كشفت بيانات عام 2020 عن حوالي 19.3 مليون حالة جديدة من الأورام وحوالي 10 ملايين وفاة مرتبطة بالأورام على مستوى العالم. وقد ارتفعت معدلات الإصابة والوفاة بسرعة على مستوى العالم. لا تزال العلاجات الدوائية هي العلاج السريري الأساسي للأورام الخبيثة. ومع ذلك، كانت قضايا النتائج العلاجية الضعيفة، وتقدم الورم، والتوقعات السيئة الناتجة عن مقاومة الأدوية دائمًا صعبة الحل. وبالتالي، أصبحت دراسة مقاومة الأدوية للأورام بارزة في الإدارة السريرية للأورام اليوم. وجدت الأبحاث المعاصرة أن مقاومة الأدوية للأورام تنبع من تفاعل عاملين حاسمين، وهما التباين داخل الورم والطبيعة المثبطة للمناعة للبيئة المجهرية للورم. يتكون بيئة الورم المجاورة (TME) من عناصر خلوية متنوعة، بما في ذلك اللمفاويات، والمصفوفة خارج الخلوية، وعوامل النمو، والسيتوكينات، والكيموكينات، واللمفاويات، وخلايا المناعة المرتبطة بالورم (TAMs)، والخلايا الشجرية، والخلايا القاتلة الطبيعية، وخلايا مثبطة مشتقة من النخاع. العناصر الأساسية في TME هي خلايا TAMs، التي تتكون من نوعين متضادين يمكن تمييزهما: خلايا TAMs من نوع M1 وخلايا TAMs من نوع M2. تعتبر خلايا TAMs من نوع M2 ضرورية للانتشار الخبيث، والغزو، ومقاومة العلاج. دورهم الكبير يبرز إمكانياتهم كأهداف للتغلب على مقاومة الأدوية للأورام. تقدم هذه المراجعة تلخيصًا للآليات التي تُعدل بها البلعميات الشبيهة بـ M2 لتجاوز مقاومة العلاج المضاد للأورام، بالإضافة إلى نظرة عامة على التجارب السريرية المستندة إلى هذه الأمور ذات الصلة.
آليات. كما نقوم بتحليل إمكانيات التطوير المستقبلية لهذه الاستراتيجية العلاجية الجديدة.

عندما تتفاعل خلايا الورم مع السائل الخلالي أثناء نموها، فإنها تخلق بيئة معينة تعزز من تكاثرها. تُعرف هذه البيئة باسم TME. TME هي شبكة متعددة الأوجه ومترابطة تحتوي على خلايا ومكونات متنوعة، بما في ذلك المصفوفة خارج الخلوية، اللمفاويات، البلعميات المرتبطة بالورم، الخلايا الشجرية، عوامل النمو، السيتوكينات، الكيموكينات، خلايا القاتل الطبيعي، وخلايا المثبطة المشتقة من النخاع (الشكل 1). تؤثر TME ليس فقط على التأثير العلاجي لعلاجات الورم الأولي ولكن أيضًا على تطور وتقدم انتشار الورم. . ضمن سوق إدارة التكنولوجيا، تبرز وحدات إدارة التكنولوجيا كأهم مكون، حيث تشكل حوالي وزن نسيج الورم . تنشأ TAMs من سلالتين مختلفتين، وهما الماكروفاجات المقيمة في الأنسجة والماكروفاجات المشتقة من وحيدات النواة. خلال المراحل الأولية من تطور الورم، تتجمع الماكروفاجات المقيمة في الأنسجة وتوزع حول نسيج الورم لتحفيز استجابات خلايا T التنظيمية، وتعزيز هروب خلايا الورم من المناعة، واستفزاز الانتقال الظهاري-الم mesenchymal

(EMT) وزيادة تسلل الخلايا الورمية وانتشارها تجذب العديد من السيتوكينات والبروتينات الكيميائية، التي تنتجها خلايا الدم الجذعية المكونة للدم البالغة داخل الجهاز الدوري، البلعميات المشتقة من وحيدات النوى إلى البيئة المجهرية للورم. . بعد ذلك، تعزز العديد من المحفزات تمايز هذه البلعميات المشتقة من وحيدات النواة إلى ماكروفاجات مرتبطة بالورم (TAMs). إنترلوكين (IL) عامل الربط C-C (CCL) 2، عامل نمو البطانة الوعائية (VEGF)، وعامل مشتق من الخلايا stroma (SDF)- تنتج في الأورام تجذب البلعميات المؤيدة لتكوين الأوعية إلى أعضاء الورم. شميت وآخرون. أظهر أن تفاعل الإنتجرين- مع تالين وباكسيلين، عادة ما يتم تعزيزها بواسطة IL- و SDF- يمكن عرقلة الإشارات المستحثة من خلال الاستفادة من مضادات ضد الإنتغرين- بينما لم يتم توضيح التوقيت الدقيق لتحويل المونوسيتات المجندة إلى TAMs، هناك أدلة قوية تدعم التغيرات التي تحدث في الأنسجة في الملفات التعبيرية لهذه المونوسيتات المجندة. .

في الواقع، توجد TAMs كاستمرارية مع مستويات عالية من اللدونة، ويمكن أن تتواجد أنواع تعبيرها غالبًا أو تتغير مع تقدم الورم. قام علي ن. شمس الدين وآخرون بتلخيص اللدونة والتنوع في TAMs واقترحوا مفهوم استقطاب TAM كاستقطاب مستمر وديناميكي. على الرغم من أن طبيعة وآلية وتسمية استقطاب TAM لا تزال بحاجة إلى مزيد من الاستكشاف، فإن الوصف الاصطناعي لـ TAMs الشبيهة بـ M1 و TAMs الشبيهة بـ M2 ، الواقعة في نهايات متباينة ضمن محور الاستقطاب الديناميكي المستمر لـ TAMs والمستمدة من تلخيص قائم على تجارب في المختبر، تم تأكيدها بالإجماع .

في الوقت الحاضر، فرضية مثبط الورم M1 – محفز الورم M2 التي اقترحها ألبرت مانتوفاني لا يزال النموذج الأكثر استخدامًا لدراسة تباين الخلايا المناعية المرتبطة بالأورام (TAM)، على الرغم من أنه يبسط بشكل مفرط النمط الظاهري الحقيقي لهذه الخلايا. ومع ذلك، كشفت الدراسات المتعمقة الأخيرة حول البلعميات عن اختلافات كبيرة في التصميم الهيكلي، والقدرات التشغيلية، والتعبير عن محددات السطح الخلوي بين البلعميات المقيمة في الأنسجة (TRMs) عبر مختلف الأعضاء. . علاوة على ذلك، يتم التعبير عن الجينات المرتبطة بملفات TAM الشبيهة بـ M1 و M2 في الوقت نفسه في جميع أنواع مجموعات الماكروفاج السرطانية تقريبًا. مؤخراً، تم استخدام تحليل استنتاج الشبكة التنظيمية على مستوى الخلية الواحدة والتجميع (SCENIC) ، وقد حدد الباحثون خمس مجموعات فرعية محددة من TAM في أنواع مختلفة من السرطان. تُسمى هذه المجموعات الفرعية TAMs HES1 وC1Q TAMs، TAMs TREM2

IL4I1 TAMs، وTAMs المتكاثرة. باستخدام الجينوميات أحادية الخلية، ما وآخرون. تم تصنيف TAMs إلى سبع مجموعات فرعية بناءً على الجينات المميزة، والمسارات الغنية، والوظائف المتوقعة. تُسمى هذه المجموعات الفرعية IFN-TAMs، Reg-TAMs، Inflam-TAMs، LA-TAMs، Angio-TAMs، RTM-TAMs، وProlif-TAMs.

على الرغم من أنه تم الاعتقاد أن البلعميات من النوع M2 لها وظائف مضادة للالتهابات بينما البلعميات من النوع M1 لها وظائف مؤيدة للالتهابات، إلا أن واقع سلوكها قد يكون أكثر تعقيدًا. خصائص وأدوار البلعميات التشغيلية قابلة للتغيير استجابةً للتغيرات البيئية، ويمكن أن تختلف أدوارها عبر حالات مرضية مختلفة. وبالتالي، بينما تميل الأبحاث الحالية إلى تقسيم البلعميات إلى فئات بناءً على أدوارها المتعلقة بالالتهابات، حيث تكون واحدة مؤيدة للالتهابات (غالبًا ما يشار إليها باسم M1) والأخرى مضادة للالتهابات (المعروفة عمومًا باسم M2)، قد لا يعكس هذا التقسيم الثنائي تنوعها البيولوجي بالكامل.

توجد خلايا المناعة المرتبطة بالورم من نوع M1 وخلايا المناعة المرتبطة بالورم من نوع M2 في طرفي محور استقطاب خلايا المناعة المرتبطة بالورم الديناميكي المستمر، حيث تمتلك كل منهما علامات سطح خلوية وعوامل وظيفية فريدة، وتلعب أدوارًا مختلفة في بيئة الورم (الشكل 2).

تمتلك الخلايا البلعمية الشبيهة بـ M1 خصائص مؤيدة للالتهابات. يتم تحفيز الخلايا البلعمية الشبيهة بـ M1 بواسطة السيتوكينات مثل الإنترفيرون (IFN) وعامل تحفيز المستعمرات (CSF) وعامل نخر الورم (TNF). علاوة على ذلك، تمتلك الليبوسكريات (LPS) القدرة على التفاعل مع مستقبلات تول (TLR)4 الموجودة على سطح الخلايا البلعمية وتعزيز استقطاب الخلايا البلعمية الشبيهة بـ M1 من خلال التأثير على عامل النسخ كابا-B (NF-кB) وعامل تنظيم الإنترفيرون 3 (IRF3). من الخصائص البارزة للخلايا البلعمية الشبيهة بـ M1 تقديم المستضدات بشكل قوي وإفراز العديد من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات. تفرز الخلايا البلعمية الشبيهة بـ M1 عددًا كبيرًا من الجزيئات المساعدة مثل مجموعة التمايز (CD)86 وCD60 وCD80، بالإضافة إلى المؤشرات الحيوية المؤيدة للالتهابات بما في ذلك TNF- IL-1 ، IL-6، IL-12، IL-23. كما أنها تعبر عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) من النوع الثاني بشكل كبير. ومن الجدير بالذكر أنها تعبر عن IL-10، على الرغم من مستوى أقل. تقوم البلعميات الشبيهة بـ M1 بإفراز ميتالوبروتينازات المصفوفة (MMPs) بما في ذلك MMP1، MMP2، MMP7، MMP9، وMMP12. هذه الإنزيمات متخصصة في تكسير مكونات المصفوفة خارج الخلوية (ECM). تنتج البلعميات الشبيهة بـ M1 كيموكينات مثل CCL2، CCL3،

الشكل 2 | يتم عرض TAMs الشبيهة بـ M1 و M2 في
طرفي TAM الديناميكي المستمر
محور الاستقطاب، موضحًا أدوارها الفريدة في البيئة المجهرية للورم. كل من TAMs الشبيهة بـ M1 وTAMs الشبيهة بـ M2 لها علامات سطح خلوية محددة وعوامل وظيفية. تتولى TAMs الشبيهة بـ M1 في البيئة المجهرية للورم أدوارًا في تعزيز الالتهاب، تثبيط التكاثر، القضاء على مسببات الأمراض، والاستجابات المضادة للورم. بينما تشارك TAMs الشبيهة بـ M2 في الأنشطة المضادة للالتهابات، وتعزيز تكوين الأوعية الدموية، وتأثيرها على تجديد الأنسجة والشفاء، وتعزيز توليد الورم، وتكاثره، وانتشاره، ومقاومته للأدوية. (بواسطة Figdraw).

CCL5، كيموكين ليد (CXCL) 8، CXCL9، CXCL10، CXCL11، CXCL16. كما أنهم يطلقون IFN- إنزيم أكسيد النيتريك المحفز (iNOS) وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). تقوم البلعميات الشبيهة بـ M1 بتنشيط استجابة مناعية قوية من نوع T-helper1 (Th1) من خلال إفراز هذه الوسائط الالتهابية لتعزيز استجابة التهابية تعيق تكاثر الخلايا وتقتل مسببات الأمراض وخلايا الورم في جسم الإنسان، مما يؤدي إلى تأثيرات مضادة للورم. .

