJ, Konstantopoulos K. E-selectin-mediated rolling facilitates pancreatic cancer cell adhesion to hyaluronic acid. FASEB J. 2017;31(11):5078-86.
105. Kang SA, Blache CA, Bajana S, Hasan N, Kamal M, Morita Y, Gupta V, Tsolmon B, Suh KS, Gorenstein DG, et al. The effect of soluble E-selectin on tumor progression and metastasis. BMC Cancer. 2016;16:331.
106. Zamarron hen . Dual roles of immune cells and their factors in cancer development and progression. Int J Biol Sci. 2011;7(5):651-8.
107. Amin MN, Siddiqui SA, Ibrahim M, Hakim ML, Ahammed MS, Kabir A, Sultana F. Inflammatory cytokines in the pathogenesis of cardiovascular disease and cancer. SAGE Open Med. 2020;8:2050312120965752.
108. Jang DI, Lee AH, Shin HY, Song HR, Park JH, Kang TB, Lee SR, Yang SH. The role of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) in autoimmune
disease and current TNF-alpha inhibitors in therapeutics. Int J Mol Sci. 2021;22(5).
109. Zhang GP, Yue X, Li SQ. Cathepsin C interacts with TNF-alpha/p38 MAPK signaling pathway to promote proliferation and metastasis in hepatocellular carcinoma. Cancer Res Treat. 2020;52(1):10-23.
110. Schroder SK, Asimakopoulou A, Tillmann S, Koschmieder S, Weiskirchen R. TNF-alpha controls lipocalin-2 expression in PC-3 prostate cancer cells. Cytokine. 2020;135: 155214.
111. Jo E, Jang HJ, Yang KE, Jang MS, Huh YH, Yoo HS, Park JS, Jang IS, Park SJ. Cordyceps militaris induces apoptosis in ovarian cancer cells through TNF-alpha/TNFR1-mediated inhibition of NF-kappaB phosphorylation. BMC Complement Med Ther. 2020;20(1):1.
112. Cruceriu D, Baldasici O, Balacescu O, Berindan-Neagoe I. The dual role of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) in breast cancer: molecular insights and therapeutic approaches. Cell Oncol (Dordr). 2020;43(1):1-18.
113. Garcia-Tunon I, Ricote M, Ruiz A, Fraile B, Paniagua R, Royuela M. Role of tumor necrosis factor-alpha and its receptors in human benign breast lesions and tumors (in situ and infiltrative). Cancer Sci. 2006;97(10):1044-9.
114. Mercogliano MF, De Martino M, Venturutti L, Rivas MA, Proietti CJ, Inurrigarro G, Frahm I, Allemand DH, Deza EG, Ares S, et al. TNFalpha-induced mucin 4 expression elicits trastuzumab resistance in HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(3):636-48.
115. Wu C, Fernandez SA, Criswell T, Chidiac TA, Guttridge D, Villalona-Calero M, Bekaii-Saab TS. Disrupting cytokine signaling in pancreatic cancer: a phase I/II study of etanercept in combination with gemcitabine in patients with advanced disease. Pancreas. 2013;42(5):813-8.
116. Yoshimatsu Y, Wakabayashi I, Kimuro S, Takahashi N, Takahashi K, Kobayashi M, Maishi N, Podyma-Inoue KA, Hida K, Miyazono K, et al. TNFalpha enhances TGF-beta-induced endothelial-to-mesenchymal transition via TGF-beta signal augmentation. Cancer Sci. 2020;111(7):2385-99.
117. Landskron G, De la Fuente M, Thuwajit P, Thuwajit C, Hermoso MA. Chronic inflammation and cytokines in the tumor microenvironment. J Immunol Res. 2014;2014: 149185.
118. Rossi S, Cordella M, Tabolacci C, Nassa G, D’Arcangelo D, Senatore C, Pagnotto P, Magliozzi R, Salvati A, Weisz A, et al. TNF-alpha and metalloproteases as key players in melanoma cells aggressiveness. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37(1):326.
119. Bertrand F, Rochotte J, Colacios C, Montfort A, Tilkin-Mariame AF, Touriol C, Rochaix P, Lajoie-Mazenc I, Andrieu-Abadie N, Levade T, et al. Blocking tumor necrosis factor alpha enhances CD8 T-cell-dependent immunity in experimental melanoma. Cancer Res. 2015;75(13):2619-28.
120. Li H, Wang R, Yu Z, Shi R, Zhang J, Gao S, Shao M, Cui S, Gao Z, Xu J, et al. Tumor necrosis factor alpha reduces SNAP29 dependent autolysosome formation to increase prion protein level and promote tumor cell migration. Virol Sin. 2021;36(3):458-75.
121. Nagar M, Jacob-Hirsch J, Vernitsky H, Berkun Y, Ben-Horin S, Amariglio N, Bank I, Kloog Y, Rechavi G, Goldstein I. TNF activates a NF-kappaBregulated cellular program in human CD45RA- regulatory T cells that modulates their suppressive function. J Immunol. 2010;184(7):3570-81.
122. Medler J, Wajant H. Tumor necrosis factor receptor-2 (TNFR2): an overview of an emerging drug target. Expert Opin Ther Targets. 2019;23(4):295-307.
123. Farrugia M , Baron B . The role of TNF-alpha in rheumatoid arthritis: a focus on regulatory T cells. J Clin Transl Res. 2016;2(3):84-90.
124. Salomon BL, Leclerc M, Tosello J, Ronin E, Piaggio E, Cohen JL. Tumor necrosis factor alpha and regulatory T cells in oncoimmunology. Front Immunol. 2018;9:444.
125. Chen X, Subleski JJ, Kopf H, Howard OM, Mannel DN, Oppenheim JJ. Cutting edge: expression of TNFR2 defines a maximally suppressive subset of mouse CD4+CD25+FoxP3+T regulatory cells: applicability to tumor-infiltrating T regulatory cells. J Immunol. 2008;180(10):6467-71.
126. Torrey H, Butterworth J, Mera T, Okubo Y, Wang L, Baum D, Defusco A, Plager S, Warden S, Huang D et al. Targeting TNFR2 with antagonistic antibodies inhibits proliferation of ovarian cancer cells and tumorassociated Tregs. Sci Signal. 2017;10(462).
127. Batlle E, Massague J. Transforming growth factor-beta signaling in immunity and cancer. Immunity. 2019;50(4):924-40.
128. Baba AB, Rah B, Bhat GR, Mushtaq I, Parveen S, Hassan R, Hameed Zargar M, Afroze D. Transforming growth factor-beta (TGF-beta) signaling in cancer-a betrayal within. Front Pharmacol. 2022;13: 791272.
129. Crane JL, Cao X. Bone marrow mesenchymal stem cells and TGF-beta signaling in bone remodeling. J Clin Invest. 2014;124(2):466-72.
130. Hu Q, Hisamatsu T, Haemmerle M, Cho MS, Pradeep S, Rupaimoole R, Rodriguez-Aguayo C, Lopez-Berestein G, Wong STC, Sood AK, et al. Role of platelet-derived Tgfbeta1 in the progression of ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(18):5611-21.
131. Melzer C, Hass R, von der Ohe J, Lehnert H, Ungefroren H. The role of TGF-beta and its crosstalk with RAC1/RAC1b signaling in breast and pancreas carcinoma. Cell Commun Signal. 2017;15(1):19.
132. Melzer C, von der Ohe J, Otterbein H, Ungefroren H, Hass R. Changes in uPA, PAI-1, and TGF-beta Production during Breast Cancer Cell Interaction with Human Mesenchymal Stroma/Stem-Like Cells (MSC). Int J Mol Sci. 2019. 20(11).
133. Villalba M, Evans SR, Vidal-Vanaclocha F, Calvo A. Role of TGF-beta in metastatic colon cancer: it is finally time for targeted therapy. Cell Tissue Res. 2017;370(1):29-39.
134. Hao Y, Baker D, Ten Dijke P. TGF-beta-mediated epithelial-mesenchymal transition and cancer metastasis. Int J Mol Sci. 2019;20(11).
135. Tauriello DVF, Sancho E, Batlle E. Overcoming TGFbeta-mediated immune evasion in cancer. Nat Rev Cancer. 2022;22(1):25-44.
136. Tan , Chen , Zhu , Deng J, Qiu , Huang , Shang , Cheng Y. Proteotoxic stress desensitizes TGF-beta signaling through receptor downregulation in retinal pigment epithelial cells. Curr Mol Med. 2017;17(3):189-99.
137. Esquivel-Velazquez M, Ostoa-Saloma P, Palacios-Arreola MI, NavaCastro KE, Castro JI, Morales-Montor J. The role of cytokines in breast cancer development and progression. J Interferon Cytokine Res. 2015;35(1):1-16.
138. Laine A, Labiad O, Hernandez-Vargas H, This S, Sanlaville A, Leon S, Dalle S, Sheppard D, Travis MA, Paidassi H, et al. Regulatory T cells promote cancer immune-escape through integrin alphavbeta8-mediated TGFbeta activation. Nat Commun. 2021;12(1):6228.
139. Akkaya M, Akkaya B, Miozzo P, Rawat M, Pena M, Sheehan PW, Kim AS, Kamenyeva O, Kabat J, Bolland S, et al. B cells produce type 1 IFNs in response to the TLR9 agonist CpG-A conjugated to cationic lipids. J Immunol. 2017;199(3):931-40.
140. Ali S, Mann-Nuttel R, Schulze A, Richter L, Alferink J, Scheu S. Sources of type I interferons in infectious immunity: plasmacytoid dendritic cells not always in the driver’s seat. Front Immunol. 2019;10:778.
141. Gato-Canas M, Zuazo M, Arasanz H, Ibanez-Vea M, Lorenzo L, Fernan-dez-Hinojal G, Vera R, Smerdou C, Martisova E, Arozarena I, et al. PDL1 signals through conserved sequence motifs to overcome interferonmediated cytotoxicity. Cell Rep. 2017;20(8):1818-29.
142. Chen J, Cao Y, Markelc B, Kaeppler J, Vermeer JA, Muschel RJ. Type I IFN protects cancer cells from CD8+T cell-mediated cytotoxicity after radiation. J Clin Invest. 2019;129(10):4224-38.
143. Lee MS, Kim B, Oh GT, Kim YJ. OASL1 inhibits translation of the type I interferon-regulating transcription factor IRF7. Nat Immunol. 2013;14(4):346-55.
144. Cunningham CR, Champhekar A, Tullius MV, Dillon BJ, Zhen A, de la Fuente JR, Herskovitz J, Elsaesser H, Snell LM, Wilson EB, et al. Type I and type II interferon coordinately regulate suppressive dendritic cell fate and function during viral persistence. PLoS Pathog. 2016;12(1): e1005356.
145. Gong W, Donnelly CR, Heath BR, Bellile E, Donnelly LA, Taner HF, Broses L, Brenner JC, Chinn SB, Ji RR, et al. Cancer-specific type-I interferon receptor signaling promotes cancer stemness and effector CD8+ T-cell exhaustion. Oncoimmunology. 2021;10(1):1997385.
146. Musella M, Guarracino A, Manduca N, Galassi C, Ruggiero E, Potenza A, Maccafeo E, Manic G, Mattiello L, Soliman Abdel Rehim S, et al. Type I IFNs promote cancer cell stemness by triggering the epigenetic regulator KDM1B. Nat Immunol. 2022;23(9):1379-92.
147. Pidugu VK, Wu MM, Yen AH, Pidugu HB, Chang KW, Liu CJ, Lee TC. IFIT1 and IFIT3 promote oral squamous cell carcinoma metastasis and contribute to the anti-tumor effect of gefitinib via enhancing p-EGFR recycling. Oncogene. 2019;38(17):3232-47.
148. Boukhaled GM, Harding S, Brooks DG. Opposing roles of type I interferons in cancer immunity. Annu Rev Pathol. 2021;16:167-98.
149. Spaapen RM, Leung MY, Fuertes MB, Kline JP, Zhang L, Zheng Y, Fu YX, Luo X, Cohen KS, Gajewski TF. Therapeutic activity of high-dose intratumoral IFN-beta requires direct effect on the tumor vasculature. J Immunol. 2014;193(8):4254-60.