تتميز الخلايا البلعمية من النوع M2، التي تقدم المستضدات بشكل ضعيف، بأنها مضادة للالتهابات، على عكس النمط M1. لا توجد إجراءات محددة يجب استخدامها لبدء تنشيط الخلايا البلعمية من النوع M2. يتم تنشيط الخلايا البلعمية من النوع M2 بشكل أساسي عن طريق تحفيز السيتوكينات، والتي تشمل عامل النمو المحول (TGF)- IL-4، IL-13، IL-10، وعامل تحفيز مستعمرات البلعميات (M-CSF) تعبّر البلعميات الشبيهة بـ M2 عن CD163 و CD206 و CD200R و CD209 و CD301 ومواد كيميائية مثل CCL1 و CCL17 و CCL18 و CCL22 و CCL24 بشكل كبير. تطلق العديد من العوامل المضادة للالتهابات، بما في ذلك TGF- “، IL-4، IL-13، IL-10، و IL1RA. بالإضافة إلى ذلك، تعبر TAMs الشبيهة بـ M2 عن السيتوكينات الالتهابية IL-6، IL-12، IL-23 و TNF- على المستويات الأدنى تعبّر البلعميات الشبيهة بـ M2 عن مستويات عالية من MMPs ومكونات ECM ذات التأثير الذاتي مثل الفيبروكتين وبيتا-إي إتش 3 (BIG-H3) وإنزيمات ربط ECM وبروتينات الربط العظمي. ، وبالتالي المشاركة في التصاق الخلايا. تعزز البلعميات الشبيهة بـ M2 تعبير الأرجيناز (Arg)-1 وVEGF، اللذان يشاركان في تخليق البروتين والبولي أمينات. يعزز البروتين بناء مصفوفة extracellular (ECM)، وتشارك البولي أمينات في تكاثر الخلايا. . عوامل أخرى تفرزها البلعميات الشبيهة بـ M2 التي تعزز تكاثر الخلايا، مثل عامل نمو الصفائح الدموية (PDGF) وعامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF)، تشارك في تكوين الأوعية الدموية تقوم البلعميات الشبيهة بـ M2 بإفراز مواد كيميائية مثبطة للمناعة لمنع نشاط المناعة من نوع Th1 وتعزيز نشاط المناعة من نوع Th2. تقلل هذه النشاطات من السيطرة على التفاعلات الالتهابية بينما تعزز نمو خلايا الورم، ومقاومة الأدوية، وتكوين الأوعية الدموية، وشفاء الأنسجة. .

سيكا وآخرون ملخص واقترح النظرية التي تفيد بأن الخلايا المناعية المرتبطة بالورم (TAMs) كانت مهيمنة من نوع M1 في المرحلة المبكرة من الورم. مع تطور الورم، شهدت البيئة المجهرية للورم (TME) تغييرات أدت تدريجياً إلى تحول الخلايا المناعية المرتبطة بالورم من نوع M1 إلى نوع M2. لذلك، فإن الخلايا المناعية المرتبطة بالورم في معظم الأورام تمثل مجموعة سكانية مهيمنة من نوع M2. البيئة المجهرية للورم في هذه الأورام تكون عمومًا مثبطة للمناعة. مؤثرًا على تقدم الورم ومقاومة العلاج الكيميائي.

علاوة على ذلك، استجابةً لمحفزات معينة وتغيرات في تعبير الجينات داخل البيئة المجهرية للورم، يمكن تصنيف البلعميات الشبيهة بـ M2 إلى عدة مجموعات فرعية، وهي M2a وM2b وM2c وM2d. . كل من المجموعات الفرعية تظهر خصائصها الفريدة (الجدول 1). البلعميات M2a تتلقى إشارات تنشيطها الأولية من السيتوكينات IL-4 و IL-13، التي تنتجها خلايا Th2. تساهم هذه البلعميات في العمليات المضادة للالتهابات من خلال إنتاجها لـ IL-10 و TGF- . علاوة على ذلك، فإنها تلعب دورًا حيويًا في الحساسية، شفاء الجروح، تكاثر الخلايا، والتليف. داخل البيئة المجهرية للورم، تساهم في تقدم الأورام من خلال تعزيز نمو وسلوك الخلايا السرطانية المتسللة وتكوين الأوعية الدموية. تنشيط البلعميات M2b يتم تحفيزه عمومًا من خلال تفاعل تآزري بين المجمعات التي تشمل الجهاز المناعي والروابط لمستقبلات Toll-like. ومن المعروف أنها تولد كمية كبيرة من السيتوكينات، بما في ذلك IL-10 و TNF- ، مما يعزز الاستجابات الالتهابية ويشارك في تنظيم المناعة. داخل بيئة الورم، تقوم البلعميات M2b النشطة بإفراز IL-6، الذي بدوره ينشط خلايا Th2، مما يؤدي إلى خلق بيئة مؤيدة للالتهابات تسهم في تقدم الورم. يحدث تنشيط البلعميات M2c بشكل أساسي استجابةً لـ IL-10 و TGF- ، أو الجلوكوكورتيكويدات. تساهم بشكل فعال في تعديل التفاعلات الالتهابية من خلال إفراز جزيئات مضادة للالتهابات. بالإضافة إلى ذلك، تلعب دورًا أساسيًا في تطوير التليف المرضي وشفاء الجروح. كما أن لديها وظائف تنظيمية مناعية، قادرة على التأثير على الاستجابات المناعية من خلال إفراز عوامل محددة والانخراط في تفاعلات مع خلايا مناعية أخرى. ماكروفاجات M2d تمثل نوعًا فرعيًا تم التعرف عليه مؤخرًا نسبيًا يتم تحفيزه بواسطة منبهات TLR و IL-6. ومن المعروف أنها تعدل البيئة الالتهابية المحلية من خلال إطلاق عوامل محددة تمتلك خصائص مؤيدة للالتهاب ومضادة للالتهاب. تدعم البلعميات M2d هروب خلايا الورم من المناعة عن طريق إفراز مواد مثبطة للمناعة مثل IL-10 و PD-1، مما يعيق الاستجابات المناعية الطبيعية. من خلال تشجيع نمو الورم وغزوه وتكوين الأوعية الدموية، تساعد في تقدم الأورام.

أظهرت الدراسات الحالية أن العديد من السيتوكينات ومسارات الإشارة داخل البيئة المجهرية للورم تؤثر على استقطاب M1/M2. تشوهات الـ كيناز (IKK قد يؤدي مسار NF-кB إلى استقطاب TAM . العملية بواسطة

الذي يرتبط به IL-4 بمستقبله يمكن أن يعزز فسفرة ناقل الإشارة ومفعل النسخ (STAT)6، مما يؤدي إلى استقطاب البلعميات الشبيهة بـ M2 عبر مسار إشارة كيناز التيروزين جانوس (JAK)/ STAT6. في الوقت نفسه، يمكن أن يرتبط STAT6 المفسفر بعامل كروبل الشبيه بـ 4 (KLF)4 ومستقبل المنشط للبروكسيسوم. (PPAR- للترويج لهذه الاستقطابية عندما يتم حظر تفاعل IL-4 مع مستقبلاته المرتبطة، يتم تحفيز البلعميات الشبيهة بـ M2 للقطبية إلى بلعميات شبيهة بـ M1. . مجموعة متنوعة من الإشارات، بما في ذلك IL-4، TGF- ، IL-10، وبروتين العظام المورفوجيني-7 (BMP-7)، تعزز استقطاب M2 من خلال مسار إشارة كيناز الفوسفاتيديلينوزيتول 3 (PI3K)/ كيناز البروتين B (Akt) يؤدي تقليل التعبير عن RNA غير المشفر الطويل (LncRNA)-Xist داخل البلعميات الشبيهة بـ M1، أو زيادة التعبير عن miR-101 إلى تثبيط إنتاج بروتين ربط CCAAT/enhancer a (C/EBPa) و KLF6، مما يحفز التحول من نمط M1 إلى نمط M2. استراتيجيات العلاج المضاد للأورام التي تنظم استقطاب M1/M2 واعدة بسبب المرونة الفائقة لخلايا المناعة المرتبطة بالورم (TAMs).

أظهر الباحثون من خلال الدراسات المستمرة على البلعميات من النوع M2 أن لديها القدرة على التفاعل مع خلايا الورم بطريقة مباشرة أو غير مباشرة، مما يؤثر على تحمل الأدوية المضادة للسرطان (الجدول 2) مثل العلاج الكيميائي، والعلاج المستهدف، والعلاج المناعي. تتضح الآليات التنظيمية المحتملة التي تؤثر بها البلعميات الشبيهة بـ M2 على مقاومة الأدوية في الأورام من خلال العديد من الدراسات.

من خلال إنتاج وإطلاق الوسائط، تعزز البلعميات من نوع M2 مقاومة خلايا السرطان للأدوية عن طريق تنظيم مسارات PI3K/Akt وJAK/STAT وMAPK وغيرها من المسارات ذات الصلة.

مسار إشارة PI3K، وهو نظام إشارة داخل الخلايا يتأثر بكينازات التيروزين المستقبلية، ينظم العديد من العمليات الخلوية بما في ذلك النمو، والانقسام، والنضوج، والتمثيل الغذائي، والاستماتة. لقد حددت الدراسات الحديثة أن مسار PI3K/Akt المفرط النشاط هو عامل رئيسي في دفع نمو الأورام وظهور مقاومة العلاج في الأورام. أظهرت الأبحاث السريرية فعالية المثبطات التي تستهدف مسار PI3K/Akt في السرطان. وقد وجد الباحثون أن إفراز السيتوكينات والكيموكينات وعوامل النمو بواسطة الخلايا المناعية الشبيهة بـ M2 (TAMs) يعدل إشارة PI3K/Akt في الورم ويغير البيئة المجاورة للورم (TME) لتعزيز نمو الورم وتمايزه وغزوه ومقاومته للأدوية. تزيد الخلايا المناعية المرتبطة بالورم في أنسجة سرطان الثدي من قدرة خلايا الورم على مقاومة الموت المبرمج عبر مسار الإشارات CCL2/PI3K/Akt/الهدف الثديي من الراباميسين (mTOR)، كما وجده لي وآخرون. . هذا أدى إلى تحفيز خلايا الورم للخضوع للاوتوفاجي، مما أدى إلى مقاومة التاموكسيفين. تقوم البلعميات الشبيهة بـ M2 بتنشيط خلايا الثدي السرطانية عبر مسار إشارة مستقبل عامل النمو الظهاري (EGFR)/PI3K/Akt. يؤدي هذا التحفيز إلى زيادة التغذية الراجعة في ناقلات الصوديوم والجلوكوز (SGLT) 1 ويعدل عملية التحلل السكري، مما يعزز مقاومة التاموكسيفين ويسرع نمو الورم سواء في المختبر أو في الجسم الحي. .

مع وجود أكثر من 50 سيتوكين وعوامل نمو معروفة لتحفيز الإشارات اللاحقة، تم تأسيس مسار الإشارات JAK/STAT كونه محور التواصل الرئيسي في وظيفة الخلايا. يؤثر على عدة عمليات بيولوجية حيوية مثل تعديل المناعة، وتطور الخلايا، والاستماتة. كما أن تعزيز تطور الورم، والانتقال، ومقاومة الأدوية يتأثر بشكل كبير بالتفعيل غير الطبيعي والمستمر لبروتينات مسار الإشارات JAK-STAT. . إنه هدف فعال لعلاج الأورام. من خلال دراسات متعمقة حول البلعميات الشبيهة بـ M2، وجد الباحثون أن العوامل المستمدة من الورم يمكن أن تستقطب البلعميات عبر تنشيط JAK/STAT. علاوة على ذلك، يمكن لبعض الوسائط المرتبطة بالبلعميات تنشيط إشارة JAK/STAT داخل الأورام، مما يساهم بعد ذلك في مقاومة الأدوية في هذه الأورام. قد تقلل البلعميات الشبيهة بـ M2 من فعالية الباكليتاكسيل ضد سرطان الثدي من خلال استجابة سلسلة IL-10/STAT3/Bcl-2، مما يؤدي إلى تحفيز مقاومة الباكليتاكسيل ضد سرطان الثدي. . المرتبطة بـ Yes

البروتين (YAP)1 يفرط في التعبير عن IL-3، الذي يتم إفرازه بواسطة سرطان المعدة (GC). يؤدي هذا الإفراط في التعبير إلى استقطاب كبير لخلايا المناعة المرتبطة بالورم نحو النمط الظاهري M2، مما يبدأ بعد ذلك برنامج التحلل السكري المعتمد على GLUT3. في الوقت نفسه، من خلال التعبير العالي عن CCL8 وتحفيز تنشيط مسار JAK1/STAT3، تزيد البلعميات الشبيهة بـ M2 المستقطبة من مقاومة خلايا الورم لـ 5-فلورويوراسيل (5-FU). .