150. Golomb HM, Ratain MJ, Mick R, Daly K. Interferon treatment for hairy cell leukemia: an update on a cohort of 69 patients treated from 1983-1986. Leukemia. 1992;6(11):1177-80.
151. Bent R, Moll L, Grabbe S, Bros M. Interleukin-1 Beta-A Friend or Foe in Malignancies? Int J Mol Sci. 2018;19(8).
152. Malik A, Kanneganti TD. Function and regulation of IL-1alpha in inflammatory diseases and cancer. Immunol Rev. 2018;281(1):124-37.
153. Fahey E, Doyle SL. IL-1 family cytokine regulation of vascular permeability and angiogenesis. Front Immunol. 2019;10:1426.
154. Xiao , Singh , Singh . Improving cancer immunotherapy by targeting IL-1. Oncoimmunology. 2021;10(1):2008111.
155. Haabeth OA, Lorvik KB, Yagita H, Bogen B, Corthay A. Interleukin-1 is required for cancer eradication mediated by tumor-specific Th1 cells. Oncoimmunology. 2016;5(1): e1039763.
156. Baker KJ, Houston A, Brint E. IL-1 family members in cancer; two sides to every story. Front Immunol. 2019;10:1197.
157. Zhang W, Borcherding N, Kolb R. IL-1 signaling in tumor microenvironment. Adv Exp Med Biol. 2020;1240:1-23.
158. Basu A, Ramamoorthi G, Albert G, Gallen C, Beyer A, Snyder C, Koski G, Disis ML, Czerniecki BJ, Kodumudi K. Differentiation and regulation of T(H) cells: a balancing act for cancer immunotherapy. Front Immunol. 2021;12: 669474.
159. Lin D, Mei Y, Lei L, Binte Hanafi Z, Jin Z, Liu Y, Song Y, Zhang Y, Hu B, Liu , et al. Immune suppressive function of IL-1alpha release in the tumor microenvironment regulated by calpain 1. Oncoimmunology. 2022;11(1):2088467.
160. Jiang H, Gebhardt C, Umansky L, Beckhove P, Schulze TJ, Utikal J, Umansky V. Elevated chronic inflammatory factors and myeloid-derived suppressor cells indicate poor prognosis in advanced melanoma patients. Int J Cancer. 2015;136(10):2352-60.
161. Voronov E, Carmi Y, Apte RN. The role IL-1 in tumor-mediated angiogenesis. Front Physiol. 2014;5:114.
162. Carmi Y, Dotan S, Rider P, Kaplanov I, White MR, Baron R, Abutbul S, Huszar M, Dinarello CA, Apte RN, et al. The role of IL-1 beta in the early tumor cell-induced angiogenic response. J Immunol. 2013;190(7):3500-9.
163. Kaplanov I, Carmi Y, Kornetsky R, Shemesh A, Shurin GV, Shurin MR, Dinarello CA, Voronov E, Apte RN. Blocking IL-1 beta reverses the immunosuppression in mouse breast cancer and synergizes with anti-PD-1 for tumor abrogation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(4):1361-9.
164. Das S, Shapiro B, Vucic EA, Vogt S, Bar-Sagi D. Tumor cell-derived IL1beta promotes desmoplasia and immune suppression in pancreatic cancer. Cancer Res. 2020;80(5):1088-101.
165. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6(10): a016295.
166. Qin B, Zhou Z, He J, Yan C, Ding S. IL-6 inhibits starvation-induced autophagy via the STAT3/Bcl-2 signaling pathway. Sci Rep. 2015;5:15701.
167. Shi R, Chen M, Litifu B. Serum interleukin-6 and survivin levels predict clinical response to etanercept treatment in patients with established rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2018;28(1):126-32.
168. Yao X, Huang J, Zhong H, Shen N, Faggioni R, Fung M, Yao Y. Targeting interleukin-6 in inflammatory autoimmune diseases and cancers. Pharmacol Ther. 2014;141(2):125-39.
169. Ortiz-Montero P, Londono-Vallejo A, Vernot JP. Senescence-associated IL-6 and IL-8 cytokines induce a self- and cross-reinforced senescence/ inflammatory milieu strengthening tumorigenic capabilities in the MCF-7 breast cancer cell line. Cell Commun Signal. 2017;15(1):17.
170. Sapochnik M, Haedo MR, Fuertes M, Ajler P, Carrizo G, Cervio A, Sevlever G, Stalla GK, Arzt E. Autocrine IL-6 mediates pituitary tumor senescence. Oncotarget. 2017;8(3):4690-702.
171. Ray K, Ujvari B, Ramana V, Donald J. Cross-talk between EGFR and IL-6 drives oncogenic signaling and offers therapeutic opportunities in cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2018;41:18-27.
172. Gao S, Hu J, Wu X, Liang Z. PMA treated THP-1-derived-IL-6 promotes EMT of SW48 through STAT3/ERK-dependent activation of Wnt/betacatenin signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2018;108:618-24.
173. Liu W, Wang H, Bai F, Ding L, Huang Y, Lu C, Chen S, Li C, Yue X, Liang X, et al. IL-6 promotes metastasis of non-small-cell lung cancer by upregulating TIM-4 via NF-kappaB. Cell Prolif. 2020;53(3): e12776.
174. Bharti R, Dey G, Das AK, Mandal M. Differential expression of IL-6/IL-6R and MAO-A regulates invasion/angiogenesis in breast cancer. Br J Cancer. 2018;118(11):1442-52.
175. Xu J, Lin H, Wu G, Zhu M, Li M. IL-6/STAT3 is a promising therapeutic target for hepatocellular carcinoma. Front Oncol. 2021;11: 760971.
176. Zhang B, Li Y, Wu Q, Xie L, Barwick B, Fu C, Li X, Wu D, Xia S, Chen J, et al. Acetylation of KLF5 maintains EMT and tumorigenicity to cause chemoresistant bone metastasis in prostate cancer. Nat Commun. 2021;12(1):1714.
177. Manore SG, Doheny DL, Wong GL, Lo HW. IL-6/JAK/STAT3 signaling in breast cancer metastasis: biology and treatment. Front Oncol. 2022;12: 866014.
178. Fiorentino DF, Bond MW, Mosmann TR. Two types of mouse Thelper cell. IV. Th2 clones secrete a factor that inhibits cytokine production by Th1 clones. J Exp Med. 1989;170(6):2081-95.
179. Vieira P, de Waal-Malefyt R, Dang MN, Johnson KE, Kastelein R, Fiorentino DF, deVries JE, Roncarolo MG, Mosmann TR, Moore KW. Isolation and expression of human cytokine synthesis inhibitory factor cDNA clones: homology to Epstein-Barr virus open reading frame BCRFI. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991;88(4):1172-6.
180. Macatonia SE, Doherty TM, Knight SC, O’Garra A. Differential effect of IL-10 on dendritic cell-induced T cell proliferation and IFN-gamma production. J Immunol. 1993;150(9):3755-65.
181. Ouyang W, O’Garra A. IL-10 family cytokines IL-10 and IL-22: from basic science to clinical translation. Immunity. 2019;50(4):871-91.
182. Wang , Wong , Ouyang W, Rutz S. Targeting IL-10 family cytokines for the treatment of human diseases. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019;11(2).
183. Zhang H, Li R, Cao Y, Gu Y, Lin C, Liu X, Lv K, He X, Fang H, Jin K, et al. Poor clinical outcomes and immunoevasive contexture in intratumoral IL-10-producing macrophages enriched gastric cancer patients. Ann Surg. 2022;275(4):e626-35.
184. Sawant DV, Yano H, Chikina M, Zhang Q, Liao M, Liu C, Callahan DJ, Sun Z, Sun T, Tabib T, et al. Adaptive plasticity of IL-10(+) and IL-35(+) T(reg) cells cooperatively promotes tumor T cell exhaustion. Nat Immunol. 2019;20(6):724-35.
185. Mumm JB, Emmerich J, Zhang X, Chan I, Wu L, Mauze S, Blaisdell S, Basham B, Dai J, Grein J, et al. IL-10 elicits IFNgamma-dependent tumor immune surveillance. Cancer Cell. 2011;20(6):781-96.
186. Chen WF, Zlotnik A. IL-10: a novel cytotoxic T cell differentiation factor. J Immunol. 1991;147(2):528-34.
187. Murphy MP, Holmgren A, Larsson NG, Halliwell B, Chang CJ, Kalyanaraman B, Rhee SG, Thornalley PJ, Partridge L, Gems D, et al. Unraveling the biological roles of reactive oxygen species. Cell Metab. 2011;13(4):361-6.
188. Ochoa CD, Wu RF, Terada LS. ROS signaling and ER stress in cardiovascular disease. Mol Aspects Med. 2018;63:18-29.
189. Chen Z, Tian R, She Z, Cai J, Li H. Role of oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Free Radic Biol Med. 2020;152:116-41.
190. Violi F, Carnevale R, Loffredo L, Pignatelli P, Gallin JI. NADPH oxidase-2 and atherothrombosis: insight from chronic granulomatous disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(2):218-25.
191. Giorgio M, Trinei M, Migliaccio E, Pelicci PG. Hydrogen peroxide: a metabolic by-product or a common mediator of ageing signals? Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(9):722-8.
192. Forstermann U, Sessa WC. Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J. 2012;33(7):829-37.
193. Pei J, Pan X, Wei G, Hua Y. Research progress of glutathione peroxidase family (GPX) in redoxidation. Front Pharmacol. 2023;14:1147414.
194. Zhang J, Li F, Yin Y, Liu N, Zhu M, Zhang H, Liu W, Yang M, Qin S, Fan X , et al. Alpha radionuclide-chelated radioimmunotherapy promoters enable local radiotherapy/chemodynamic therapy to discourage cancer progression. Biomater Res. 2022;26(1):44.
195. Perillo B, Di Donato M, Pezone A, Di Zazzo E, Giovannelli P, Galasso G, Castoria G, Migliaccio A. ROS in cancer therapy: the bright side of the moon. Exp Mol Med. 2020;52(2):192-203.
196. Fang J, Seki T, Maeda H. Therapeutic strategies by modulating oxygen stress in cancer and inflammation. Adv Drug Deliv Rev. 2009;61(4):290-302.
197. Lee HC, Wei YH. Mitochondrial DNA instability and metabolic shift in human cancers. Int J Mol Sci. 2009;10(2):674-701.
198. Yu LM, Zhang WH, Han XX, Li YY, Lu Y, Pan J, Mao JQ, Zhu LY, Deng JJ, Huang W, et al. Hypoxia-induced ROS contribute to myoblast pyroptosis during obstructive sleep apnea via the NF-kappaB/HIF-1alpha signaling pathway. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:4596368.
199. Semenza GL. Oxygen sensing, hypoxia-inducible factors, and disease pathophysiology. Annu Rev Pathol. 2014;9:47-71.
200. Willson JA, Arienti S, Sadiku P, Reyes L, Coelho P, Morrison T, Rinaldi G, Dockrell DH, Whyte MKB, Walmsley SR. Neutrophil HIF-1alpha stabilization is augmented by mitochondrial ROS produced via the glycerol 3-phosphate shuttle. Blood. 2022;139(2):281-6.
201. Sun B, Yu L, Xu C, Li YM, Zhao YR, Cao MM, Yang LY. NAD(P)HX epimerase downregulation promotes tumor progression through ROS/HIF-1 alpha signaling in hepatocellular carcinoma. Cancer Sci. 2021;112(7):2753-69.
202. Zhang L, Cao Y, Guo X, Wang X, Han X, Kanwore K, Hong X, Zhou H, Gao D. Hypoxia-induced ROS aggravate tumor progression through HIF-1 alpha-SERPINE1 signaling in glioblastoma. J Zhejiang Univ Sci B. 2023;24(1):32-49.
203. Wang D, Dubois RN. Eicosanoids and cancer. Nat Rev Cancer. 2010;10(3):181-93.
204. Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(21):13926-31.