مسار إشارة MAPK ينقل الإشارات عبر سلسلة كيناز مكونة من ثلاث خطوات محفوظة بشكل كبير: في البداية، يقوم كيناز MAP (MKKK) بفوسفة وتنشيط كيناز MAP (MKK)؛ بعد ذلك، يقوم MKK المنشط بفوسفة وتنشيط كيناز MAP (MAPK). تمثل أربع عائلات فرعية من كينازات السيرين والثريونين المحفوظة تطورياً، وهي كيناز MAPK – كيناز الإشارة الخارجية المنظمة (ERK)، p38MAPK، كيناز JNK (c-Jun N-terminal)، وكيناز البروتين المنبه الكبير 1 (BMK1) – مسارات MAPK متميزة. كنظام إشارات حيوي ضمن شبكة الإشارات حقيقية النواة، فإن مسار إشارات MAPK ضروري لنمو الخلايا، والتمايز، والاستماتة، واستجابة الإجهاد.

وفقًا لنظريات معينة، فإن مسار MAPK يغير البيئة المجهرية للورم (TME) مما يؤدي إلى تكاثر وغزو الأورام الخبيثة البشرية. كما أنه يقطب البلعميات إلى أنماط M2 ومع ذلك، لا يزال غير واضح ما إذا كانت الخلايا المناعية الشبيهة بـ M2 قد تحفز مقاومة الأدوية في الأورام من خلال تنشيط مسار MAPK، مما يستدعي مزيدًا من الاستكشاف من قبل الباحثين.

تظهر الأورام الصلبة المختلفة والأورام الدموية الخبيثة تعبيرًا غير طبيعي عن مسار نوتش. تم تلخيص دورها في TAM بواسطة تانابات بالاجا وآخرون. ، الذي أشار إلى أن أدوارًا مختلفة لإشارات نوتش موجودة في تعزيز أو تثبيط تقدم الورم، اعتمادًا على سياق TAM المحدد. قد يوفر استهداف إشارات نوتش في أنواع مختلفة من البلعميات approaches علاجية متنوعة لتعديل مناعة المضيف المضادة للورم. إذا كانت إشارات نوتش في TAMs تلعب دورًا في تعزيز الورم من خلال الوساطة في استقطاب البلعميات وتعديل البيئة المجهرية للورم، فقد يؤدي تثبيطها إلى معالجة مقاومة الأدوية للورم. وفقًا لـ ليو وآخرون عندما يتم تنشيط مسار Jagged1/Notch في ورم الثدي الخبيث، تتجه الخلايا المناعية المرتبطة بالورم (TAMs) بقوة نحو نمط M2، مما يزيد من مقاومة مثبطات الأروماتاز. وعلى العكس، إذا كانت الخلايا المناعية المرتبطة بالورم تعتمد على إشارات Notch للتمايز إلى ماكروفاجات مضادة للورم التهابية، فإن تحفيز هذا المسار المحدد لـ Notch قد يكون حيويًا لتحقيق نتائج مثبطة للورم. .

عامل النسخ NF- مهم للتفاعلات الالتهابية ويعمل كجزيء رئيسي يربط بين السرطان والالتهاب المزمن. يتم تنظيم وظائفه بشكل دقيق من خلال عمليات مختلفة. تتضمن تقدم العديد من الأورام الصلبة NF غير الطبيعي. تنشيط المسار “. من المعروف الآن أنه من خلال التحكم في NF- قد تعزز المسارات، البلعميات، تقدم الورم والمقاومة في الكوليجيكارسينوما، تقوم الخلايا المناعية الشبيهة بـ M2 بتحفيز التحول الظهاري-المتوسط (EMT) ومقاومة الجيمسيتابين في خلايا الورم من خلال بروتين كيناز غير نمطي. مسار الإشارة .

من خلال التحكم في نمو الخلايا وتجديد الخلايا الجذعية، ينظم الآلية المحفوظة تطورياً المعروفة بإشارات هيبو نمو الأعضاء. قد يسهم عدم تنظيم هذا المسار في تطور السرطان. تشين وآخرون لوحظ أن خلايا سرطان الرئة الغدي (LUAD) تلقت LINC00273 من TAMs الشبيهة بـ M2. وقد أدى ذلك إلى ubiquitination لمثبط الورم الكبير 2 (LATS2)، مما أدى إلى تعطيل مسار هيبو ومن ثم تنشيط بروتين YAP downstream من LATS2. شجعت هذه السلسلة من الأحداث دمج miR-19b-3p في الإكسوزومات المستمدة من خلايا LUAD، مما زاد من السلوك الخبيث لخلايا LUAD. في استنتاجهم، يعتبر YAP هدفًا قابلاً للتطبيق في العلاجات التي تهدف إلى استهداف الأورام. تحليل كيم EH استخدمت قاعدة بيانات أطلس جينوم السرطان (TCGA) للتركيز على عينات الورم الدبقي.

هدفت هذه التحليل إلى التنبؤ والتحقق من الفروق بين مسار هيبو الصامت (SOH) ومسار هيبو النشط. المجموعات. أظهرت النتائج أن البلعميات من النوع M2 كانت مرتفعة في مجموعة SOH. كانت هذه الزيادة مرتبطة بتوقع سيء لورم الدبقيات متعدد الأشكال (GBM)، مما يشير إلى إمكانية أن تسبب SOH مقاومة المناعة لورم الدبقيات.

تعمل الإكسوزومات كموصلات إشارات خلوية. تنتج جميع أنواع الخلايا تقريبًا الإكسوزومات؛ ومع ذلك، تختلف كمياتها وتكون محددة للخلايا. في بيولوجيا البلعميات، نميل إلى الإشارة إليهم بشكل عام كحويصلات خارج خلوية مشتقة من البلعميات (Mp-EVs). تعتبر Mp-EVs، وخاصة تلك التي تتراوح أحجامها بين 40 إلى 160 نانومتر (بمتوسط حوالي 100 نانومتر). ، تعمل كحاملات للنقل. تنقل أنواعًا مختلفة من المواد الحيوية النشطة، بما في ذلك البروتينات والمواد الأيضية والأحماض النووية (DNA، mRNA، lncRNA، miRNA) بين خلايا متنوعة داخل البيئة المجاورة للورم. يمكن أن تحفز الإكسوزومات المستمدة من الورم تمايز الخلايا الداعمة إلى خلايا مرتبطة بالورم، مما يحول البيئة المضادة للورم إلى بيئة مؤيدة للورم، ويمكن أن تمنح مقاومة للورم وتعزز انتشار الورم من خلال تحفيز تنفيذ EMT. .

الميكرو RNA الإكسوزومي. RNA غير مشفر قصير، يسمى الحمض النووي الريبي الجزيئي الصغير (miRNA)، يتحكم في تعبير عدة جينات مستهدفة. هذا يعدل العمليات البيولوجية الحيوية الهامة مثل غزو الخلايا، والتمايز، ومقاومة الأدوية. يمكن أن تحول الميكرو RNA المستخرج من الحويصلات إلى نوع ماكروفاج M2 أو M1 على عكس miRNA في البلازما، فإن miRNA الموجود في الإكسوسومات محاط بغشاء دهني مزدوج، مما يحميه من التحلل بواسطة إنزيمات RNA الهيدرولاز في البيئة خارج الخلوية، وبالتالي يعزز استقراره. . في البيئة المجهرية للورم، تعزز الميكروبات الصغيرة المستخرجة من الحويصلات (miRNAs) تكوين الأوعية الدموية للورم، وهجرة الخلايا غزو، نقيلة ومقاومة الأدوية عن طريق إعادة برمجة TAMs الشبيهة بـ M2. يرتبط مقاومة الأدوية المضادة للسرطان ارتباطًا وثيقًا بالتعبير غير الطبيعي عن PI3K/Akt وSTAT3 وMAPK وغيرها من مسارات الإشارة. يمكن أن تعدل الإكسوزومات من الخلايا المناعية المرتبطة بالورم هذه المسارات الإشارية لتعديل مقاومة العلاج. تقوم الميكرو RNA-21 المستخرجة من الخلايا المناعية الشبيهة بـ M2 (TAMs) بتنظيم نقل الفوسفاتاز ونظير التنسين (PTEN)/مسار PI3K/Akt بين TAMs وخلايا السرطان من خلال بروتين الأبوليبوبروتين E (ApoE) الخاص بـ M2. هذا يعزز مقاومة خلايا GC للسيكلوفسفاميد (DDP). في سرطان المبيض (OCA)، لا تعزز الميكرو RNA-21 فقط استقطاب TAMs الشبيهة بـ M2، بل تعزز أيضًا، عند نقلها بواسطة TAMs الشبيهة بـ M2 عبر مسار PI3K/Akt، مقاومة العوامل الكيميائية العلاجية. . قد يساهم تنظيم محور MSTRG.292666.16/miR-6386-5p/MAPK8IP3 بواسطة الإكسوزومات المشتقة من البلعميات الشبيهة بـ M2 في تطوير مقاومة الأوزيميرتينيب لدى المرضى المصابين بسرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) . miR-155-5p في TAMs يمكن أن ينشط مسار IL-6R/STAT3/miR-204-5p في سرطان القولون والمستقيم (CRC) لتحفيز مقاومة الأورام للعلاج الكيميائي من خلال تنظيم . لينغ وآخرون. أثبتوا أن الإكسوزومات المنتجة من لمفوما الخلايا B المنتشرة الكبيرة (DLBCL) قد تثبط موت الخلايا المبرمج الناتج عن الإبيروبيسين في خلايا DLBCL، وتحفز مسار GP130/STAT3، وتزيد من تعبير IL-10 وCD206 وCD163، وتوجه TAMs نحو نمط M2 من أجل تعزيز تحمل الإبيروبيسين في DBCL. قد تستهدف الإكسوزومات المشتقة من M2 عناصر مثبطة للورم، وتقلل من موت الخلايا، وتسرع من توسع الورم، وتؤدي إلى مقاومة العلاج الكيميائي. على سبيل المثال، يمكن للإكسوزومات أن تزيد بنجاح من مقاومة خلايا الورم لـ DDP من خلال استهداف جزئي للسيليندروماتوز في خلايا GC، وتحفيز مسار إشارات NF-kB، ومنع موت الخلايا .

بالإضافة إلى ذلك، يمكن للإكسوزومات من TAMs أن تغير ليس فقط مسارات الإشارات المختلفة لتعديل مقاومة العلاج، ولكن أيضًا تعديل مقاومة الأدوية من خلال نقل أدوية العلاج الكيميائي خارج خلايا الورم. مساهم آخر مهم في مقاومة العلاج في خلايا الورم هو النقل الأفقي للإكسوزومات التي تحتوي على مضخات طرد الأدوية . بروتين P-glycoprotein (P-gp)، المعروف عمومًا باسم جين مقاومة الأدوية المتعددة (MDR1)، يمثل بروتين نقل معروف جيدًا يشارك في طرد أدوية السرطان. توصيل الإكسوزومات وإطلاق P-gp تصدر العوامل الكيميائية العلاجية خارج خلايا الورم، مما يؤدي إلى مقاومة العلاج الكيميائي . الإكسوزومات المشتقة من TAMs تعطل تجمع الجيمسيتابين وتعزز مقاومة الجيمسيتابين في خلايا سرطان الغدة البنكرياسية (PDAC) عبر نقل miR-365، وزيادة نيكليوتيد ثلاثي الفوسفات وتحفيز سيتيدين دياميناز في خلايا PDAC . في OC، وجد بينار وآخرون. أن miR-1246 ينشط P-gP من خلال استهداف مسار إشارة Cav1/P-gP/PRPS2/البلاعم الشبيهة بـ M2 لمنع امتصاص ونقل باكليتاكسيل.

الإكسوزومات IncRNAs. RNAs غير المشفرة الطويلة (lncRNAs) هي RNAs غير مشفرة تتجاوز 200 نيوكليوتيد في الطول وتلعب أدوارًا محورية في التعبير الجيني والتنظيم. وهي مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بعدة أنواع من الأمراض، وخاصة تطور الورم، والتقدم، ومقاومة العلاج. تؤثر lncRNAs الإكسوزومية، المشتقة من TAMs، على TME. تعزز تكاثر الورم، والانتقال، وتكوين الأوعية. علاوة على ذلك، تساهم بشكل كبير في مقاومة الأدوية وإقامة بيئة ميكروية مثبطة للمناعة. تعمل على خلايا الهدف المحددة من خلال الإشارات بين الخلايا الخبيثة والخلايا غير المتحولة .