205. Esh CJ, Chrismas BCR, Mauger AR, Taylor L. Pharmacological hypotheses: is acetaminophen selective in its cyclooxygenase inhibition? Pharmacol Res Perspect. 2021;9(4): e00835.
206. Eberhart CE, Coffey RJ, Radhika A, Giardiello FM, Ferrenbach S, DuBois RN. Up-regulation of cyclooxygenase 2 gene expression in human colorectal adenomas and adenocarcinomas. Gastroenterology. 1994;107(4):1183-8.
207. Hijos-Mallada G, Sostres C, Gomollon F. NSAIDs, gastrointestinal toxicity and inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol. 2022;45(3):215-22.
208. Tudor DV, Baldea I, Lupu M, Kacso T, Kutasi E, Hopartean A, Stretea R, Gabriela Filip A. COX-2 as a potential biomarker and therapeutic target in melanoma. Cancer Biol Med. 2020;17(1):20-31.
209. Solanki R, Agrawal N, Ansari M, Jain S, Jindal A. COX-2 expression in breast carcinoma with correlation to clinicopathological parameters. Asian Pac J Cancer Prev. 2018;19(7):1971-5.
210. Khor LY, Bae K, Pollack A, Hammond ME, Grignon DJ, Venkatesan VM, Rosenthal SA, Ritter MA, Sandler HM, Hanks GE, et al. COX-2 expression predicts prostate-cancer outcome: analysis of data from the RTOG 92-02 trial. Lancet Oncol. 2007;8(10):912-20.
211. Guo W, Zhang Z, Li G, Lai X, Gu R, Xu W, Chen H, Xing Z, Chen L, Qian J, et al. Pyruvate kinase M2 promotes prostate cancer metastasis through regulating ERK1/2-COX-2 signaling. Front Oncol. 2020;10: 544288.
212. Du J, Feng J, Luo D, Peng L. Prognostic and clinical significance of COX-2 overexpression in laryngeal cancer: a meta-analysis. Front Oncol. 2022;12: 854946.
213. Hu Z, Yang Y, Zhao Y, Huang Y. The prognostic value of cyclooxyge-nase-2 expression in patients with esophageal cancer: evidence from a meta-analysis. Onco Targets Ther. 2017;10:2893-901.
214. Ren J, Liu J, Sui X. Correlation of COX-2 and MMP-13 expressions with gastric cancer and their effects on prognosis. J BUON. 2019;24(1):187-93.
215. Pomianowska E, Schjolberg AR, Clausen OP, Gladhaug IP. COX-2 overexpression in resected pancreatic head adenocarcinomas correlates with favourable prognosis. BMC Cancer. 2014;14:458.
216. Sun H, Zhang X, Sun D, Jia X, Xu L, Qiao Y, Jin Y. COX-2 expression in ovarian cancer: an updated meta-analysis. Oncotarget. 2017;8(50):88152-62.
217. Wang D, Cabalag CS, Clemons NJ, DuBois RN. Cyclooxygenases and prostaglandins in tumor immunology and microenvironment of gastrointestinal cancer. Gastroenterology. 2021;161(6):1813-29.
218. Li YF, Han CC, Wang Y, Cui DQ, Luo TT, Zhang YW, Ma Y, Wei W. Combined PGE2 with TNF-alpha promotes laryngeal carcinoma progression by enhancing GRK2 and TRAF2 interaction. Neoplasma. 2020;67(2):354-63.
219. Walker OL, Dahn ML, Power Coombs MR, Marcato P. The prostaglandin e2 pathway and breast cancer stem cells: evidence of increased signaling and potential targeting. Front Oncol. 2021;11: 791696.
220. Frejborg E, Salo T, Salem A. Role of cyclooxygenase-2 in head and neck tumorigenesis. Int J Mol Sci. 2020;21(23).
221. Nakanishi M, Montrose DC, Clark P, Nambiar PR, Belinsky GS, Claffey KP, Xu D, Rosenberg DW. Genetic deletion of mPGES-1 suppresses intestinal tumorigenesis. Cancer Res. 2008;68(9):3251-9.
222. Dean PT, Hooks SB. Pleiotropic effects of the COX-2/PGE2 axis in the glioblastoma tumor microenvironment. Front Oncol. 2022;12:1116014.
223. Knudsen NH, Manguso RT. Tumor-derived PGE2 gives NK cells a headache. Immunity. 2020;53(6):1131-2.
224. Walker W, Rotondo D. Prostaglandin E2 is a potent regulator of interleu-kin-12- and interleukin-18-induced natural killer cell interferon-gamma synthesis. Immunology. 2004;111(3):298-305.
225. Sinha P, Clements VK, Fulton AM, Ostrand-Rosenberg S. Prostaglandin E2 promotes tumor progression by inducing myeloid-derived suppressor cells. Cancer Res. 2007;67(9):4507-13.
226. Tomic S, Joksimovic B, Bekic M, Vasiljevic M, Milanovic M, Colic M, Vucevic D. Prostaglanin-E2 potentiates the suppressive functions of human mononuclear myeloid-derived suppressor cells and increases their capacity to expand IL-10-producing regulatory T cell subsets. Front Immunol. 2019;10:475.
227. Porta C, Consonni FM, Morlacchi S, Sangaletti S, Bleve A, Totaro MG, Larghi P, Rimoldi M, Tripodo C, Strauss L, et al. Tumor-derived prostaglandin E2 promotes p50 NF-kappaB-dependent differentiation of monocytic MDSCs. Cancer Res. 2020;80(13):2874-88.
228. Zhang B, Bie Q, Wu P, Zhang J, You B, Shi H, Qian H, Xu W. PGD2/PTGDR2 signaling restricts the self-renewal and tumorigenesis of gastric cancer. Stem Cells. 2018;36(7):990-1003.
229. Iwanaga K, Nakamura T, Maeda S, Aritake K, Hori M, Urade Y, Ozaki H, Murata T. Mast cell-derived prostaglandin D2 inhibits colitis and colitisassociated colon cancer in mice. Cancer Res. 2014;74(11):3011-9.
230. Vafaeinik F, Kum HJ, Jin SY, Min DS, Song SH, Ha HK, Kim CD, Bae SS. Regulation of epithelial-mesenchymal transition of A549 cells by prostaglandin D(2). Cell Physiol Biochem. 2022;56(2):89-104.
231. Conejo-Garcia JR. Breaking barriers for T cells by targeting the EPHA2/TGF-beta/COX-2 axis in pancreatic cancer. J Clin Invest. 2019;129(9):3521-3.
232. Yan G, Zhao H, Zhang Q, Zhou Y, Wu L, Lei J, Wang X, Zhang J, Zhang X, Zheng L, et al. A RIPK3-PGE(2) circuit mediates myeloid-derived suppressor cell-potentiated colorectal carcinogenesis. Cancer Res. 2018;78(19):5586-99.
233. Take Y, Koizumi S, Nagahisa A. Prostaglandin E receptor 4 antagonist in cancer immunotherapy: mechanisms of action. Front Immunol. 2020;11:324.
234. Clemente SM, Martinez-Costa OH, Monsalve M, Samhan-Arias AK. Targeting lipid peroxidation for cancer treatment. Molecules. 2020;25(21).
235. Lin H, Weng J, Mei H, Zhuang M, Xiao X, Du F, Lin L, Wu J, Chen Z, Huang Y, et al. 5-Lipoxygenase promotes epithelial-mesenchymal transition through the ERK signaling pathway in gastric cancer. J Gastroenterol Hepatol. 2021;36(2):455-66.
236. Xia C, Sadeghi L, Straat K, Merrien M, Wright AP, Sander B, Xu D, Osterborg A, Bjorkholm M, Claesson HE. Intrinsic 5-lipoxygenase activity regulates migration and adherence of mantle cell lymphoma cells. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2021;156: 106575.
237. Muthuraman S, Sinha S, Vasavi CS, Waidha KM, Basu B, Munussami P, Balamurali MM, Doble M, Saravana Kumar R. Design, synthesis and identification of novel coumaperine derivatives for inhibition of human 5-LOX: Antioxidant, pseudoperoxidase and docking studies. Bioorg Med Chem. 2019;27(4):604-19.
238. Doiphode S, Lokhande KB, Ghosh P, Swamy KV, Nagar S. Dual inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) and 5-lipoxygenase (5-LOX) by resveratrol derivatives in cancer therapy: in silico approach. J Biomol Struct Dyn. 2022:1-16.
239. Shi HY, Lv FJ, Zhu ST, Wang QG, Zhang ST. Dual inhibition of 5-LOX and COX-2 suppresses esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Lett. 2011;309(1):19-26.
240. Chen S, Zou H. Key role of 12 -lipoxygenase and its metabolite 12-hydroxyeicosatetraenoic acid (12-HETE) in diabetic retinopathy. Curr Eye Res. 2022;47(3):329-35.
241. Liu Q, Tan W, Che J, Yuan D, Zhang L, Sun Y, Yue X, Xiao L, Jin Y. 12-HETE facilitates cell survival by activating the integrin-linked kinase/NF-kappaB pathway in ovarian cancer. Cancer Manag Res. 2018;10:5825-38.
242. Mao F, Wang M, Wang J, Xu WR. The role of 15-LOX-1 in colitis and colitis-associated colorectal cancer. Inflamm Res. 2015;64(9):661-9.
243. Kazan HH, Urfali-Mamatoglu C, Yalcin GD, Bulut O, Sezer A, Banerjee S, Gunduz U. 15-LOX-1 has diverse roles in the resensitization of resistant cancer cell lines to doxorubicin. J Cell Physiol. 2020;235(5):4965-78.
244. Na YJ, Kim BR, Kim JL, Kang S, Jeong YA, Park SH, Jo MJ, Kim JY, Kim HJ, Oh SC et al. Deficiency of 15-LOX-1 induces radioresistance through downregulation of MacroH2A2 in colorectal cancer. Cancers (Basel). 2019;11(11).
245. Berger A. What are leukotrienes and how do they work in asthma? BMJ. 1999;319(7202):90.
246. Bachi AL, Kim FJ, Nonogaki S, Carneiro CR, Lopes JD, Jasiulionis MG, Correa M. Leukotriene B4 creates a favorable microenvironment for murine melanoma growth. Mol Cancer Res. 2009;7(9):1417-24.
247. Wendel A, Tiegs G. Leukotriene D4 mediates galactosamine/endotoxininduced hepatitis in mice. Biochem Pharmacol. 1987;36(12):1867.
248. Zhou Y, Guo D, Li H, Jie S. Circulating LTD4 in patients with hepatocellular carcinoma. Tumour Biol. 2011;32(1):139-44.
249. Arai J, Goto K, Otoyama Y, Nakajima Y, Sugiura I, Kajiwara A, Tojo M, Ichikawa Y, Uozumi S, Shimozuma Y, et al. Leukotriene receptor antagonists enhance HCC treatment efficacy by inhibiting ADAMs and suppressing MICA shedding. Cancer Immunol Immunother. 2021;70(1):203-13.
250. Wang Z, Cheng Q, Tang K, Sun Y, Zhang K, Zhang Y, Luo S, Zhang H, Ye D, Huang B. Lipid mediator lipoxin A4 inhibits tumor growth by targeting IL-10-producing regulatory B (Breg) cells. Cancer Lett. 2015;364(2):118-24.
251. Serhan CN. The resolution of inflammation: the devil in the flask and in the details. FASEB J. 2011;25(5):1441-8.
252. Gleeson MJ, Felix H, Johnsson LG. Ultrastructural aspects of the human peripheral vestibular system. Acta Otolaryngol Suppl. 1990;470:80-7.
253. Liu H, Zeng J, Huang W, Xu Q, Ye D, Sun R, Zhang D. Colorectal cancer is associated with a deficiency of lipoxin A(4), an endogenous anti-inflammatory mediator. J Cancer. 2019;10(19):4719-30.
254. Jia G, Wang X, Wu W, Zhang Y, Chen S, Zhao J, Zhao W, Li W, Sun X, Han B. LXA4 enhances prostate cancer progression by facilitating M2 macrophage polarization via inhibition of METTL3. Int Immunopharmacol. 2022;107: 108586.
255. Yuan J, Lin F, Chen L, Chen W, Pan X, Bai Y, Cai Y, Lu H. Lipoxin A4 regulates M1/M2 macrophage polarization via FPR2-IRF pathway. Inflammopharmacology. 2022;30(2):487-98.
256. Korbecki J, Rebacz-Maron E, Kupnicka P, Chlubek D, BaranowskaBosiacka I. Synthesis and significance of arachidonic acid, a substrate for cyclooxygenases, lipoxygenases, and cytochrome p450 pathways in the tumorigenesis of glioblastoma multiforme, including a pan-cancer comparative analysis. Cancers (Basel). 2023;15(3).
257. Lakshmanan K, Byran G, Bandlamudi S, Krishnamurthy PT. The role of STAT3 signaling in different types of cancers: a comprehensive review. Curr Enzym Inhib. 2020;16(3):189-98.
258. Bharadwaj U, Kasembeli MM, Robinson P, Tweardy DJ. Targeting janus kinases and signal transducer and activator of transcription 3 to treat inflammation, fibrosis, and cancer: rationale, progress, and caution. Pharmacol Rev. 2020;72(2):486-526.
259. Xin P, Xu X, Deng C, Liu S, Wang Y, Zhou X, Ma H, Wei D, Sun S. The role of JAK/STAT signaling pathway and its inhibitors in diseases. Int Immunopharmacol. 2020;80: 106210.
260. Wong ALA, Hirpara JL, Pervaiz S, Eu JQ, Sethi G, Goh BC. Do STAT3 inhibitors have potential in the future for cancer therapy? Expert Opin Investig Drugs. 2017;26(8):883-7.
261. Hirano T, Hirayama D, Wagatsuma K, Yamakawa T, Yokoyama Y, Nakase H: Immunological Mechanisms in Inflammation-Associated Colon Carcinogenesis. Int J Mol Sci. 2020;21(9).
262. Jostins L, Ripke S, Weersma RK, Duerr RH, McGovern DP, Hui KY, Lee JC, Schumm LP, Sharma Y, Anderson CA, et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature. 2012;491(7422):119-24.
263. Kasembeli MM, Bharadwaj U, Robinson P, Tweardy DJ. Contribution of STAT3 to inflammatory and fibrotic diseases and prospects for its targeting for treatment. Int J Mol Sci. 2018; 19(8).
264. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, Scheller J, Rose-John S, Cheroutre H, Eckmann L, et al. IL-6 and Stat3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitis-associated cancer. Cancer Cell. 2009;15(2):103-13.
265. Gargalionis AN, Papavassiliou KA, Papavassiliou AG. Targeting STAT3 signaling pathway in colorectal cancer. Biomedicines. 2021; 9(8).
266. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF, Yu Q, Wang W, Wu XJ . Colorectal cancer-associated fibroblasts promote metastasis by upregulating LRG1 through stromal IL-6/STAT3 signaling. Cell Death Dis. 2021;13(1):16.
267. Wang S, Dong W, Liu L, Xu M, Wang Y, Liu T, Zhang Y, Wang B, Cao H. Interplay between bile acids and the gut microbiota promotes intestinal carcinogenesis. Mol Carcinog. 2019;58(7):1155-67.
268. Roche B, Vanden-Bossche A, Normand M, Malaval L, Vico L, LafageProust MH. Validated laser doppler protocol for measurement of mouse bone blood perfusion-response to age or ovariectomy differs with genetic background. Bone. 2013;55(2):418-26.
269. Abbaspour N, Hurrell R, Kelishadi R. Review on iron and its importance for human health. J Res Med Sci. 2014;19(2):164-74.
270. D’Autreaux B, Toledano MB. ROS as signalling molecules: mechanisms that generate specificity in ROS homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(10):813-24.
271. Florean , Song , Dicato , Diederich . Redox biology of regulated cell death in cancer: a focus on necroptosis and ferroptosis. Free Radic Biol Med. 2019;134:177-89.
272. Bedard K, Krause KH. The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2007;87(1):245-313.
273. Forcina GC, Dixon SJ. GPX4 at the crossroads of lipid homeostasis and ferroptosis. Proteomics. 2019;19(18): e1800311.
274. Mou Y, Wang J, Wu J, He D, Zhang C, Duan C, Li B. Ferroptosis, a new form of cell death: opportunities and challenges in cancer. J Hematol Oncol. 2019;12(1):34.
275. Prasad AS, Miale A Jr, Farid Z, Sandstead HH, Schulert AR. Zinc metabolism in patients with the syndrome of iron deficiency anemia, hepatosplenomegaly, dwarfism, and hypognadism. J Lab Clin Med. 1963;61:537-49.
276. Liu MJ, Bao S, Galvez-Peralta M, Pyle CJ, Rudawsky AC, Pavlovicz RE, Killilea DW, Li C, Nebert DW, Wewers MD, et al. ZIP8 regulates host defense through zinc-mediated inhibition of NF-kappaB. Cell Rep. 2013;3(2):386-400.
277. Burn J, Sheth H, Elliott F, Reed L, Macrae F, Mecklin JP, Moslein G, McRonald FE, Bertario L, Evans DG, et al. Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 10-year follow-up and registry-based 20-year data in the CAPP2 study: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;395(10240):1855-63.
278. Bens A, Cronin-Fenton D, Dehlendorff C, Jensen MB, Ejlertsen B, Kroman N, Friis S, Mellemkjaer L. Nonaspirin NSAIDs and contralateral breast cancer risk. Int J Cancer. 2019;144(6):1243-50.
279. Hao W, Shen Y, Feng M, Wang H, Lin M, Fang Y, Tan L. Aspirin acts in esophageal cancer: a brief review. J Thorac Dis. 2018;10(4):2490-7.
280. Burn J, Bishop DT, Chapman PD, Elliott F, Bertario L, Dunlop MG, Eccles D, Ellis A, Evans DG, Fodde R, et al. A randomized placebocontrolled prevention trial of aspirin and/or resistant starch in young people with familial adenomatous polyposis. Cancer Prev Res (Phila). 2011;4(5):655-65.
281. Ishikawa H, Wakabayashi K, Suzuki S, Mutoh M, Hirata K, Nakamura T, Takeyama I, Kawano A, Gondo N, Abe T, et al. Preventive effects of lowdose aspirin on colorectal adenoma growth in patients with familial adenomatous polyposis: double-blind, randomized clinical trial. Cancer Med. 2013;2(1):50-6.
282. Jankowski JAZ, de Caestecker J, Love SB, Reilly G, Watson P, Sanders S, Ang Y, Morris D, Bhandari P, Brooks C, et al. Esomeprazole and aspirin
in Barrett’s oesophagus (AspECT): a randomised factorial trial. Lancet. 2018;392(10145):400-8.
283. Wu QB, Sun GP. Expression of COX-2 and HER-2 in colorectal cancer and their correlation. World J Gastroenterol. 2015;21(20):6206-14.
284. Sheng J, Sun H, Yu FB, Li B, Zhang Y, Zhu YT. The role of cyclooxyge-nase-2 in colorectal cancer. Int J Med Sci. 2020;17(8):1095-101.
285. Todoric J, Antonucci L, Karin M. Targeting inflammation in cancer prevention and therapy. Cancer Prev Res (Phila). 2016;9(12):895-905.
286. North GL. Celecoxib as adjunctive therapy for treatment of colorectal cancer. Ann Pharmacother. 2001;35(12):1638-43.
287. Mostafa TM, Alm El-Din MA, Rashdan AR. Celecoxib as an adjuvant to chemotherapy for patients with metastatic colorectal cancer: a randomized controlled clinical study. Saudi Med J. 2022;43(1):37-44.
288. Bertagnolli MM, Eagle CJ, Zauber AG, Redston M, Solomon SD, Kim K, Tang J, Rosenstein RB, Wittes J, Corle D, et al. Celecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas. N Engl J Med. 2006;355(9):873-84.
289. Arber N, Eagle CJ, Spicak J, Racz I, Dite P, Hajer J, Zavoral M, Lechuga MJ, Gerletti P, Tang J, et al. Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps. N Engl J Med. 2006;355(9):885-95.
290. Hu H, Kang L, Zhang J, Wu Z, Wang H, Huang M, Lan P, Wu X, Wang C, Cao W, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade with toripalimab, with or without celecoxib, in mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced, colorectal cancer (PICC): a single-centre, parallel-group, non-comparative, randomised, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7(1):38-48.
291. Ye SY, Li JY, Li TH, Song YX, Sun JX, Chen XW, Zhao JH, Li Y, Wu ZH, Gao P , et al. The efficacy and safety of celecoxib in addition to standard cancer therapy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Curr Oncol. 2022;29(9):6137-53.
292. Guo Q, Liu X, Lu L, Yuan H, Wang Y, Chen Z, Ji R, Zhou Y. Comprehensive evaluation of clinical efficacy and safety of celecoxib combined with chemotherapy in management of gastric cancer. Medicine (Baltimore). 2017;96(51): e8857.
293. Liao Z, Komaki R, Milas L, Yuan C, Kies M, Chang JY, Jeter M, Guerrero T, Blumenschien G, Smith CM, et al. A phase I clinical trial of thoracic radiotherapy and concurrent celecoxib for patients with unfavorable performance status inoperable/unresectable non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2005;11(9):3342-8.
294. Koch A, Bergman B, Holmberg E, Sederholm C, Ek L, Kosieradzki J, Lamberg K, Thaning L, Ydreborg SO, Sorenson S, et al. Effect of celecoxib on survival in patients with advanced non-small cell lung cancer: a double blind randomised clinical phase III trial (CYCLUS study) by the Swedish Lung Cancer Study Group. Eur J Cancer. 2011;47(10):1546-55.
295. Bi N, Liang J, Zhou Z, Chen D, Fu Z, Yang X, Feng Q, Hui Z, Xiao Z, Lv J, et al. Effect of concurrent chemoradiation with celecoxib vs concurrent chemoradiation alone on survival among patients with non-small cell lung cancer with and without cyclooxygenase 2 genetic variants: a phase 2 randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2019;2(12): e1918070.
296. Bayraktar S, Baghaki S, Wu J, Liu DD, Gutierrez-Barrera AM, Bevers TB, Valero V, Sneige N, Arun BK. Biomarker modulation study of celecoxib for chemoprevention in women at increased risk for breast cancer: a phase II pilot study. Cancer Prev Res (Phila). 2020;13(9):795-802.
297. Guo Q, Li Q, Wang J, Liu M, Wang Y, Chen Z, Ye Y, Guan Q, Zhou Y. A comprehensive evaluation of clinical efficacy and safety of celecoxib in combination with chemotherapy in metastatic or postoperative recurrent gastric cancer patients: a preliminary, three-center, clinical trial study. Medicine (Baltimore). 2019;98(27): e16234.
298. De Cremoux P, Hamy AS, Lehmann-Che J, Scott V, Sigal B, Mathieu MC, Bertheau P, Guinebretiere JM, Pierga JY, Giacchetti S, et al. COX2/PTGS2 expression is predictive of response to neoadjuvant celecoxib in HER2negative breast cancer patients. Anticancer Res. 2018;38(3):1485-90.
299. Meyerhardt JA, Shi Q, Fuchs CS, Meyer J, Niedzwiecki D, Zemla T, Kumthekar P, Guthrie KA, Couture F, Kuebler P, et al. Effect of celecoxib vs placebo added to standard adjuvant therapy on disease-free survival among patients with stage III colon cancer: the CALGB/SWOG 80702 (alliance) randomized clinical trial. JAMA. 2021;325(13):1277-86.
300. Coombes RC, Tovey H, Kilburn L, Mansi J, Palmieri C, Bartlett J, Hicks J, Makris A, Evans A, Loibl S, et al. Effect of celecoxib vs placebo as adjuvant therapy on disease-free survival among patients with
breast cancer: the REACT randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2021;7(9):1291-301.