سطر NCI-H1975 من NSCLC، الذي يتميز بطفرات EGFR، يطلق الإكسوزومات SOX2-OT إلى البلعميات. يعمل SOX2-OT مثل إسفنجة miRNA، ويستهدف ويمتص miR-627-3p لتثبيط نشاط miR-627-3p وزيادة تعبير Smads، مما يشجع بدوره على استقطاب البلعميات نحو M2 بينما يثبط البلعميات الشبيهة بـ M1. وبالتالي، تعزز البلعميات الشبيهة بـ M2 مقاومة خلايا H1975 لمثبطات EGFR-tyrosine kinase (TKIs) . الإكسوزومات SNHG7 تقلل من PTEN من خلال تجنيد كولين 4 A (CUL4A)، مما يحفز لاحقًا مسار PI3K/Akt. بناءً على ذلك، تحفز الإكسوزومات SNHG7 استقطاب TAMs الشبيهة بـ M2 والالتهام الذاتي لتعزيز مقاومة دوكيتاكسيل في خلايا LUAD . مكون المكمل 5 (C5) هو مكون من نظام المكمل وسيتوكين يشارك في إصلاح تلف الحمض النووي . ينظم C5 استقطاب TAMs الشبيهة بـ M2 ويعيد تشكيل البيئة الميكروية المثبطة للمناعة في GBM. وجد لي وآخرون. أن Inc-TALC، الذي تم نقله إلى الخلايا الدبقية بواسطة الإكسوزومات المشتقة من GBM، ارتبط بـ ENO1 في الخلايا الدبقية. أدى هذا الارتباط إلى تنشيط إشارة p38MAPK، وزيادة إفراز C5/C5a، وتعزيز استقطاب البلعميات الشبيهة بـ M2 في الخلايا الدبقية، وزيادة تحمل خلايا GBM ضد علاج التيموزولوميد. يظهر هذا أن التفاعل بين الخلايا الدبقية وخلايا GBM عبر lnc-TALC يمكن أن يقلل من تأثير العلاج الكيميائي. بالإضافة إلى ذلك، أظهر لي أن العلاج المناعي المستهدف لـ C5a قلل بشكل كبير من مقاومة التيموزولوميد التي تتوسطها lnc-TALC. من هذه النتائج، يمكن الاستنتاج أن استراتيجيات علاجية جديدة لوقف التفاعل بين الخلايا الدبقية وخلايا GBM عبر Inc-TALC لها قيمة محتملة خاصة. LINC00337 هو lncRNA جديد نسبيًا يرتبط مستوى تعبيره التفاضلي ارتباطًا وثيقًا بمقاومة الورم . شينغ وآخرون. اكتشفوا أنه في سرطان الثدي (BC)، يتم التعبير عن LINC00337 بشكل مفرط. يعزز هذا التعبير المفرط تكاثر خلايا BC، والهجرة، وEMT، ومقاومة العلاج الكيميائي PAX من خلال دفع استقطاب البلعميات الشبيهة بـ M2. يعزز HCG18 استقطاب TAMs الشبيهة بـ M2 من خلال التأثير على محور miR-365a-3p/ صندوق forkhead-1 (FoxO1)/CSF-1، مما يعزز بدوره مقاومة السيتوكسيماب في خلايا CRC. هذه آلية جديدة تمامًا لمقاومة السيتوكسيماب في CRC . لوحظ أن lncRNA MIR155HG تنافس مع الأنكسين A2 (ANXA2)، وهو بروتين يعزز تقدم الورم، ليرتبط بـ miRNA ويعزز تعبير ANXA2 للمساعدة في تشكيل الورم الدبقي . زو وآخرون. وجدوا أن MIR155HG يستهدف ANXA2 بشكل محدد بالإضافة إلى التنافس معه للارتباط بـ miR-650. تم تثبيط استقطاب البلعميات الشبيهة بـ M2 من خلال تقليل تعبير MIR155HG أو ANXA2. أدى ذلك إلى انخفاض في التكاثر، والهجرة، والغزو، ومقاومة الأوكساليبلاتين في خلايا CRC. بناءً على هذه الملاحظات، استنتج زو أن MIR155HG يمكن أن يسرع من تطور CRC ويعزز مقاومة الأوكساليبلاتين من خلال تغيير محور miR-650/ ANXA2 في CRC. وفقًا لزين وآخرون. . تم التعبير عن IncRNA CRNDE بشكل مفرط في كل من أنسجة السرطان وTAMs لمرضى GC. وجدوا أن النقل الوسيط للإكسوزومات لـ CRNDE من البلعميات الشبيهة بـ M2 إلى خلايا GC يمكن أن يثبط تعبير PTEN، مما يقلل من قابلية خلايا GC لـ DDP. أدى تقليل تعبير lncRNA CRNDE في الإكسوزومات M2 إلى عكس مقاومة DDP في خلايا GC التي تسببها الإكسوزومات M2.

السيتوكينات هي ببتيدات صغيرة، بروتينات، أو جليكوبروتينات يتم تصنيعها وإفرازها بواسطة خلايا مختلفة . من خلال الارتباط بمستقبلات على أغشية خلايا الهدف، تنقل السيتوكينات إشارات إلى داخل الخلية، منسقة العديد من أنواع الوظائف البيولوجية، بما في ذلك تعديل المناعة، والالتهاب، وإصلاح الأنسجة . يمكن تصنيف السيتوكينات إلى
المجموعات التالية بناءً على وظائفها الأساسية العديدة: (1) ILs هي جزيئات حيوية مسؤولة عن نقل المعلومات المناعية بين الكريات البيضاء. من بين السيتوكينات في علم المناعة، تعتبر ILs الأكثر شيوعًا وأهمية؛ (2) CSFs هي سيتوكينات تحفز بشكل انتقائي تكاثر خلايا السلف المكونة للدم في الجسم الحي وكذلك في المختبر، مما يؤدي إلى تمايزها وتشكيل مستعمرات من سلالات خلايا محددة. تُسمى عوامل تحفيز المستعمرات بناءً على نطاق عملها مثل GCSF، M-CSF، GM-CSF؛ (3) هناك حوالي 7 أشكال مختلفة من IFNs: IFN- , IFN- , IFN- , IFN- , IFN- , IFN- , و IFN- . يتم إنتاجها بواسطة الكريات البيضاء، والألياف، والخلايا التائية المنشطة تحت تأثير الفيروس، أو المحفز، أو الحمض النووي الريبي مزدوج الشريطة، على التوالي. تلعب أدوارًا حاسمة في وظائف مضادة للورم، ومضادة للفيروسات، وتعديل المناعة ; (4) تتكون عائلة TNF من العديد من المستقبلات وحوالي 19 ليفاند. هناك فئتان رئيسيتان ضمن عائلة TNF، كلاهما يحفز النخر في أنسجة الورم ويمتلك نشاطًا مضادًا للورم: TNF- , الذي يتم إنتاجه بواسطة البلعميات الأحادية، وTNF- , الذي يتم إنتاجه بواسطة الخلايا التائية المنشطة؛ (5) عائلة TGF، بشكل أساسي TGF وBMP، يتم إنتاجها بواسطة خلايا متعددة؛ (6) عامل النمو (GF)، مثل VEGF، PDGF، IGF، TGF , عامل نمو البشرة (EGF)، عامل نمو الألياف (FGF)، عامل نمو الكبد (HGF)؛ (7) الكيموكينات، التي تحتوي على أربعة سيستين تقع في مواقع محفوظة بشدة، تصنف إلى أربع عائلات فرعية متميزة وفقًا للكمية والمسافة بين هذه السيستينات الطرفية المحفوظة بشدة: CC، CXC، CX3C، وXC. تفرز البلعميات الشبيهة بـ M2 مجموعة متنوعة من السيتوكينات التي تعزز مقاومة الأدوية المتعددة في خلايا الورم.

TNF- . TNF- هو بروتين عبر الغشاء من النوع الثاني يمارس عدة تأثيرات بيولوجية من خلال الارتباط بمستقبلين متميزين. TNF- , الارتباط بمستقبل عامل نخر الورم (TNFR)-1، ينشط مسارين إشاريين متميزين ومعقدين: أحدهما يحافظ على بقاء الخلايا ويعزز التعبير عن السيتوكينات الالتهابية، والآخر يؤدي إلى موت الخلايا والنخر. من ناحية أخرى، TNF- الارتباط بـ TNFR-2 عادة ما يبدأ تنظيم المناعة، ويعزز تعبير الخلايا الظهارية وتجديد الأنسجة . كأهم وسيط التهابي في الشبكة الالتهابية المرتبطة بالورم , TNF- ضروري لمسارات إشارات الورم وتنظيم المناعة. على وجه التحديد، TNF- يعدل تطور الورم، والغزو، والنقائل، ومقاومة الأدوية المكتسبة، وتحفيز الاستجابات المناعية التكيفية والفطرية . TNF- تراكمه في TME قد يتوسط مقاومة العلاج الكيميائي في مرضى الأورام الذين يخضعون للعلاج الكيميائي، وفقًا لأبحاث حديثة . من خلال تنشيط مسار NF-k ، يتراكم TNF- بشكل كبير في TME، مما يعزز تنظيم CXCL1 وCXCL2. تلعب هاتان الكيموكينتان أدوارًا محورية في الوساطة بين النقائل ومقاومة العلاج الكيميائي . تفرز البلعميات الشبيهة بـ M2 TNF- وسيتوكينات أخرى مؤيدة للورم وتفعيل indolea-mine2,3-dioxygenase1 (IDO1) لتعزيز مقاومة خلايا الورم لـ bevacizumab . تثير البلعميات الشبيهة بـ M2 EMT وتعزز مقاومة الورم في سرطان الكبد الخلوي (HCC) من خلال إفراز TNF- عبر مسار Wnt/ -catenin .

عائلة الإنترلوكين. الإنترلوكين هو سيتوكين يشارك في تنظيم الالتهاب الجهازي ونظام المناعة. يتم إنتاجه بواسطة مجموعة واسعة من الخلايا في جميع أنحاء الكائن الحي ويمكن أن يؤثر على العديد من أنواع الخلايا المختلفة. تم تحديد ما لا يقل عن 40 إنترلوكين وتم تسميتها من IL-1 إلى IL-40 . يؤثر IL بشكل كبير على نمو السرطان، وتطوره، وتكوين الأوعية، والنقائل، وحساسية الأدوية المضادة للورم. يعمل كوسيط حاسم لنقل المعلومات بين خلايا المناعة الفطرية والتكيفية وكذلك الخلايا والأنسجة غير المناعية . وجد Guo وآخرون أن البلعميات الشبيهة بـ M2 يمكن أن تنشط مسار الإشارات المعتمد على الشابيرون (CMA) من خلال مسار IL-17/IL17R، مما يقلل من حساسية الموت الخلوي ويحفز مقاومة الأوكساليبلاتين في خلايا سرطان الكبد الخلوي. اكتشف Li وآخرون أنه في سرطان الثدي، يمكن أن تعزز البلعميات الشبيهة بـ M2 وخلايا الورم مقاومة الدوكسوروبيسين (DOX) عبر مسار IL-6/IL-6R الباراكرايني. كشف Sun وآخرون أن EGFR T790M-cis-L792F حفز

مسار JAK/STAT3، مما يعزز ارتباط p-STAT3 (Tyr705) بشكل محدد بمروج IL-4. عزز هذا الارتباط تعبير IL-4 وإفرازه، مما يعزز استقطاب البلعميات الشبيهة بـ M2، وبالتالي تعزيز المقاومة للأوزيميرتينيب في خلايا NSCLC. بالإضافة إلى ذلك، وجدوا أن حجب STAT3/IL-4 يمنع استقطاب البلعميات الشبيهة بـ M2، متغلبًا على مقاومة الأوزيميرتينيب الناتجة عن EGFR T790M-cis-L792F.

عائلة الكيموكين. تتكون الكيموكينات من حوالي خمسين نوعًا من البروتينات الصغيرة المفرزة. يمكن تصنيفها إلى أربع مجموعات: عائلة CC، عائلة CXC، عائلة CX3C وعائلة XC. ترتبط الكيموكينات بمستقبلات مرتبطة بالبروتين G مع سبعة مجالات هيكلية عبر الغشاء على سطح الخلية لزيادة مستويات الكالسيوم داخل الخلايا وتنشيط MAPK وPI3K ومسارات إشارات أخرى، مما يحفز هجرة الخلايا، ويحفز التصاق الخلايا، ويعزز تكاثر الخلايا وتمايزها . تشارك في العملية المناعية للورم وتحفيز هروب المناعة من الورم، تعتبر الكيموكينات عناصر حاسمة في TME . يمكن أن تحفز CCL5 المشتقة من TAMs تعبير CSN5 من خلال مسار p65/STAT3 وتعزز التعبير المستقر عن Ligand 1 لموت الخلايا المبرمج (PD-L1) في خلايا CRC، مما يمارس تأثيرات مثبطة للمناعة. CCL22 المفرز بواسطة TAMs الشبيهة بـ M2 يثبط حساسية 5-FU لـ CRC من خلال بدء EMT، وتحفيز مسار PI3K/Akt، وتثبيط الموت الخلوي المعتمد على كاسبيز .

IGF. IGF-1 وIGF-2 وIGF-3، بالإضافة إلى مستقبلاتها المقابلة IGF-1R وIGF-2R وIGFBP، هي الروابط التي تشكل نظام IGF. تشبه بنية ووظيفة IGF الأنسولين. يمكن أن يعزز IGF تكاثر الخلايا، وتمايزها وإفرازها. يمكن أن يعزز أيضًا إصلاح الجروح وبناء العظام، وزيادة امتصاص الجلوكوز والأحماض الأمينية، وتعزيز تخليق الجليكوجين وإفراز اللاكتات. حاليًا، يرتفع IGF في أنواع مختلفة من السرطانات ويرتبط مباشرة بمقاومة الورم . وجد Ireland وآخرون أن البلعميات الشبيهة بـ M2 تعزز مقاومة الجيمسيتابين في سرطان البنكرياس من خلال التأثير مباشرة على IGF لبدء مسار باراكرايني يسمى مسار إشارات البقاء الأنسولين/IGF1R. أظهرت دراستهم أن مستويات مرتفعة من IGF-1/2 يتم التعبير عنها بواسطة TAMs المرتبطة بـ BRCA، مما يحفز إشارات مستقبل الأنسولين/IGF-1 في خلايا الورم. يرتبط التحفيز بمرحلة متقدمة من الورم وزيادة تسلل البلعميات.

تعتبر البيئة الدقيقة المناعية للورم عاملاً حاسمًا يؤثر على تطور الورم ويؤثر بشكل عميق على توقعات العلاج المضاد للورم. في البيئة الدقيقة المناعية للورم، تعتبر نسبة البلعميات الشبيهة بـ M1/ M2 حاسمة لتنظيم استجابات العلاج المناعي. تعزز البلعميات الشبيهة بـ M1 المناعة المضادة للورم من خلال إنتاج سيتوكينات مثل IFN- وTNF- ، التي تنشط خلايا T وخلايا المناعة الأخرى، ومن خلال تقديم المستضدات بكفاءة لمساعدة خلايا T في استهداف والقضاء على خلايا الورم. في المقابل، تقوم البلعميات الشبيهة بـ M2 بزيادة البروتينات السطحية المثبطة للمناعة والعوامل المضادة للالتهابات ذات الصلة، بما في ذلك PD-L1 وIL-10 وTGF- وIL-4. تمتلك هذه العوامل القدرة على إعاقة وظيفة خلايا T الفعالة وتسهيل تطوير وتنشيط خلايا تنظيمية (Tregs)، مما يعزز البيئة المثبطة للمناعة. بالإضافة إلى ذلك، يمكنهم إفراز عوامل تجذب Tregs، تثبيط تكاثر خلايا T الفعالة والوحيدات، وتسريع استنفاد خلايا T الفعالة . يضعف هذا الإجراء قدرة خلايا T على قمع السرطانات داخل TME ويقلل من الاستجابة المناعية المضادة للورم، مما يساعد خلايا الورم على التهرب من الهجوم المناعي وتعزيز كل من تطور الورم ومقاومة الأدوية. لذلك، تعكس نسبة M1/M2 الأعلى هيمنة البلعميات الشبيهة بـ M1 المؤيدة للالتهاب، مما يعزز استجابات المناعة لخلايا T تجاه الأورام ويزيد من فعالية العلاج المناعي. في المقابل، تشير نسبة M1/M2 الأقل إلى زيادة نسبية في البلعميات الشبيهة بـ M2 المثبطة للمناعة، مما يعزز هروب المناعة من الورم، ويضعف
الاستجابات المناعية، ويسهل مقاومة أدوية الورم. علاوة على ذلك، فإن وجود PD-1 في TAMs يثبط نشاطها البلعمي والسمي ضد خلايا الورم، ويؤثر على استقطاب TAMs، مما يؤدي إلى نمط ظاهري M2 المثبط للمناعة، ويعزز آليات هروب المناعة لخلايا الورم، ويؤثر على البيئة الدقيقة للورم . لذلك، فإن تنظيم نسبة M1/M2 واستهداف TAMs الشبيهة بـ M2 للتحكم في مسار PD-1/PD-L1 مهم بشكل خاص في الأساليب لعلاج الأورام والتغلب على مقاومة أدوية الورم.

وجد Ma وآخرون أن CCL5 المفرز من TAM ينشط مسار إشارات STAT3 لتحفيز EMT وزيادة عامل النسخ Nanog. تعزز هذه العملية المقاومة لأدوية العلاج الكيميائي في سرطان البروستاتا. وجد Roy وآخرون في مراجعتهم التي تم الاستشهاد بها بشكل كبير حول الآلية العلاجية لـ TAM، يذكرون أيضًا أن TAMs تعبر عن PD-L1 و ligands المرتبطة بمستقبلات الخلايا التائية السامة (CTLA)-4، والتي تعيق استجابة الخلايا التائية المناعية التكيفية وتقلل من تأثيرات العلاج المناعي المضادة للسرطان من خلال الارتباط بـ PD-1 و CTLA-4 على سطح الخلايا التائية. تقوم البلعميات الشبيهة بـ M2 بإفراز السيتوكينات مثل CCL22 و CCL18 لتجنيد Treg الناضجة. بالإضافة إلى ذلك، فإنها تعزز تحويل الخلايا التائية الساذجة إلى Treg من خلال إفراز TGF- و IL-10. تعزز هذه الأفعال من قبل البلعميات الشبيهة بـ M2 تطوير مقاومة الورم .

من خلال تنظيم MMPs، بروتينات السيرين والكاتيبسينات، تقوم TAMs بتحفيز تكوين الأوعية الدموية، وتفكيك الأغشية القاعدية، وإفراز عوامل تحفيز تكوين الأوعية، والسيتوكينات والكيموكينات بما في ذلك VEGF، CXCL8، MMP7، MMP9 وMMP12، مما يسهل تشكيل الشبكات الوعائية للورم. VEGF هو جليكوبروتين وظيفي عالي النشاط الحيوي يرتبط بنوعين من كينازات التيروزين المستقبلية (RTK): مستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGFR)-1 وVEGFR-2. داخل جسم الإنسان، يتم التعبير عن أعضاء مختلفة من عائلة VEGF، بما في ذلك VEGF-A وVEGF-B وVEGF-C وVEGF-D وVEGF-E وعامل نمو المشيمة (PLGF). VEGF محدد في تأثيره على خلايا البطانة الوعائية. إنه يحسن نفاذية الأوردة الصغيرة والأوردة بعد الشعيرية، مما يتسبب في تسرب بروتينات البلازما، ويحفز إنتاج عامل نمو الأوعية الدموية الجديد. يتم تحفيز خلايا البطانة التي تنشأ من الأنظمة الشريانية والوريدية واللمفاوية للتكاثر والهجرة وتشكيل التجاويف. يعمل VEGF كمنظم أساسي لتكوين الأوعية الدموية في الأورام. الظروف الناجمة عن نقص الأكسجين السائدة في الأورام الصلبة تعزز إنتاج VEGF، مما يعزز تكوين الأوعية الدموية في الورم وتقدم الورم اللاحق. . VEGF يمكن أن يعزز استقطاب البلعميات الشبيهة بـ M2 ويتعاون مع البلعميات الشبيهة بـ M2 لتعزيز تكوين الأوعية الدموية في الأورام ذات التروية المنخفضة. قد prolong هذه العملية توصيل الأدوية المضادة للورم عبر الأوعية إلى أنسجة الورم، مما يزيد من تحمل الورم للعوامل العلاجية. يمكن أن تؤثر مثل هذه الأفعال على فعالية العلاج المضاد للورم. كاسترو وآخرون. لوحظ أنه في الورم الدبقي، أدى نقص VEGF الناتج عن البيفاسيزوماب إلى تقليل عامل تثبيط هجرة البلعميات (MIF) عند حافة الورم، مما أدى إلى التوسع التكاثري للبلعميات الشبيهة بـ M2. وعززت هذه العملية نمو الورم ومقاومة البيفاسيزوماب. زانغ وآخرون. لقد وجدت أن نقص الأكسجين يعزز استقطاب البلعميات من النوع M2 في وجود عامل النسخ HIF-1 -اعتمادًا على ذلك. في الورم الدبقي، تعزز البلعميات الشبيهة بـ M2 في الظروف منخفضة الأكسجين إفراز VEGF من خلال تحفيز مسار PI3K/Akt/Nrf2، وهي عملية تزيد بعد ذلك من مقاومة الورم، وتكوين الأوعية الدموية، وعدوانية السرطان. الغالبية العظمى من البلعميات الموجودة داخل الأورام تظهر نمط M2 وتفرز VEGF-A، وهو عامل يعزز التطور الوعائي الشاذ في الورم. وهذا يؤدي إلى تشوهات وعائية نهائية، وتفرع مفرط، وزيادة في نفاذية الأوعية الدموية، مما يؤثر بشكل جماعي على الديناميات الدموية للورم ونقل العوامل العلاجية. وُجد أن إزالة VEGFA من البلعميات منعت مستوى الفسفرة لمستقبل VEGFR2 في الورم، مما أدى إلى العودة إلى التطور الوعائي الطبيعي، وزيادة حساسية خلايا سرطان الرئة لويس (LLC) للأدوية السامة للخلايا مثل السيكلوفوسفاميد والسيستين. أكدت هذه النتيجة أن البلعميات يمكن أن تعزز المقاومة للعوامل الكيميائية من خلال إفراز VEGF- في LUAD، تقوم TAMs الشبيهة بـ M2 بتقليل تنظيم
تعبير p53 و PTEN مع زيادة تعبير VEGF-C و VEGFR3، مما يقلل من موت الخلايا المبرمج في خلايا السرطان ويؤدي إلى مقاومة الدوكسوروبيسين. .

خلايا السرطان الجذعية (CSCs) تمتلك خلايا الورم الجذعية، وهي نوع متخصص من خلايا الورم، القدرة على التجدد الذاتي، وتظهر مقاومة واسعة للأدوية، وتظهر حساسية لإشارات التمايز، وتحافظ على التوازن داخل الورم. خصائص خلايا الورم الجذعية تشمل القدرة على التجديد الذاتي غير المحدد، والمقاومة الواسعة للأدوية، والحساسية للتمايز، وهي عوامل رئيسية تساهم في ميل الأورام الخبيثة للمقاومة الكيميائية. تشير الدراسات الحالية إلى أن التفاعل بين خلايا السرطان الجذعية وخلايا المناعة المرتبطة بالورم أمر حاسم في تطوير المقاومة للعلاجات المضادة للأورام. يمكن أن تعزز خلايا الساق السرطانية مقاومة الأدوية للورم من خلال تحفيز استقطاب البلعميات نحو النمط الظاهري M2. على سبيل المثال، فإن الإكسوزومات المستمدة من خلايا الساق الدبقية (GDEs)، التي تم إفرازها بواسطة خلايا الساق الدبقية (GSCs)، من خلال إطلاق عوامل بيولوجية متنوعة، تتوسط مسارات التنظيم المناعي المثبطة STAT3. ، مما يحفز وحيدات النوى على الت polarize إلى TAMs شبيهة بـ M2، وبالتالي يعزز مقاومة الأدوية. في الوقت نفسه، تعزز TAMs شبيهة بـ M2 تكاثر الورم، والغزو، والنقائل، والمقاومة من خلال تحفيز خصائص الخلايا الجذعية لـ CSCs عبر إفراز عوامل مرتبطة بـ CSC. . CD105 (إندوغلين) و CD44 تعتبر جزيئات سطح الخلية الرئيسية أدوات حيوية في تكوين الأوعية الدموية للأورام وتحديد خصائص خلايا السرطان الجذعية، على التوالي. يشارك CD105 في تطور الورم، والالتهاب، وتراكم الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs)، بينما يسهل CD44 التصاق خلايا الورم، وهجرتها، ومقاومتها للعلاج الكيميائي من خلال التفاعل مع حمض الهيالورونيك. في سرطان الخلايا الحرشفية الفموية (OSCC)، تعزز الخلايا المناعية الشبيهة بـ M2 تكوين خلايا شبيهة بخلايا السرطان الجذعية التي تحفزها OSCC، مع زيادة التعبير عن جينات Sox2 وOct4 وNanog، مما يؤدي إلى زيادة معدلات التعبير الإيجابي عن CD44 وCD105، وتقليل موت الخلايا في OSCC، وتعزيز هجرة الخلايا، وتعزيز المقاومة للفينكريستين. تقوم البلعميات الشبيهة بـ M2 بإفراز بروتين بليوتروفين (PTN)، الذي يتفاعل مع مستقبل بروتين الفوسفاتاز التيروزين من النوع Z1 (PTPRZ1) على سطح خلايا السرطان الجذعية (CSCs). يحفز هذا الارتباط مسار Fyn-Akt، مما يؤدي إلى التعبير المستمر عن خصائص الجذعية في خلايا CSCs وزيادة مقاومة العلاج الكيميائي في خلايا OSCC. .