301. Hamy AS, Tury S, Wang X, Gao J, Pierga JY, Giacchetti S, Brain E, Pistilli B, Marty M, Espie M, et al. Celecoxib with neoadjuvant chemotherapy for breast cancer might worsen outcomes differentially by COX-2 expression and ER status: exploratory analysis of the REMAGUS02 trial. J Clin Oncol. 2019;37(8):624-35.
302. Schjerning AM, McGettigan P, Gislason G. Cardiovascular effects and safety of (non-aspirin) NSAIDs. Nat Rev Cardiol. 2020;17(9):574-84.
303. Cui J, Jia J. Natural COX-2 inhibitors as promising anti-inflammatory agents: an update. Curr Med Chem. 2021;28(18):3622-46.
304. Yang L, Zou T, Chen Y, Zhao Y, Wu X, Li M, Du F, Chen Y, Xiao Z, Shen J. Hepatitis virus protein mediated epigenetic alterations in the pathogenesis of hepatocellular carcinoma. Hepatol Int. 2022;16(4):741-54.
305. European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee, European Association for the Study of the L: EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67(2):370-98.
306. Hou JL, Zhao W, Lee C, Hann HW, Peng CY, Tanwandee T, Morozov V, Klinker H, Sollano JD, Streinu-Cercel A, et al. Outcomes of long-term treatment of chronic HBV infection with entecavir or other agents from a randomized trial in 24 countries. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(2):457-67.
307. Choi J, Kim HJ, Lee J, Cho S, Ko MJ, Lim YS. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: a Korean nationwide cohort study. JAMA Oncol. 2019;5(1):30-6.
308. Zhang Z, Zhou Y, Yang J, Hu K, Huang Y. The effectiveness of TDF versus ETV on incidence of HCC in CHB patients: a meta analysis. BMC Cancer. 2019;19(1):511.
309. Tan DJH, Ng CH, Tay PWL, Syn N, Muthiah MD, Lim WH, Tang ASP, Lim KE, Lim GEH, Tamaki N, et al. Risk of hepatocellular carcinoma with tenofovir vs entecavir treatment for chronic hepatitis B virus: a reconstructed individual patient data meta-analysis. JAMA Netw Open. 2022;5(6): e2219407.
310. Pol S. group AAs: Similar 5-year HCC occurrence in Tenofovir- and Entecavir-treated HBV chronic infection in the French AFEF/ANRS CO22 Hepather cohort. Aliment Pharmacol Ther. 2021;53(5):616-29.
311. Chang TS, Yang YH, Chen WM, Shen CH, Tung SY, Yen CW, Hsieh YY, Lee CP, Tsai ML, Hung CH, et al. Long-term risk of primary liver cancers in entecavir versus tenofovir treatment for chronic hepatitis B. Sci Rep. 2021;11(1):1365.
312. Xing Y, Zhong W, Peng D, Han Z, Zeng H, Wang Y, Feng L, Huang J, Xu L, Chen , et al. Chinese herbal formula ruangan granule enhances the efficacy of entecavir to reverse advanced liver fibrosis/early cirrhosis in patients with chronic HBV infection: a multicenter, randomized clinical trial. Pharmacol Res. 2023;190: 106737.
313. Ji D, Chen Y, Bi J, Shang Q, Liu H, Wang JB, Tan L, Wang J, Chen Y, Li Q, et al. Entecavir plus Biejia-Ruangan compound reduces the risk of hepatocellular carcinoma in Chinese patients with chronic hepatitis B. J Hepatol. 2022;77(6):1515-24.
314. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.
315. Nahand JS, Taghizadeh-Boroujeni S, Karimzadeh M, Borran S, Pourhanifeh MH, Moghoofei M, Bokharaei-Salim F, Karampoor S, Jafari A, Asemi Z, et al. microRNAs: new prognostic, diagnostic, and therapeutic biomarkers in cervical cancer. J Cell Physiol. 2019;234(10):17064-99.
316. Sadri Nahand J, Moghoofei M, Salmaninejad A, Bahmanpour Z, Karimzadeh M, Nasiri M, Mirzaei HR, Pourhanifeh MH, Bokharaei-Salim F, Mirzaei H, et al. Pathogenic role of exosomes and microRNAs in HPV-mediated inflammation and cervical cancer: a review. Int J Cancer. 2020;146(2):305-20.
317. Laniewski P, Barnes D, Goulder A, Cui H, Roe DJ, Chase DM, HerbstKralovetz MM. Linking cervicovaginal immune signatures, HPV and microbiota composition in cervical carcinogenesis in non-Hispanic and Hispanic women. Sci Rep. 2018;8(1):7593.
318. KempTJ, Hildesheim A, Garcia-Pineres A, Williams MC, Shearer GM, Rodriguez AC, Schiffman M, Burk R, Freer E, Bonilla J, et al. Elevated systemic levels of inflammatory cytokines in older women with persistent
cervical human papillomavirus infection. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;19(8):1954-9.
319. Yost S, Hoekstra A. Cervical cancer in women over 65: an analysis of screening. Gynecol Oncol Rep. 2018;25:48-51.
320. Sales KJ, Katz AA. Inflammatory pathways in cervical cancer-the UCT contribution. S Afr Med J. 2012;102(6):493-6.
321. Drolet M, Benard E, Perez N, Brisson M. Group HPVVIS: Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2019;394(10197):497-509.
322. Lei J, Ploner A, Elfstrom KM, Wang J, Roth A, Fang F, Sundstrom K, Dillner J, Sparen P. HPV vaccination and the risk of invasive cervical cancer. N Engl J Med. 2020;383(14):1340-8.
323. Brisson M, Kim JJ, Canfell K, Drolet M, Gingras G, Burger EA, Martin D, Simms KT, Benard E, Boily MC, et al. Impact of HPV vaccination and cervical screening on cervical cancer elimination: a comparative modelling analysis in 78 low-income and lower-middle-income countries. Lancet. 2020;395(10224):575-90.
324. Komdeur FL, Singh A, van de Wall S, Meulenberg JJM, Boerma A, Hoogeboom BN, Paijens ST, Oyarce C, de Bruyn M, Schuuring E, et al. First-in-human phase I clinical trial of an SFV-based RNA replicon cancer vaccine against HPV-induced cancers. Mol Ther. 2021;29(2):611-25.
325. Porras C, Tsang SH, Herrero R, Guillen D, Darragh TM, Stoler MH, Hildesheim A, Wagner S, Boland J, Lowy DR, et al. Efficacy of the bivalent HPV vaccine against HPV 16/18-associated precancer: longterm follow-up results from the Costa Rica Vaccine Trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1643-52.
326. Massarelli E, William W, Johnson F, Kies M, Ferrarotto R, Guo M, Feng L, Lee JJ, Tran H, Kim YU, et al. Combining immune checkpoint blockade and tumor-specific vaccine for patients with incurable human papillomavirus 16-related cancer: a phase 2 clinical trial. JAMA Oncol. 2019;5(1):67-73.
327. Bernhard H, Jager-Arand E, Bernhard G, Heike M, Klein O, Riemann JF, Meyer zum Buschenfelde KH, Dippold W, Knuth A. Treatment of advanced pancreatic cancer with 5-fluorouracil, folinic acid and interferon alpha-2A: results of a phase II trial. Br J Cancer. 1995;71(1):102-5.
328. David AK, Vaughn DJ, Holroyde CP, Armstead B, Haller DG. A phase II trial of 5-fluorouracil, leucovorin, and interferon alpha 2A (IFN-alpha 2a) in metastatic pancreatic carcinoma: a Penn Cancer Clinical Trials Group (PCCTG) trial. Am J Clin Oncol. 2000;23(1):37-9.
329. Ohman KA, Liu J, Linehan DC, Tan MC, Tan BR, Fields RC, Strasberg SM, Hawkins WG. Interferon-based chemoradiation followed by gemcitabine for resected pancreatic adenocarcinoma: long-term follow-up. HPB (Oxford). 2017;19(5):449-57.
330. Rocha FG, Hashimoto Y, Traverso LW, Dorer R, Kozarek R, Helton WS, Picozzi VJ. Interferon-based adjuvant chemoradiation for resected pancreatic head cancer: long-term follow-up of the Virginia mason protocol. Ann Surg. 2016;263(2):376-84.
331. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol. 1996;14(1):7-17.
332. Eigentler TK, Gutzmer R, Hauschild A, Heinzerling L, Schadendorf D, Nashan D, Holzle E, Kiecker F, Becker J, Sunderkotter C, et al. Adjuvant treatment with pegylated interferon alpha-2a versus low-dose interferon alpha-2a in patients with high-risk melanoma: a randomized phase III DeCOG trial. Ann Oncol. 2016;27(8):1625-32.
333. Ives NJ, Suciu S, Eggermont AMM, Kirkwood J, Lorigan P, Markovic SN, Garbe C, Wheatley K. International Melanoma Meta-Analysis Collaborative G: Adjuvant interferon-alpha for the treatment of high-risk melanoma: An individual patient data meta-analysis. Eur J Cancer. 2017;82:171-83.
334. Yamazaki N, Uhara H, Wada H, Matsuda K, Yamamoto K, Shimamoto T, Kiyohara Y. Phase I study of pegylated interferon-alpha-2b as an adjuvant therapy in Japanese patients with malignant melanoma. J Dermatol. 2016;43(10):1146-53.
335. Dummer R, Mangana J. Long-term pegylated interferon-alpha and its potential in the treatment of melanoma. Biologics. 2009;3:169-82.
336. Najjar YG, Puligandla M, Lee SJ, Kirkwood JM. An updated analysis of 4 randomized ECOG trials of high-dose interferon in the adjuvant treatment of melanoma. Cancer. 2019;125(17):3013-24.
337. Eggermont AM, Suciu S, Testori A, Santinami M, Kruit WH, Marsden J, Punt CJ, Sales F, Dummer R, Robert C, et al. Long-term results of the randomized phase III trial EORTC 18991 of adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation in resected stage III melanoma. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
338. Bottomley A, Coens C, Suciu S, Santinami M, Kruit W, Testori A, Marsden J, Punt C, Sales F, Gore M, et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation in resected stage III melanoma: a phase III randomized controlled trial of health-related quality of life and symptoms by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Melanoma Group. J Clin Oncol. 2009;27(18):2916-23.
339. Flaherty LE, Othus M, Atkins MB, Tuthill RJ, Thompson JA, Vetto JT, Haluska FG, Pappo AS, Sosman JA, Redman BG, et al. Southwest Oncology Group S0008: a phase III trial of high-dose interferon Alfa-2b versus cisplatin, vinblastine, and dacarbazine, plus interleukin-2 and interferon in patients with high-risk melanoma-an intergroup study of cancer and leukemia Group B, Children’s Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. J Clin Oncol. 2014;32(33):3771-8.
340. Simeone E, Scognamiglio G, Capone M, Giannarelli D, Grimaldi AM, Mallardo D, Madonna G, Curvietto M, Esposito A, Sandomenico F, et al. A monocentric phase I study of vemurafenib plus cobimetinib plus PEGinterferon (VEMUPLINT) in advanced melanoma patients harboring the V600BRAF mutation. J Transl Med. 2021;19(1):17.
341. Magenau JM, Peltier D, Riwes M, Pawarode A, Parkin B, Braun T, Anand S, Ghosh M, Maciejewski J, Yanik G, et al. Type 1 interferon to prevent leukemia relapse after allogeneic transplantation. Blood Adv. 2021;5(23):5047-56.
342. Mo XD, Zhang XH, Xu LP, Wang Y, Yan CH, Chen H, Chen YH, Han W, Wang FR, Wang JZ, et al. IFN-alpha is effective for treatment of minimal residual disease in patients with acute leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: results of a registry study. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(8):1303-10.
343. Kankuri-Tammilehto M, Perasto L, Pyrhonen S, Salminen E. Longterm outcome with prolonged use of interferon-alpha administered intermittently for metastatic renal cell carcinoma: a phase II study. Anticancer Res. 2023;43(6):2645-57.