نظرًا للدور الحاسم الذي تلعبه الخلايا المناعية الشبيهة بـ M2 في مقاومة الأدوية السرطانية، فقد برز البحث عن أساليب علاجية تستهدف هذه الخلايا كمنطقة تركيز حيوية في أبحاث العلاج المضاد للسرطان. حاليًا، تشمل الاستراتيجيات الرئيسية المضادة للأورام المعتمدة على البلعميات الشبيهة بـ M2 (الجدول 3، 4) ما يلي: (1) تقليل عدد البلعميات الشبيهة بـ M2 في البيئة المجهرية للورم بشكل مباشر أو غير مباشر. (2) استخدام البلعميات الشبيهة بـ M2 كوسائط لتوصيل الأدوية المضادة للأورام. (3) إعادة قطبية البلعميات الشبيهة بـ M2 إلى النمط الظاهري M1. استنادًا إلى هذه الاستراتيجيات لمقاومة الأدوية المضادة للأورام التي تستهدف الخلايا المناعية الشبيهة بـ M2، قام الباحثون بإجراء العديد من التجارب التجريبية في كل من الإعدادات السريرية وما قبل السريرية (الشكل 3).

من أجل استقطاب البلعميات إلى البيئة المجهرية للورم، تقوم خلايا الورم بإفراز مجموعة متنوعة من الكيموكينات، بما في ذلك CSF-1 وCCL2 وCCL5 وCX3CL1 وCXCL12. بمجرد دخولها إلى البيئة المجهرية للورم، تخضع البلعميات لتعديل بواسطة مجموعة من السيتوكينات والمواد الأيضية والإكسوزومات التي تطلقها خلايا الورم، مما يغير نشاط البلعميات المرتبطة بالورم ويعزز استقطابها. وبالتالي، يمكن أن يؤدي تقليل استقطاب البلعميات المرتبطة بالورم إلى تقليل غير مباشر للبلعميات الشبيهة بـ M2 في البيئة المجهرية للورم، مما يساعد على تثبيط تقدم الورم والتغلب على مقاومة الأدوية للورم.

بيكسيدارتينيب، مثبط لمستقبل عامل تحفيز المستعمرات 1 (CSF-1R)، قادر على الاستخدام بأمان مع السيرووليموس لتثبيط نمو الساركوما غير القابلة للاستئصال وأورام غمد الأعصاب الطرفية الخبيثة من خلال تقليل عدد الخلايا المناعية الشبيهة بـ M2. إيمكتوزوماب، مثبط آخر لمستقبل CSF1، سواء تم استخدامه كعامل منفرد أو بالاشتراك مع
أظهر الباكليتاكسيل في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة متقدمة/نقيلية نقصًا في الخلايا المناعية المثبطة من نوع M2 في البيئة المجهرية للورم. ومع ذلك، لم ينتج عن استخدامه بمفرده أو بالاشتراك مع الباكليتاكسيل أي نشاط مضاد للورم ذي صلة سريريًا. لسوء الحظ، لم تجد هذه التجربة من المرحلة الأولى نشاطًا مضادًا للأورام ذا صلة سريرية لعقار إماكتوزوماب، على الرغم من أنها اقترحت فوائد علاجية محتملة تستحق المزيد من التحقيق. جوان وآخرون. وجد أن مثبطات CSF-1R تقلل من تجنيد TAMs عن طريق تثبيط محور الإشارة CXCL12/CXCR4، مما يقاوم استقطاب البلعميات ويزيد من حساسية سرطان البروستاتا لعلاج دوكسيتاكسل. يانغ وآخرون. اكتشف أن خلايا سرطان المبيض المقاومة للباكليتاكسيل زادت بشكل كبير من هجرة البلعميات وزادت من تعبير علامات البلعميات من النوع M2 عبر إفراز كبير لـ CCL2. لذلك، فإن استهداف محور CCL2/CCR2 يمكن أن يثبط كيمياء البلعميات، مما قد يحسن من حساسية الباكليتاكسيل لدى مرضى سرطان المبيض. يمكن لمثبط JAK1/2 ركسوليتينيب (RUX) التغلب على تحمل المايلوما للعقار المناعي المعدل ليناليدوميد. أظهرت الدراسات الإضافية أن Ruxolitinib تغلب على مقاومة الأدوية من خلال تثبيط استقطاب البلعميات من النوع M2 عن طريق تقليل التعبير عن TRIB1 وMUC1 وCD44 وCXCL12 وCXCR4 ضمن محور JAK/STAT. يمكن لخلايا الورم استقطاب البلعميات إلى بيئة الورم عن طريق تنشيط مسار الإشارات CCL5/CCR5 وزيادة كمية البلعميات الشبيهة بـ M2. وقد وُجد أن مضادات CCR5 يمكن أن تعطل استقطاب TAM عبر مسار CCL5/CCR5، مما يعزز النتائج السريرية لمجموعة متنوعة من السرطانات، بما في ذلك سرطان المعدة والبنكرياس، من خلال كبح تقدم الورم وإطالة بقاء المرضى. تشير الدراسات إلى أن مضادات الكيموكين، مثل مضادات CCR5، عند استخدامها مع العوامل الكيميائية التقليدية، يمكن أن تساعد في التغلب على المقاومة في علاج الأورام. تجري حاليًا تجربة PICCASSO المرحلة الأولى التي تحقق في الجمع بين بيمبروليزوماب ومارافيروك في سرطان القولون والمستقيم النقيلي. وقد وُجد أنها قابلة للتطبيق وأظهرت ملف أمان إيجابي.

علاوة على ذلك، من خلال استهداف البلعميات الشبيهة بـ M2 المؤيدة للموت المبرمج، يمكن تقليل عدد البلعميات الشبيهة بـ M2 في بيئة الورم الدقيقة (TME) بشكل مباشر، مما يقلل من مقاومة الورم للأدوية. على سبيل المثال، وصفة تشانغ وي تشينغ. لقد تم إظهار أنه يعزز النشاط المبرمج للخلايا الميتة من نوع M2 ويقلل من إنتاج VEGF و TGF- وبالتالي تقليل تحمل خلايا الورم للأوكساليبلاتين.

تمتلك المواد النانوية إمكانيات كبيرة لتعزيز فعالية العلاج المناعي للأورام مع تقدم النانوبيوتكنولوجيا، وذلك بفضل فوائدها في نقل الأدوية المستهدفة بشكل محدد، وتحديد موقع إطلاق الدواء بدقة، وسهولة تعديل السطح، وارتفاع توافر الأدوية حيوياً. .

الأدوية النانوية المضادة للورم التي تستخدم الخلايا المناعية المرتبطة بالورم كوسيلة للتوصيل. تتمتع هذه الخلايا بخصائص توجيهية ملحوظة، حيث يمكنها الهجرة بشكل موجه والتجمع في الأنسجة الورمية من خلال اكتشاف إشارات محددة في البيئة المجهرية للورم. دورها الأساسي في تعزيز تقدم الورم والغزو والنقائل مثبت بشكل جيد. علاوة على ذلك، تمتلك هذه الخلايا القدرة على العمل كوسائط لتوصيل العلاجات المضادة للورم، بما في ذلك الأدوية والليبوزومات والجزيئات النانوية، مباشرة إلى مواقع الورم وحتى داخل خلايا الورم نفسها. تحدد قدرات التوجيه والتوصيل لهذه الخلايا إمكانياتها لاستخدامها كناقلات خلوية للتوصيل العلاجي. إن الاستفادة من هذه الخلايا لتوصيل الأدوية النانوية المضادة للورم بشكل مستهدف هو طريق واعد ضمن المشهد المتطور للعلاج المضاد للورم.

تُعرف هذه الاستراتيجية لتوصيل الأدوية المعتمدة على TAM أيضًا باسم نهج “الحصان الطروادي”. . تتضمن هذه التقنية تحميل الأدوية النانوية خارج الجسم في الخلايا المناعية المرتبطة بالورم، والتي يتم إعادة إدخالها لاحقًا إلى المريض. تهاجر هذه الخلايا إلى مواقع الالتهاب ثم يتم تجنيدها في نسيج الورم لإطلاق الأدوية النانوية المحملة. يمكن تطبيق هذه الاستراتيجية على الاستئصال الحراري والعلاج الإشعاعي للأورام. على سبيل المثال، تعتبر قذائف الذهب النانوية جزيئات نانوية تحتوي على نواة من السيليكا وقشرة رقيقة من الذهب. بعد زراعتها مع الخلايا المناعية المرتبطة بالورم، يتم ابتلاع قذائف الذهب النانوية، وداخل الخلايا المناعية المرتبطة بالورم، تحمل هذه الخلايا وتراكمها في القلب الناقص الأكسجين.

مناطق الأورام، تحسين استهداف جزيئات الذهب النانوية وزيادة فعالية علاج الاستئصال الحراري للأورام .

شهدت السنوات الأخيرة تراجعًا في استكشاف البلعميات الشبيهة بـ M2 كوسائط لتوصيل النانوميدicine. يمكن أن يُعزى هذا التحول في النموذج إلى الدور المناعي المثبط للبلعميات الشبيهة بـ TAMs في بيئة الورم والتحديات المرتبطة بالاستهداف الانتقائي. لا تؤدي هذه القيود فقط إلى تعقيد نقل العلاجات، بل تعرض أيضًا لخطر زيادة تقدم الورم. على الرغم من هذه التحديات، لا يزال تقدم أساليب البحث والتقنيات الجديدة يحمل إمكانيات لتحقيق اختراقات في استراتيجيات العلاج المستقبلية.

أدوية نانوية مضادة للورم تعمل على الخلايا البلعمية الشبيهة بـ M2. تمتلك الخلايا البلعمية المسببة للالتهابات، المعروفة باسم الخلايا البلعمية الشبيهة بـ M1، قدرات بلعومية قوية والقدرة على قتل خلايا الورم بشكل مباشر. تحت تأثير الكيموكينات ذات الصلة، يمكن للخلايا البلعمية المسببة للالتهابات أن تهاجر بكفاءة إلى آفات الورم لممارسة هذه الوظائف. لذلك، فإن المواد النانوية التي تستهدف الخلايا البلعمية الشبيهة بـ M2 لإعادة تشكيل نمط الخلايا البلعمية، وتحفيز الخلايا البلعمية الشبيهة بـ M2 على الاستقطاب نحو الخلايا البلعمية الشبيهة بـ M1، وتثبيط نمو الورم تحمل أيضًا قيمة بحثية كبيرة. تم حالياً وضع عدة استراتيجيات نانوية للتأثير على البلعميات الشبيهة بـ M2، بما في ذلك إنهاء تجنيد البلعميات الشبيهة بـ M2، واستهدافها بشكل محدد والقضاء عليها، وتحويل البلعميات الشبيهة بـ M2 إلى بلعميات شبيهة بـ M1. لقد أظهرت التقدمات الأخيرة في تعزيز الاستجابات المناعية المضادة للأورام بشكل صريح من خلال استهداف البلعميات الشبيهة بـ M2 باستخدام المواد النانوية وعدًا كبيرًا.