344. Eto M, Kawano Y, Hirao Y, Mita K, Arai Y, Tsukamoto T, Hashine K, Matsubara A, Fujioka T, Kimura G, et al. Phase II clinical trial of sorafenib plus interferon-alpha treatment for patients with metastatic renal cell carcinoma in Japan. BMC Cancer. 2015;15:667.
345. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, Stadler WM, Vaena DA, Ou SS, Archer L, Atkins JN, Picus J, Czaykowski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol. 2008;26(33):5422-8.
346. Rafique I, Kirkwood JM, Tarhini AA. Immune checkpoint blockade and interferon-alpha in melanoma. Semin Oncol. 2015;42(3):436-47.
347. Wang H, Xia L, Yao CC, Dong H, Yang Y, Li C, Ji WX, Sun RM, Duan HQ, Mengzhou W, et al. NLRP4 negatively regulates type I interferon response and influences the outcome in anti-programmed cell death protein (PD)-1/PD-ligand 1 therapy. Cancer Sci. 2022;113(3):838-51.
348. Brohl AS, Khushalani NI, Eroglu Z, Markowitz J, Thapa R, Chen YA, Kudchadkar R, Weber JS. A phase IB study of ipilimumab with peginterferon alfa-2b in patients with unresectable melanoma. J Immunother Cancer. 2016;4:85.
349. Tarhini A, Lin Y, Lin H, Rahman Z, Vallabhaneni P, Mendiratta P, Pingpank JF, Holtzman MP, Yusko EC, Rytlewski JA, et al. Neoadjuvant ipilimumab ( or ) and high dose IFN-alpha2b in locally/regionally advanced melanoma: safety, efficacy and impact on T-cell repertoire. J Immunother Cancer. 2018;6(1):112.
350. Trinh KR, Vasuthasawat A, Steward KK, Yamada RE, Timmerman JM, Morrison SL. Anti-CD20-interferon-beta fusion protein therapy of murine B-cell lymphomas. J Immunother. 2013;36(5):305-18.
351. Xuan C, Steward KK, Timmerman JM, Morrison SL. Targeted delivery of interferon-alpha via fusion to anti-CD20 results in potent antitumor activity against B-cell lymphoma. Blood. 2010;115(14):2864-71.
352. Li Z, Zhu Y, Li C, Trinh R, Ren X, Sun F, Wang Y, Shang P, Wang T, Wang M, et al. Anti-VEGFR2-interferon-alpha2 regulates the tumor microenvironment and exhibits potent antitumor efficacy against colorectal cancer. Oncoimmunology. 2017;6(3): e1290038.
353. Green DS, Husain SR, Johnson CL, Sato Y, Han J, Joshi B, Hewitt SM, Puri RK, Zoon KC. Combination immunotherapy with IL-4 Pseudomonas exotoxin and IFN-alpha and IFN-gamma mediate antitumor effects in vitro and in a mouse model of human ovarian cancer. Immunotherapy. 2019;11(6):483-96.
354. Duggan MC, Jochems C, Donahue RN, Richards J, Karpa V, Foust E, Paul B, Brooks T, Tridandapani S, Olencki T, et al. A phase I study of recombinant ( ) vaccinia-CEA(6D)-TRICOM and rFowlpox-CEA(6D)-TRICOM vaccines with GM-CSF and IFN-alpha-2b in patients with CEA-expressing carcinomas. Cancer Immunol Immunother. 2016;65(11):1353-64.
355. Sheng , Chen , Wang P. Interferon-alpha2b enhances survival and modulates transcriptional profiles and the immune response in melanoma patients treated with dendritic cell vaccines. Biomed Pharmacother. 2020;125: 109966.
356. Gigante M, Mandic M, Wesa AK, Cavalcanti E, Dambrosio M, Mancini V, Battaglia M, Gesualdo L, Storkus WJ, Ranieri E. Interferon-alpha (IFN-alpha)-conditioned DC preferentially stimulate type-1 and limit Treg-type in vitro T-cell responses from RCC patients. J Immunother. 2008;31(3):254-62.
357. Rozera C, Cappellini GA, D’Agostino G, Santodonato L, Castiello L, Urbani F, Macchia I, Arico E, Casorelli I, Sestili P, et al. Intratumoral injection of IFN-alpha dendritic cells after dacarbazine activates anti-tumor immunity: results from a phase I trial in advanced melanoma. J Transl Med. 2015;13:139.
358. Cox MC, Lapenta C, Santini SM. Advances and perspectives of dendritic cell-based active immunotherapies in follicular lymphoma. Cancer Immunol Immunother. 2020;69(6):913-25.
359. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. TGFbeta biology in cancer progression and immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):9-34.
360. Morris JC, Tan AR, Olencki TE, Shapiro GI, Dezube BJ, Reiss M, Hsu FJ, Berzofsky JA, Lawrence DP. Phase I study of GC1008 (fresolimumab): a human anti-transforming growth factor-beta (TGFbeta) monoclonal antibody in patients with advanced malignant melanoma or renal cell carcinoma. PLoS ONE. 2014;9(3): e90353.
361. Formenti SC, Lee P, Adams S, Goldberg JD, Li X, Xie MW, Ratikan JA, Felix C, Hwang L, Faull KF, et al. Focal irradiation and systemic TGFbeta blockade in metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2018;24(11):2493-504
362. Faivre S, Santoro A, Kelley RK, Gane E, Costentin CE, Gueorguieva I, Smith C, Cleverly A, Lahn MM, Raymond E, et al. Novel transforming growth factor beta receptor I kinase inhibitor galunisertib (LY2157299) in advanced hepatocellular carcinoma. Liver Int. 2019;39(8):1468-77.
363. Kelley RK, Gane E, Assenat E, Siebler J, Galle PR, Merle P, Hourmand IO, Cleverly A, Zhao Y, Gueorguieva I, et al. A phase 2 study of galunisertib (TGF-beta1 receptor type I inhibitor) and sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Clin Transl Gastroenterol. 2019;10(7): e00056.
364. Melisi D, Garcia-Carbonero R, Macarulla T, Pezet D, Deplanque G, Fuchs M, Trojan J, Oettle H, Kozloff M, Cleverly A, et al. Galunisertib plus gemcitabine vs. gemcitabine for first-line treatment of patients with unresectable pancreatic cancer. Br J Cancer. 2018;119(10):1208-14.
365. Melisi D, Oh DY, Hollebecque A, Calvo E, Varghese A, Borazanci E, Macarulla T, Merz V, Zecchetto C, Zhao Y et al. Safety and activity of the TGFbeta receptor I kinase inhibitor galunisertib plus the anti-PD-L1 antibody durvalumab in metastatic pancreatic cancer. J Immunother Cancer. 2021;9(3).
366. Nadal E, Saleh M, Aix SP, Ochoa-de-Olza M, Patel SP, Antonia S, Zhao Y, Gueorguieva I, Man M, Estrem ST, et al. A phase Ib/II study of galunisertib in combination with nivolumab in solid tumors and non-small cell lung cancer. BMC Cancer. 2023;23(1):708.
367. Yamazaki T, Gunderson AJ, Gilchrist M, Whiteford M, Kiely MX, Hayman A, O’Brien D, Ahmad R, Manchio JV, Fox N, et al. Galunisertib plus neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer: a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(9):1189-200.
368. Necchi A, Giannatempo P, Mariani L, Fare E, Raggi D, Pennati M, Zaffaroni N, Crippa F, Marchiano A, Nicolai N, et al. PF-03446962, a fully-human monoclonal antibody against transforming growth-factor beta (TGFbeta) receptor ALK1, in pre-treated patients with urothelial cancer: an open label, single-group, phase 2 trial. Invest New Drugs. 2014;32(3):555-60.
369. Simonelli M, Zucali P, Santoro A, Thomas MB, de Braud FG, Borghaei H, Berlin J, Denlinger CS, Noberasco C, Rimassa L, et al. Phase I study
of PF-03446962, a fully human monoclonal antibody against activin receptor-like kinase-1, in patients with hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2016;27(9):1782-7.
370. Wheatley-Price P, Chu Q, Bonomi M, Seely J, Gupta A, Goss G, Hilton J, Feld R, Lee CW, Goffin JR, et al. A phase II study of PF-03446962 in patients with advanced malignant pleural mesothelioma. CCTG trial IND207. J Thorac Oncol. 2016;11(11):218-21.
371. Goff LW, Cohen RB, Berlin JD, de Braud FG, Lyshchik A, Noberasco C, Bertolini F, Carpentieri M, Stampino CG, Abbattista A, et al. A phase I study of the anti-activin receptor-like kinase 1 (ALK-1) monoclonal antibody PF-03446962 in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2016;22(9):2146-54.
372. Clarke JM, Blobe GC, Strickler JH, Uronis HE, Zafar SY, Morse M, Dropkin E, Howard L, O’Neill M, Rushing CN, et al. A phase Ib study of the combination regorafenib with PF-03446962 in patients with refractory metastatic colorectal cancer (REGAL-1 trial). Cancer Chemother Pharmacol. 2019;84(4):909-17.
373. Gulley JL, Schlom J, Barcellos-Hoff MH, Wang XJ, Seoane J, Audhuy F, Lan Y, Dussault I, Moustakas A. Dual inhibition of TGF-beta and PD-L1: a novel approach to cancer treatment. Mol Oncol. 2022;16(11):2117-34.
374. Paz-Ares L, Kim TM, Vicente D, Felip E, Lee DH, Lee KH, Lin CC, Flor MJ, Di Nicola M, Alvarez RM, et al. Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-beta and PD-L1, in second-line treatment of patients with NSCLC: results from an expansion cohort of a phase 1 trial. J Thorac Oncol. 2020;15(7):1210-22.
375. Lin CC, Doi T, Muro K, Hou MM, Esaki T, Hara H, Chung HC, Helwig C, Dussault I, Osada M, et al. Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGFbeta and PD-L1, in patients with esophageal squamous cell carcinoma: results from a phase 1 cohort in Asia. Target Oncol. 2021;16(4):447-59.
376. Tan B, Khattak A, Felip E, Kelly K, Rich P, Wang D, Helwig C, Dussault I, Ojalvo LS, Isambert N. Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-beta and PD-L1, in patients with esophageal adenocarcinoma: results from a phase 1 cohort. Target Oncol. 2021;16(4):435-46.
377. Cho BC, Daste A, Ravaud A, Salas S, Isambert N, McClay E, Awada A, Borel C, Ojalvo LS, Helwig C et al. Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-beta and PD-L1, in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: results from a phase I cohort. J Immunother Cancer. 2020;8(2).
378. Strauss J, Gatti-Mays ME, Cho BC, Hill A, Salas S, McClay E, Redman JM, Sater HA, Donahue RN, Jochems C et al. Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-beta and PD-L1, in patients with human papillomavirus-associated malignancies. J Immunother Cancer. 2020;8(2).
379. Redman JM, Friedman J, Robbins Y, Sievers C, Yang X, Lassoued W, Sinkoe A, Papanicolau-Sengos A, Lee CC, Marte JL et al. Enhanced neoepitope-specific immunity following neoadjuvant PD-L1 and TGFbeta blockade in HPV-unrelated head and neck cancer. J Clin Invest. 2022;132(18).
380. Lan Y, Moustafa M, Knoll M, Xu C, Furkel J, Lazorchak A, Yeung TL, Hasheminasab SM, Jenkins MH, Meister S, et al. Simultaneous targeting of TGF-beta/PD-L1 synergizes with radiotherapy by reprogramming the tumor microenvironment to overcome immune evasion. Cancer Cell. 2021;39(10):1388-403.
381. Singh S, Xiao Z, Bavisi K, Roszik J, Melendez BD, Wang Z, Cantwell MJ, Davis RE, Lizee G, Hwu P, et al. IL-1alpha mediates innate and acquired resistance to immunotherapy in melanoma. J Immunol. 2021;206(8):1966-75.