تشانغ وآخرون صمموا حاملة دواء نانوية تستهدف الأورام، NanoMnSor، التي قامت بشكل فعال بتوصيل أكسيد المنغنيز (MnO2) المنتج للأكسجين والسورافينيب إلى سرطان الكبد (HCC). قام مكون MnO2 بتحفيز تحلل بيروكسيد الهيدروجين (H2O2) إلى أكسجين، مما ساهم في تخفيف الظروف الناقصة للأكسجين داخل بيئة الورم. بعد ذلك، عززت NanoMnSor وجود خلايا T السامة CD8+ من خلال تحويل البلعميات الشبيهة بـ M2 إلى بلعميات مناعية تحفيزية شبيهة بـ M1 داخل الأورام، مما يساهم في عكس مقاومة السورافينيب. لي وآخرون. أظهر أن نانو ليبوزوم C6-سيراميد (LipC6) يمكن أن يستنفد TAMs ويقلل من مسارات إشارات ROS التي تنظمها TAM. عززت هذه التعديلات نشاط خلايا CD8+ T وعززت إفراز السيتوكينات الالتهابية M1، بما في ذلك IL-12 و IFN- ، وTNF- “، مما يؤدي إلى تحفيز تنشيط البلعميات الشبيهة بـ M1. في الوقت نفسه، قام LipC6 بتثبيط إفراز السيتوكينات المرتبطة بـ M2 مثل IL-4 وFizz وYm1، مما أدى بدوره إلى قمع تنشيط البلعميات الشبيهة بـ M2، وبالتالي تقليل التسامح المناعي داخل بيئة سرطان الكبد الخلوي. يستخدم العلماء بشكل متزايد الألبومين المعدل هيكليًا كوسيلة لأنظمة توصيل الأدوية، بهدف تنشيط مسارات TLR بشكل انتقائي لاستهداف وتغيير نمط TAMs. تم تحديد TLR7/8 كهدف واعد لتعزيز الاستجابة المناعية. وقد ثبت أن منبه TLR7/8 المعروف باسم ريسيكيمود (R848) يحفز استقطاب البلعميات الشبيهة بـ M2 إلى البلعميات الشبيهة بـ M1. قام الباحثون بتطوير جزيئات نانوية محملة بـ R848 من حمض البولي (لاكتيد-كو-جليكوليك) (PLGA)، والتي يتم امتصاصها بعد ذلك كهربائيًا على سطح سلالة الإشريكية القولونية MG1655. يعزز النظام موت خلايا الورم من خلال الاقتران مع DOX، ويزيد من كمية خلايا T داخل بيئة الورم، مما يعزز فعالية العلاج المضاد للورم. “. بالإضافة إلى قدرتها على توصيل الجزيئات الصغيرة بدقة، يمكن أن تتوسط الأدوية النانوية أيضًا في الديناميات الضوئية للعمل مباشرة على البلعميات الشبيهة بـ M2. مجس يستهدف TAM (IRD- تم إنشاء CD206 بواسطة زانغ وآخرون. من خلال اقتران جسم مضاد CD206 بصبغة الفثالوسيانين القريبة من الأشعة تحت الحمراء. أظهر هذا المركب فعالية كبيرة في تثبيط كل من تكاثر وانتشار خلايا سرطان الثدي 4T1 المقاومة للسورافينيب.

تظهر TAMs مرونة ملحوظة، قادرة على تغيير النمط الظاهري تحت تأثير عوامل مختلفة. لذلك، فإن إعادة برمجة TAMs المستهدفة من نمط M2 إلى نمط M1 تمثل مجالًا حاسمًا في البحث السرطاني. لتخفيف مقاومة الأدوية في الأورام، قام الباحثون بالقيام بالعديد من

الشكل 3 | الأساليب الرئيسية الحالية لمكافحة الأورام التي تستهدف TAMs الشبيهة بـ M2 للتغلب على مقاومة الأدوية في الأورام. تشمل هذه الأساليب بشكل رئيسي ثلاثة جوانب: تقليل عدد TAMs الشبيهة بـ M2 في بيئة الورم من خلال طرق مباشرة أو غير مباشرة، مما يقلل من دورها في تعزيز نمو الورم؛ استخدام TAMs الشبيهة بـ M2 كوسائط لتوصيل الأدوية المضادة للأورام؛ وتحفيز إعادة قطبية TAMs الشبيهة بـ M2 إلى النمط الظاهري M1، مما يعيد نشاطها المضاد للأورام ويعزز الاستجابة المناعية في بيئة الورم. تشكل هذه الاستراتيجيات مجتمعة نهجًا علاجيًا شاملاً للتغلب على مقاومة الأدوية في الأورام من خلال استهداف TAMs الشبيهة بـ M2. (بواسطة Figdraw).

التجارب وأنشأت مجموعة متنوعة من الأدوية ذات الصلة التي تحفز الاستقطاب من ماكروفاجات شبيهة بـ M2 إلى ماكروفاجات شبيهة بـ M1 بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر مضادات CSF-1R، PI3K مثبطات، مثبطات بروتين 4 المحتوي على برومودومين (BRD4)، مثبطات بروتين الإشارة التنظيمية ألفا (SIRPa) ومثبطات هيستون ديأسيتيلز (HDAC).

بيكسيدارتينيب هو مثبط متعدد الجينات لإنزيم التيروزين كيناز يستهدف CSF-1R لتقليل تسلل الأورام بواسطة البلعميات بشكل كبير. تم إثبات فعالية بيكسيدارتينيب بواسطة أومستيد لزيادة تنظيم بروتين BCL-2 المرتبط بالبروتين X (BAX)، بروتين مرتبط بـ CRISPR 3 (Cas3)، TNF- IFN- ، و IL-6، وتقليل Ki-67، IL-13، IL-10، TGF- “، و Arg-1. بالإضافة إلى ذلك، عزز Pexidartinib تسلل خلايا CD3 + CD8 + T إلى البيئة المجهرية للورم (TME) من خلال تثبيط محور CSF-1/CSF-1R. وبالتالي، يمكن أن يقلل Pexidartinib من استقطاب TAMs الشبيهة بـ M2، مما قد يتغلب على مقاومة نموذج سرطان المريء الغدي (EAC) لحجب محور PD-1/PD-L1. AZD5153، مثبط محدد لـ BRD4، يعيد برمجة TAMs من نمط M2 إلى نمط M1، مما يعزز بدوره إفراز السيتوكينات المسببة للالتهابات. هذه السلسلة من الإفرازات تنشط الخلايا اللمفاوية التائية السامة CD8+ (CTLs)، مما يعزز استجابة سرطان المبيض الحليمي عالي الدرجة (HGSOC) للعلاج المضاد لـ PD-L1. إيفورباست، مثبط CD47-SIRPa، قد أظهر تعزيز الاستجابة المناعية المضادة للأورام في النماذج ما قبل السريرية من خلال تعزيز البلعمة بواسطة البلعميات، ودفع تحول النمط الظاهري من TAMs شبيهة M2 إلى TAMs شبيهة M1، وزيادة وظائف الخلايا التائية السامة. كما أظهر إيفورباست نشاطًا مشجعًا في العلاج المركب في المرحلة الأولى من التجارب السريرية للأورام الصلبة. تشير البيانات ما قبل السريرية إلى أن الجمع بين منبه CD40 ومثبطات PD-1/PD-L1 يحسن البقاء في نماذج الأورام في الفئران مقارنة باستخدام أي منهما بمفرده. إن الإعطاء المشترك لمنبه CD40 ومثبطات PD-1/PD-L1 يرفع من تعبير PD-L1 في وحيدات النوى المتسللة إلى الورم وخلايا المناعة المرتبطة بالورم، ويميل بتوزيع خلايا المناعة المرتبطة بالورم نحو النمط الالتهابي M1، مما يثبط مقاومة المناعة الناتجة عن الورم. كانيدا وآخرون وجدت في الدراسات ما قبل السريرية أن مثبط PI3K- يمكن أن يؤدي المثبط إلى تغيير في نوع TAMs من M2 إلى M1، مما يعيد تنشيط خلايا CD8 + T السامة، وبالتالي يثبط نمو الورم المقاوم لمثبطات نقاط التفتيش. في تجربة سريرية من المرحلة الأولى، PI3K- المثبط IPI-549، المستخدم بالاشتراك مع نيفولوماب، أظهر علامات على نشاط سريري جيد التحمل ومعدل مناعي. يتم حالياً إجراء التوظيف لتجربة سريرية لاحقة من المرحلة الثانية لتقييم الفعالية والسلامة بشكل أكبر. أظهرت التجارب في المختبر أن الداساتينيب، وهو مثبط لـ Src، يعزز استقطاب البلعميات الشبيهة بـ M2 نحو البلعميات الشبيهة بـ M1 في خطوط خلايا سرطان الرئة المقاومة للسيستين A549R و H460R من خلال تعديل محور Src/CD155/MIF وتقليل تعبير علامات الخلايا الجذعية Notch1 و -كاتين. أظهرت الأبحاث أن مثبطات Src فعالة في علاج الأفراد الذين يعانون من سرطان الرئة المقاوم للسيستين من خلال استهداف الماكروفاجات الشبيهة بـ M2 بشكل محدد. أدت الجرعات المحسّنة من مثبط HDAC توسييدينستات إلى استقطاب الخلايا البلعمية من النوع M2 إلى النوع M1 في ثلاثة نماذج أورام في الفئران من خلال تنشيط مسار إشارة NF-κB وزيادة التعبير عن CCL5. وقد أدى ذلك إلى زيادة وجود خلايا CD8 +T في بيئة الورم وتقليل مقاومة الورم للأجسام المضادة المضادة لـ PD-L1. غياب SHP-2 في الخلايا النخاعية يمكن أن ينشط TAMs المؤيدة للالتهابات، مما يحول البيئة المجهرية للورم من مثبطة للمناعة إلى محفزة للمناعة، وبالتالي يعزز فعالية العلاج المناعي. البحث في الجسم الحي لجين غاو يظهر أن مثبط SHP2 SHP099 يستهدف SHP-2، وينظم مسار STING ويعزز النوع الأول من الإنترفيرون، مما يعيد تشكيل بيئة الورم ويتغلب على مقاومة الورم. دانفاتيرسين، وهو أوليغونوكليوتيد مضاد للعلاج (ASO) محدد لـ STAT3، يعدل بيئة الورم من خلال إعادة توازن البلعميات المثبطة والمحفزة للالتهاب. هذه العملية تعزز فعالية حجب نقاط التفتيش المناعية وتتغلب على مقاومة العلاج المناعي. . يوي وآخرون وجدت أن الأانوليتينب تغلب على مقاومة البورتيزوميب من خلال تعزيز استقطاب الخلايا المناعية الشبيهة بـ M2 إلى خلايا مناعية شبيهة بـ M1، وتقليل وظيفة الأوعية الدموية في الورم، وتسريع موت الخلايا المبرمج في خلايا المايلوما PDX.

لقد كشفت مجموعة واسعة من التحقيقات التي أجريت في السنوات الأخيرة أن الطب الصيني التقليدي (TCM) له دور في تنظيم استقطاب TAM وعكس مقاومة الأدوية للأورام. يوفر الطب الصيني التقليدي تشي لينغ (QL) فوائد قوية ضد أورام البروستاتا. كاو وآخرون. تم جمع مصل الفئران التي تم إعطاؤها QL.