382. Aggen DH, Ager CR, Obradovic AZ, Chowdhury N, Ghasemzadeh A, Mao W, Chaimowitz MG, Lopez-Bujanda ZA, Spina CS, Hawley JE, et al. Blocking IL1 beta promotes tumor regression and remodeling of the myeloid compartment in a renal cell carcinoma model: multidimensional analyses. Clin Cancer Res. 2021;27(2):608-21.
383. Wong CC, Baum J, Silvestro A, Beste MT, Bharani-Dharan B, Xu S, Wang YA, Wang X, Prescott MF, Krajkovich L, et al. Inhibition of IL1 beta by canakinumab may be effective against diverse molecular subtypes of lung cancer: an exploratory analysis of the CANTOS trial. Cancer Res. 2020;80(24):5597-605.
384. Ridker PM, MacFadyen JG, Thuren T, Everett BM, Libby P, Glynn RJ, Group CT. Effect of interleukin-1 beta inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results
from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;390(10105):1833-42.
385. Garrido P, Pujol JL, Kim ES, Lee JM, Tsuboi M, Gomez-Rueda A, Benito A, Moreno N, Gorospe L, Dong T, et al. Canakinumab with and without pembrolizumab in patients with resectable non-small-cell lung cancer: CANOPY-N study design. Future Oncol. 2021;17(12):1459-72.
386. Yuan B, Clowers MJ, Velasco WV, Peng S, Peng Q, Shi Y, Ramos-Castaneda M, Zarghooni M, Yang S, Babcock RL et al. Targeting IL-1 beta as an immunopreventive and therapeutic modality for K-ras-mutant lung cancer. JCl Insight. 2022;7(11).
387. Wu TC, Xu K, Martinek J, Young RR, Banchereau R, George J, Turner J, Kim KI, Zurawski S, Wang X, et al. IL1 Receptor antagonist controls transcriptional signature of inflammation in patients with metastatic breast cancer. Cancer Res. 2018;78(18):5243-58.
388. Lust JA, Lacy MQ, Zeldenrust SR, Witzig TE, Moon-Tasson LL, Dinarello CA, Donovan KA. Reduction in C-reactive protein indicates successful targeting of the IL-1/IL-6 axis resulting in improved survival in early stage multiple myeloma. Am J Hematol. 2016;91(6):571-4.
389. Becerra C, Paulson AS, Cavaness KM, Celinski SA. Gemcitabine, nabpaclitaxel, cisplatin, and anakinra (AGAP) treatment in patients with localized pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). J Clin Oncol. 2018;36(4_suppl):449-449.
390. Voigt C, May P, Gottschlich A, Markota A, Wenk D, Gerlach I, Voigt S, Stathopoulos GT, Arendt KAM, Heise C, et al. Cancer cells induce inter-leukin-22 production from memory CD4(+) T cells via interleukin-1 to promote tumor growth. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(49):12994-9.
391. Bruchard M, Mignot G, Derangere V, Chalmin F, Chevriaux A, Vegran F, Boireau W, Simon B, Ryffel B, Connat JL, et al. Chemotherapy-triggered cathepsin release in myeloid-derived suppressor cells activates the NIrp3 inflammasome and promotes tumor growth. Nat Med. 2013;19(1):57-64.
392. Isambert N, Hervieu A, Rebe C, Hennequin A, Borg C, Zanetta S, Chevriaux A, Richard C, Derangere V, Limagne E, et al. Fluorouracil and bevacizumab plus anakinra for patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies (IRAFU): a single-arm phase 2 study. Oncoimmunology. 2018;7(9): e1474319.
393. Lust JA, Lacy MQ, Zeldenrust SR, Dispenzieri A, Gertz MA, Witzig TE, Kumar S, Hayman SR, Russell SJ, Buadi FK, et al. Induction of a chronic disease state in patients with smoldering or indolent multiple myeloma by targeting interleukin 1beta-induced interleukin 6 production and the myeloma proliferative component. Mayo Clin Proc. 2009;84(2):114-22.
394. Briukhovetska D, Dorr J, Endres S, Libby P, Dinarello CA, Kobold S. Interleukins in cancer: from biology to therapy. Nat Rev Cancer. 2021;21(8):481-99.
395. Waldmann TA. Cytokines in cancer immunotherapy. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018;10(12).
396. Yang Y, Lundqvist A. Immunomodulatory Effects of IL-2 and IL-15; Implications for Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel). 2020;12(12)
397. Rosenberg SA. IL-2: the first effective immunotherapy for human cancer. J Immunol. 2014;192(12):5451-8.
398. Payne R, Glenn L, Hoen H, Richards B, Smith JW 2nd, Lufkin R, Crocenzi TS, Urba WJ, Curti BD. Durable responses and reversible toxicity of highdose interleukin-2 treatment of melanoma and renal cancer in a Community Hospital Biotherapy Program. J Immunother Cancer. 2014;2:13.
399. Baik AH, Oluwole OO, Johnson DB, Shah N, Salem JE, Tsai KK, Moslehi JJ. Mechanisms of cardiovascular toxicities associated with immunotherapies. Circ Res. 2021;128(11):1780-801.
400. Damoiseaux J. The IL-2—IL-2 receptor pathway in health and disease: the role of the soluble IL-2 receptor. Clin Immunol. 2020;218: 108515.
401. Doberstein SK. Bempegaldesleukin (NKTR-214): a CD-122-biased IL-2 receptor agonist for cancer immunotherapy. Expert Opin Biol Ther. 2019;19(12):1223-8.
402. Bentebibel SE, Hurwitz ME, Bernatchez C, Haymaker C, Hudgens CW, Kluger HM, Tetzlaff MT, Tagliaferri MA, Zalevsky J, Hoch U, et al. A first-inhuman study and biomarker analysis of NKTR-214, a novel IL2Rbet-agamma-biased cytokine, in patients with advanced or metastatic solid tumors. Cancer Discov. 2019;9(6):711-21.
403. Diab A, Tannir NM, Bentebibel SE, Hwu P, Papadimitrakopoulou V, Haymaker C, Kluger HM, Gettinger SN, Sznol M, Tykodi SS, et al. Bempegaldesleukin (NKTR-214) plus nivolumab in patients with advanced
solid tumors: phase i dose-escalation study of safety, efficacy, and immune activation (PIVOT-02). Cancer Discov. 2020;10(8):1158-73.
404. Khushalani NI, Diab A, Ascierto PA, Larkin J, Sandhu S, Sznol M, Koon HB, Jarkowski A, Zhou M, Statkevich P, et al. Bempegaldesleukin plus nivolumab in untreated, unresectable or metastatic melanoma: phase III PIVOT IO 001 study design. Future Oncol. 2020;16(28):2165-75.
405. Siefker-Radtke AO, Cho DC, Diab A, Sznol M, Bilen MA, Balar AV, Grignani G, Puente E, Tang L, Chien D, et al. Bempegaldesleukin plus nivolumab in first-line metastatic urothelial carcinoma: results from PIVOT-02. Eur Urol. 2022;82(4):365-73.
406. Diab A, Tykodi SS, Daniels GA, Maio M, Curti BD, Lewis KD, Jang S, Kalinka E, Puzanov I, Spira AI, et al. Bempegaldesleukin plus nivolumab in first-line metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2021;39(26):2914-25.
407. Pan Y, Hao Y, Han H, Chen T, Ding H, Labbe KE, Shum E, Guidry K, Hu H , Sherman F et al. Nemvaleukin alfa, a novel engineered IL-2 fusion protein, drives antitumor immunity and inhibits tumor growth in small cell lung cancer. J Immunother Cancer. 2022; 10(9).
408. Boni V, Winer IS, Gilbert L, Vaishampayan UN, Rosen SD, Muzaffar J, Spreafico A, McDermott DF, Chu QS, Dumas O, et al. ARTISTRY-1: Nemvaleukin alfa monotherapy and in combination with pembrolizumab in patients (pts) with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl):2513-2513.
409. Hamid O, Liu SV, Boccia RV, Call JA, Wise-Draper TM, Alistar AT, Powderly JD, Carthon BC, Vaishampayan UN, Olszanski AJ, et al. Selection of the recommended phase 2 dose (RP2D) for subcutaneous nemvaleukin alfa: ARTISTRY-2. J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl):2552-2552.
410. Vaishampayan UN, Tomczak P, Muzaffar J, Winer IS, Rosen SD, Hoimes CJ, Chauhan A, Spreafico A, Lewis KD, Bruno DS, et al. Nemvaleukin alfa monotherapy and in combination with pembrolizumab in patients (pts) with advanced solid tumors: ARTISTRY-1. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):2500-2500.
411. Rech AJ, Vonderheide RH. Clinical use of anti-CD25 antibody daclizumab to enhance immune responses to tumor antigen vaccination by targeting regulatory T cells. Ann N Y Acad Sci. 2009;1174:99-106.
412. Sampson JH, Schmittling RJ, Archer GE, Congdon KL, Nair SK, Reap EA, Desjardins A, Friedman AH, Friedman HS, Herndon JE 2nd, et al. A pilot study of IL-2Ralpha blockade during lymphopenia depletes regulatory T-cells and correlates with enhanced immunity in patients with glioblastoma. PLoS ONE. 2012;7(2): e31046.
413. Jacobs JF, Punt CJ, Lesterhuis WJ, Sutmuller RP, Brouwer HM, Scharenborg NM, Klasen IS, Hilbrands LB, Figdor CG, de Vries IJ, et al. Dendritic cell vaccination in combination with anti-CD25 monoclonal antibody treatment: a phase I/II study in metastatic melanoma patients. Clin Cancer Res. 2010;16(20):5067-78.
414. Solomon I, Amann M, Goubier A, Arce Vargas F, Zervas D, Qing C, Henry JY, Ghorani E, Akarca AU, Marafioti T, et al. CD25-T(reg)-depleting antibodies preserving IL-2 signaling on effector T cells enhance effector activation and antitumor immunity. Nat Cancer. 2020;1(12):1153-66.
415. Arce Vargas F, Furness AJS, Solomon I, Joshi K, Mekkaoui L, Lesko MH, Miranda Rota E, Dahan R, Georgiou A, Sledzinska A, et al. Fc-optimized anti-CD25 depletes tumor-infiltrating regulatory cells and synergizes with PD-1 blockade to eradicate established tumors. Immunity. 2017;46(4):577-86.
416. Ji D, Song C, Li Y, Xia J, Wu Y, Jia J, Cui X, Yu S, Gu J. Combination of radiotherapy and suppression of Tregs enhances abscopal antitumor effect and inhibits metastasis in rectal cancer. J Immunother Cancer. 2020;8(2).
417. Anderson KC , Jones RM, Morimoto C , Leavitt P , Barut BA. Response patterns of purified myeloma cells to hematopoietic growth factors. Blood. 1989;73(7):1915-24.
418. Klein B, Wijdenes J, Zhang XG, Jourdan M, Boiron JM, Brochier J, Liautard J, Merlin M, Clement C, Morel-Fournier B, et al. Murine anti-interleukin-6 monoclonal antibody therapy for a patient with plasma cell leukemia. Blood. 1991;78(5):1198-204.
419. Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015;16(5):448-57.
420. Voorhees PM, Manges RF, Sonneveld P, Jagannath S, Somlo G, Krishnan A, Lentzsch S, Frank RC, Zweegman S, Wijermans PW, et al. A phase 2 multicentre study of siltuximab, an anti-interleukin-6 monoclonal antibody, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Haematol. 2013;161(3):357-66.
421. San-Miguel J, Blade J, Shpilberg O, Grosicki S, Maloisel F, Min CK, Polo Zarzuela M, Robak T, Prasad SV, Tee Goh Y, et al. Phase 2 randomized study of bortezomib-melphalan-prednisone with or without siltuximab (anti-IL-6) in multiple myeloma. Blood. 2014;123(26):4136-42.
422. Rossi JF, Negrier S, James ND, Kocak I, Hawkins R, Davis H, Prabhakar U, Qin X, Mulders P, Berns B. A phase I/II study of siltuximab (CNTO 328), an anti-interleukin-6 monoclonal antibody, in metastatic renal cell cancer. Br J Cancer. 2010;103(8):1154-62.
423. Dorff TB, Goldman B, Pinski JK, Mack PC, Lara PN Jr, Van Veldhuizen PJ Jr, Quinn DI, Vogelzang NJ, Thompson IM Jr, Hussain MH. Clinical and correlative results of SWOG S0354: a phase II trial of CNTO328 (siltuximab), a monoclonal antibody against interleukin-6, in chemotherapy-pretreated patients with castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res. 2010;16(11):3028-34.
424. Fizazi K, De Bono JS, Flechon A, Heidenreich A, Voog E, Davis NB, Qi M, Bandekar R, Vermeulen JT, Cornfeld M, et al. Randomised phase II study of siltuximab (CNTO 328), an anti-IL-6 monoclonal antibody, in combination with mitoxantrone/prednisone versus mitoxantrone/prednisone alone in metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer. 2012;48(1):85-93.
425. Lu ZY, Brochier J, Wijdenes J, Brailly H, Bataille R, Klein B. High amounts of circulating interleukin (IL)-6 in the form of monomeric immune complexes during anti-IL-6 therapy. Towards a new methodology for measuring overall cytokine production in human in vivo. Eur J Immunol. 1992;22(11):2819-24.
426. Dijkgraaf EM, Santegoets SJ, Reyners AK, Goedemans R, Wouters MC, Kenter GG, van Erkel AR, van Poelgeest MI, Nijman HW, van der Hoeven JJ, et al. A phase I trial combining carboplatin/doxorubicin with tocilizumab, an anti-IL-6R monoclonal antibody, and interferonalpha2b in patients with recurrent epithelial ovarian cancer. Ann Oncol. 2015;26(10):2141-9.
427. Saraiva M, Vieira P, O’Garra A. Biology and therapeutic potential of interleukin-10. J Exp Med. 2020;217(1).
428. Emmerich J, Mumm JB, Chan IH, LaFace D, Truong H, McClanahan T, Gorman DM, Oft M. IL-10 directly activates and expands tumor-resident CD8(+) T cells without de novo infiltration from secondary lymphoid organs. Cancer Res. 2012;72(14):3570-81.
429. Oft M. Immune regulation and cytotoxic T cell activation of IL-10 agonists—preclinical and clinical experience. Semin Immunol. 2019;44: 101325.
430. Autio K, Oft M. Pegylated interleukin-10: clinical development of an immunoregulatory cytokine for use in cancer therapeutics. Curr Oncol Rep. 2019;21(2):19.
431. Naing A, Papadopoulos KP, Autio KA, Ott PA, Patel MR, Wong DJ, Falchook GS, Pant S, Whiteside M, Rasco DR, et al. Safety, antitumor activity, and immune activation of pegylated recombinant human interleu-kin-10 (AM0010) in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2016;34(29):3562-9.
432. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Aren Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, Plimack ER, Barthelemy P, Porta C, George S, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2018;378(14):1277-90.
433. Tilg H, Ulmer H, Kaser A, Weiss G. Role of IL-10 for induction of anemia during inflammation. J Immunol. 2002;169(4):2204-9.
434. Naing A, Infante JR, Papadopoulos KP, Chan IH, Shen C, Ratti NP, Rojo B, Autio KA, Wong DJ, Patel MR, et al. PEGylated IL-10 (pegilodecakin) induces systemic immune activation, CD8(+) T cell invigoration and polyclonal T cell expansion in cancer patients. Cancer Cell. 2018;34(5):775-91.
435. Naing A, Wong DJ, Infante JR, Korn WM, Aljumaily R, Papadopoulos KP, Autio KA, Pant S, Bauer TM, Drakaki A, et al. Pegilodecakin combined with pembrolizumab or nivolumab for patients with advanced solid tumours (IVY): a multicentre, multicohort, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol. 2019;20(11):1544-55.
436. Pal S, Hu-Lieskovan S, Agarwal N. Can pegylated IL-10 add to a backbone of PD-1 inhibition for solid tumours? Lancet Oncol. 2019;20(11):1473-4.
437. Spigel D, Jotte R, Nemunaitis J, Shum M, Schneider J, Goldschmidt J, Eisenstein J, Berz D, Seneviratne L, Socoteanu M, et al. Randomized phase 2 studies of checkpoint inhibitors alone or in combination with
pegilodecakin in patients with metastatic NSCLC (CYPRESS 1 and CYPRESS 2). J Thorac Oncol. 2021;16(2):327-33.
438. Tannir NM, Papadopoulos KP, Wong DJ, Aljumaily R, Hung A, Afable M, Kim JS, Ferry D, Drakaki A, Bendell J, et al. Pegilodecakin as monotherapy or in combination with anti-PD-1 or tyrosine kinase inhibitor in heavily pretreated patients with advanced renal cell carcinoma: Final results of cohorts A, G, H and I of IVY Phase I study. Int J Cancer. 2021;149(2):403-8.
439. Hecht JR, Papadopoulos KP, Falchook GS, Patel MR, Infante JR, Aljumaily R, Wong DJ, Autio KA, Wainberg ZA, Bauer TM, et al. Immunologic and tumor responses of pegilodecakin with 5-FU/LV and oxaliplatin (FOLFOX) in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Invest New Drugs. 2021;39(1):182-92.
440. Hecht JR, Lonardi S, Bendell J, Sim HW, Macarulla T, Lopez CD, Van Cutsem E, Munoz Martin AJ, Park JO, Greil R, et al. Randomized phase III study of FOLFOX alone or with pegilodecakin as second-line therapy in patients with metastatic pancreatic cancer that progressed after gemcitabine (SEQUOIA). J Clin Oncol. 2021;39(10):1108-18.
441. Grossman JG, Nywening TM, Belt BA, Panni RZ, Krasnick BA, DeNardo DG, Hawkins WG, Goedegebuure SP, Linehan DC, Fields RC. Recruitment of CCR2(+) tumor associated macrophage to sites of liver metastasis confers a poor prognosis in human colorectal cancer. Oncoimmunology. 2018;7(9): e1470729.
442. Sandhu SK, Papadopoulos K, Fong PC, Patnaik A, Messiou C, Olmos D, Wang G, Tromp BJ, Puchalski TA, Balkwill F, et al. A first-in-human, first-in-class, phase I study of carlumab (CNTO 888), a human monoclonal antibody against CC-chemokine ligand 2 in patients with solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;71(4):1041-50.
443. Pienta KJ, Machiels JP, Schrijvers D, Alekseev B, Shkolnik M, Crabb SJ, Li S, Seetharam S, Puchalski TA, Takimoto C, et al. Phase 2 study of carlumab (CNTO 888), a human monoclonal antibody against CC-chemokine ligand 2 (CCL2), in metastatic castration-resistant prostate cancer. Invest New Drugs. 2013;31(3):760-8.
444. Brana I, Calles A, LoRusso PM, Yee LK, Puchalski TA, Seetharam S, Zhong B, de Boer CJ, Tabernero J, Calvo E. Carlumab, an anti-C-C chemokine ligand 2 monoclonal antibody, in combination with four chemotherapy regimens for the treatment of patients with solid tumors: an openlabel, multicenter phase 1b study. Target Oncol. 2015;10(1):111-23.
445. Nywening TM, Wang-Gillam A, Sanford DE, Belt BA, Panni RZ, Cusworth BM, Toriola AT, Nieman RK, Worley LA, Yano M, et al. Targeting tumour-associated macrophages with CCR2 inhibition in combination with FOLFIRINOX in patients with borderline resectable and locally advanced pancreatic cancer: a single-centre, open-label, dose-finding, non-randomised, phase 1b trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):651-62.
446. Noel M, O’Reilly EM, Wolpin BM, Ryan DP, Bullock AJ, Britten CD, Linehan DC, Belt BA, Gamelin EC, Ganguly B, et al. Phase 1b study of a small molecule antagonist of human chemokine (C-C motif) receptor 2 (PF04136309) in combination with nab-paclitaxel/gemcitabine in first-line treatment of metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. Invest New Drugs. 2020;38(3):800-11.
447. Wu X, Singh R, Hsu DK, Zhou Y, Yu S, Han D, Shi Z, Huynh M, Campbell JJ, Hwang ST. A small molecule CCR2 antagonist depletes tumor macrophages and synergizes with anti-PD-1 in a murine model of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). J Invest Dermatol. 2020;140(7):1390-400.
448. Wang J, Saung MT, Li K, Fu J, Fujiwara K, Niu N, Muth S, Wang J, Xu Y, Rozich N et al. CCR2/CCR5 inhibitor permits the radiation-induced effector T cell infiltration in pancreatic adenocarcinoma. J Exp Med. 2022;219(5).
449. Tu MM, Abdel-Hafiz HA, Jones RT, Jean A, Hoff KJ, Duex JE, Chauca-Diaz A, Costello JC, Dancik GM, Tamburini BAJ, et al. Inhibition of the CCL2 receptor, CCR2, enhances tumor response to immune checkpoint therapy. Commun Biol. 2020;3(1):720.
450. Bartkowiak T, Jaiswal AR, Ager CR, Chin R, Chen CH, Budhani P, Ai M, Reilley MJ, Sebastian MM, Hong DS, et al. Activation of BB on liver myeloid cells triggers hepatitis via an interleukin-27-dependent pathway. Clin Cancer Res. 2018;24(5):1138-51.
451. Abd Wahab NA, Lajis NH, Abas F, Othman I, Naidu R. Mechanism of anticancer activity of curcumin on androgen-dependent and androgenindependent prostate cancer. Nutrients. 2020;12(3).
452. Ferguson JJA, Abbott KA, Garg ML. Anti-inflammatory effects of oral supplementation with curcumin: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Rev. 2021;79(9):1043-66.
453. Gupta SC, Patchva S, Aggarwal BB. Therapeutic roles of curcumin: lessons learned from clinical trials. AAPS J. 2013;15(1):195-218.
454. Peng Y, Ao M, Dong B, Jiang Y, Yu L, Chen Z, Hu C, Xu R. Anti-inflammatory effects of curcumin in the inflammatory diseases: status, limitations and countermeasures. Drug Des Devel Ther. 2021;15:4503-25.
455. Sharma RA, Euden SA, Platton SL, Cooke DN, Shafayat A, Hewitt HR, Marczylo TH, Morgan B, Hemingway D, Plummer SM, et al. Phase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and compliance. Clin Cancer Res. 2004;10(20):6847-54.
456. Howells LM, Iwuji COO, Irving GRB, Barber S, Walter H, Sidat Z, GriffinTeall N, Singh R, Foreman N, Patel SR, et al. Curcumin combined with FOLFOX chemotherapy is safe and tolerable in patients with metastatic colorectal cancer in a randomized phase lla trial. J Nutr. 2019;149(7):1133-9.
457. Zhan Y, Chen Y, Liu R, Zhang H, Zhang Y. Potentiation of paclitaxel activity by curcumin in human breast cancer cell by modulating apoptosis and inhibiting EGFR signaling. Arch Pharm Res. 2014;37(8):1086-95.
458. Calaf GM, Ponce-Cusi R, Carrion F. Curcumin and paclitaxel induce cell death in breast cancer cell lines. Oncol Rep. 2018;40(4):2381-8.
459. Malaguarnera L. Influence of resveratrol on the immune response. Nutrients. 2019;11(5).
460. Delmas D, Limagne E, Ghiringhelli F, Aires V. Immune Th17 lymphocytes play a critical role in the multiple beneficial properties of resveratrol. Food Chem Toxicol. 2020;137: 111091.
461. Hou J, Karin M, Sun B. Targeting cancer-promoting inflammationhave anti-inflammatory therapies come of age? Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(5):261-79.
462. Barnabei A, Carpano S, Chiefari A, Bianchini M, Lauretta R, Mormando M, Puliani G, Paoletti G, Appetecchia M, Torino F. Case report: ipilimumab-induced panhypophysitis: an infrequent occurrence and literature review. Front Oncol. 2020;10: 582394.
463. Kotwal A, Kottschade L, Ryder M. PD-L1 inhibitor-induced thyroiditis is associated with better overall survival in cancer patients. Thyroid. 2020;30(2):177-84.

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.