تم الإشارة إليه باسم مصل QL. اكتشفوا أنه من خلال مسار الإشارة IL-6/STAT3، زاد مصل QL من تعبير iNOS وTNF- ، وانخفضت تعبير IL-10 و CCL22 في نظام زراعة مشترك من TAMs مع خلايا سرطان البروستاتا المقاومة للباكليتاكسيل، وهي DU145-TxR و PC-3-TxR. وبالتالي، تم تحفيز استقطاب البلعميات من النوع M2 نحو البلعميات من النوع M1، وتم تقليل مقاومة خلايا سرطان البروستاتا البشرية للباكليتاكسيل. تم تطبيق وصفة شيو لي التجريبية (XLEP) في علاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC)، والتي تتكون أساسًا من جذور الأدينوفورا، وجذور جليهنيا، وجذور الهليون، وجذور الأوفيوبوجون، والشيساندرا، وثمرة البريفيت، والأستراجالوس، والزدواري. شيو وآخرون. اكتشف أن XLEP يمكن أن يعزز استقطاب البلعميات الشبيهة بـ M2 إلى بلعميات شبيهة بـ M1 ويزيد من نسبة البلعميات الشبيهة بـ M1 إلى البلعميات الشبيهة بـ M2 في خلايا سرطان الرئة غير صغير الخلايا الإيجابية لمستقبلات EGFR. كان هذا التأثير ناتجًا عن تقليل التعبير عن mTOR و IL-10 و TGF- ، وCCL22 وزيادة تنظيم IL6 وCCL2 وCCL3 وTNF- “، مما أدى إلى تأخير المقاومة لمثبط EGFR-TKI الجيفيتينيب. استهدفت هيديوتيس ديفوزا ويلد (HDW) ونظمت TGF- مسار الإشارة في خلايا CRC للتغلب على مقاومة العلاج الكيميائي. ومع ذلك، لا تزال الدراسات التجريبية الإضافية مطلوبة لتحديد ما إذا كانت HDW تنظم استقطاب البلعميات من النوع M2. تمكنت صيغة Zhi Zhen من منع خلايا CRC من تطوير مقاومة لـ 5-FU من خلال تقليل إنتاج p-STAT3، وهو بروتين حاسم في مسار STAT3 داخل TAMs. تم تحقيق هذا التأثير من خلال تثبيط استقطاب TAM نحو النمط الظاهري M2، ومن خلال قمع تنشيط مسار إشارة Hedgehog في خلايا CRC. تريبتيريجيم لاكتون (TP)، مثبط مستهدف لمسار PI3K/Akt/NF-кB، قلل من تعبير MMP-2 وMMP-9 وVEGF، مما حفز استقطاب TAM من النمط M2 إلى النمط M1. هذا التحول زاد من نسبة M1/M2 وقلل من مقاومة خلايا OCA للسيستين. .

استخدام العلاجات الدوائية، بما في ذلك العلاج الكيميائي، والعلاج المستهدف، والعلاج المناعي، أمر حاسم لعلاج الأورام. ومع ذلك، في الممارسة السريرية، سيطور غالبية المرضى مقاومة للأدوية في المرحلة المتأخرة من العلاج، مما يؤدي إلى فشل العلاج المضاد للأورام. تقليل مقاومة الورم وتعزيز فعالية العلاج المضاد للسرطان لا يزالان يمثلان تحديات كبيرة. لقد أوضحت التقدمات الأخيرة في دراسة البيئة المجهرية للورم (TME) والخلايا المناعية المرتبطة بالورم (TAMs) أن الخلايا المناعية من النوع M2 تساهم في بيئة مجهرية مناعية مثبطة، مما يعزز بدوره مقاومة الأدوية. يمكن أن تعزز الخلايا المناعية من النوع M2 مقاومة الورم من خلال عدة آليات مثل تنظيم السيتوكينات، ومسارات الإشارة، والحويصلات خارج الخلوية، والبيئة المجهرية المناعية، وتكوين الأوعية الدموية، وخلايا جذع الورم. استنادًا إلى هذه الآليات ذات الصلة، من الممكن صياغة أدوية تستهدف الخلايا المناعية من النوع M2 بشكل محدد. إن دمج هذه الأدوية مع العلاج الكيميائي، والعلاج المستهدف، والعلاج المناعي، وأدوية مضادة للورم الأخرى في العلاج السريري يحمل وعدًا في التغلب على مقاومة الأدوية الورمية وتعزيز التوقعات. سيتطلب الأمر مزيدًا من التجارب السريرية للتحقق من إمكانية استهداف الخلايا المناعية من النوع M2 بالاشتراك مع علاجات مختلفة.

معلومات إضافية حول تصميم البحث متاحة في ملخص تقارير الأبحاث في مجلة Nature المرتبط بهذه المقالة.

تاريخ الاستلام: 15 أغسطس 2023؛ تاريخ القبول: 19 يناير 2024؛ تاريخ النشر على الإنترنت: 10 فبراير 2024

تم دعم هذه الدراسة من خلال تمويل من مشروع العلوم والتكنولوجيا في مدينة قوانغتشو (2023A03J0300).

قدم S.W. و J.W. مساهمة كبيرة في تصميم المقالة، والبحث في الأدبيات، وكتابة المسودة الأصلية. ساهم Z.C. و J.L. و W.G. و L.S. في كتابة المسودة الأصلية. ساهم S.W. و J.W. و Z.C. و J.L. و W.G. و L.S. و L.L. في الكتابة، والتحرير، وقدموا مراجعة نقدية للمحتوى الفكري المهم. قرأ جميع المؤلفين ووافقوا على المخطوطة النهائية وهم مسؤولون عن جميع جوانب العمل.

يعلن المؤلفون عدم وجود مصالح متنافسة.

معلومات إضافية النسخة الإلكترونية تحتوي على
المواد التكميلية متاحة على
https://doi.org/10.1038/s41698-024-00522-z.

يجب توجيه المراسلات والطلبات للحصول على المواد إلى ليزهو لين.

معلومات إعادة الطباعة والتصاريح متاحة على
http://www.nature.com/reprints
ملاحظة الناشر: تظل شركة سبرينغر ناتشر محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.

الوصول المفتوح هذه المقالة مرخصة بموجب رخصة المشاع الإبداعي النسب 4.0 الدولية، التي تسمح بالاستخدام والمشاركة والتكيف والتوزيع وإعادة الإنتاج بأي وسيلة أو صيغة، طالما أنك تعطي الائتمان المناسب للمؤلفين الأصليين والمصدر، وتوفر رابطًا لرخصة المشاع الإبداعي، وتوضح ما إذا كانت هناك تغييرات قد أُجريت. الصور أو المواد الأخرى من طرف ثالث في هذه المقالة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي الخاصة بالمقالة، ما لم يُشار إلى خلاف ذلك في سطر الائتمان للمواد. إذا لم تكن المادة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي الخاصة بالمقالة وكان استخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به، فستحتاج إلى الحصول على إذن مباشرة من صاحب حقوق الطبع والنشر. لعرض نسخة من هذه الرخصة، قم بزيارةhttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
© المؤلف(ون) 2024

The 2020 data revealed approximately 19.3 million new instances of tumors and around 10 million deaths linked to tumors worldwide. Both incidence and death rates have been quickly rising globally . Drug therapy is still a primary clinical treatment for malignant tumors. However, the issues of the poor treatment outcomes, tumor progression, and poor prognosis caused by drug resistance have always been difficult to solve. Consequently, the study of tumor drug resistance has risen to prominence in the clinical management of tumors today. Contemporary research found that tumor drug resistance stems from the interaction of two critical factors, the intratumor heterogeneity and the immunosuppressive nature of the TME . TME is composed of diverse cellular elements, including lymphocytes, extracellular matrix, growth factors, cytokines, chemokines, lymphocytes, TAMs, dendritic cells, natural killer cells, and myeloid-derived suppressor cells. The essential elements of TME are TAMs, which comprise two mutually polarizable subtypes: M1-like TAMs and M2-like TAMs. M2-like TAMs are essential for malignant metastasis, invasion and treatment resistance . Their significant role emphasizes their potential as targets to overcoming tumor drug resistance. This review provides a synthesis of the mechanisms for modulating M2-like macrophages to surmount resistance to antitumor therapy, along with an overview of clinical trials based on these related
mechanisms. Also, we analyze the future development potential of this novel therapeutic strategy.

As tumor cells interact with the extracellular interstitium during their growth, they create a particular environment conducive to their proliferation. This environment is known as the TME. TME is a multifaceted and interconnected network containing various cells and components, including extracellular matrix, lymphocytes, tumor-associated macrophages, dendritic cells, growth factors, cytokines, chemokines, natural killer cells, myeloid-derived suppressor cells (Fig. 1). TME affects not only the therapeutic effect of primary tumor treatments but also the evolution and advancement of tumor metastasis . Within the TME, TAMs stand out as the most critical component, constituting approximately of the tumor tissue’s weight . TAMs originate from two different lineages, tissue-resident macrophage-derived and monocyte-derived. During the initial phases of tumor development, tissue-resident macrophages accumulate and distribute around tumor tissue to induce regulatory T-cell responses, promote tumor cell immune escape, provoke epithelial-mesenchymal transition

(EMT), and enhance tumor cell infiltration and spread . Numerous cytokines and chemotactic proteins, generated by adult hematopoietic stem cells within the circulatory system, attract monocyte-derived macrophages into the TME . Subsequently, multiple stimuli promote the differentiation of these monocyte-derived macrophages into TAMs. Interleukin (IL) , C-C motif ligand (CCL) 2, vascular endothelial growth factor (VEGF), and stromal cell-derived factor (SDF)- produced in tumors recruit proangiogenic macrophages to the tumor organs. Schmid et al. demonstrated that the interaction of integrin- with talin and paxillin, typically enhanced by IL- and SDF- -induced signaling, can be obstructed by leveraging antagonists against integrin- . While the exact timing of the conversion of recruited monocytes into TAMs has not been clarified, there is robust evidence supporting tissue-mediated alterations in the transcriptional profiles of these recruited monocytes .

In reality TAMs exist as a continuum with high levels of plasticity and their expression types can often coexist or change as the tumor progresses. Ali N . Chamseddine et al. summarized the plasticity and diversity of TAMs and proposed the concept of TAM polarization as a continuous, dynamic polarization . Although the nature, mechanism and nomenclature of TAM polarization still need further exploration, the artificial description of M1like TAMs and M2-like TAMs , located at distinct opposite ends within the continuous dynamic polarization axis of the TAMs and derived from summarization based on in vitro experiments, is unanimously confirmed .

At present, the hypothesis of tumor suppressor M1-tumor promoter M2 proposed by Albert Mantovani is still the most commonly used model for studying TAM heterogeneity, although it oversimplifies the true phenotype of TAMs. However, recent in-depth studies on macrophages have revealed significant differences in structural design, operational capabilities, and expression of cellular surface identifiers among tissue-resident macrophages (TRMs) across various organs . Furthermore, genes linked to M1like and M2-like TAM profiles are expressed simultaneously in almost all types of cancer macrophage subgroups . Recently, employing Single-Cell Regulatory Network Inference and Clustering (SCENIC) analysis , researchers have discerned five specific TAM subgroups in various cancers. These subgroups are named HES1 TAMs, C1Q TAMs, TREM2 TAMs,

IL4I1 TAMs, and proliferative TAMs. Utilizing single-cell genomics, Ma et al. classified TAMs into seven subgroups based on characteristic genes, enriched pathways, and predicted functions. These subgroups are named IFN-TAMs, Reg-TAMs, Inflam-TAMs, LA-TAMs, Angio-TAMs, RTMTAMs, and Prolif-TAMs.

Although M2-like macrophages have been thought to have antiinflammatory functions while M1-like macrophages have proinflammatory functions, the reality of their behavior may be more complex. The characteristics and operational roles of macrophages are subject to change in response to environmental variations, and their roles can differ across various pathological states. Consequently, while present research tends to divide macrophages into categories based on their inflammationrelated roles, with one being pro-inflammatory (often referred to as M1) and the other being anti-inflammatory (commonly known as M2), this binary division might not fully capture their biological diversity.

The M1-like TAMs and M2-like TAMs are located at the two ends of the continuous dynamic TAM polarization axis, each possessing unique cell surface markers and functional factors, and play different roles in the TME (Fig. 2).

The M1-like TAMs have pro-inflammatory properties. M1-like macrophages are stimulated by cytokines like interferon (IFN), colonystimulating factor (CSF), tumor necrosis factor (TNF). Furthermore, lipopolysaccharides (LPS) have the capacity to interact with and engage the tolllike receptor (TLR)4 located on the macrophage surface and promote M1like macrophage polarization by acting on nuclear factor kappa-B (NF-кB) and interferon regulatory factor 3 (IRF3). Strongly presenting antigens and secreting many pro-inflammatory cytokines are two traits of M1-like macrophages. M1-like macrophages secrete an extensive number of costimulatory molecules like cluster of differentiation (CD)86, CD60, and CD80, along with pro-inflammatory biomarkers including TNF- , IL-1 , IL-6, IL-12, IL-23. They also highly express major histocompatibility complex (MHC) II molecules. Notably, they do express IL-10, although at a lower level. M1-like macrophages release matrix metalloproteinases (MMPs) including MMP1, MMP2, MMP7, MMP9, and MMP12. These enzymes are specialized in breaking down extracellular matrix (ECM) constituents. M1-like macrophages generate chemokines like CCL2, CCL3,

Fig. 2 | M1-like and M2-like TAMs are shown at
opposite ends of a continuous dynamic TAM
polarization axis, illustrating their unique roles in the TME. Both M1-like TAMs and M2-like TAMs have specific cell surface markers and functional factors. M1-like TAMs in the TME undertake roles in promoting inflammation, inhibiting proliferation, eliminating pathogens, and anti-tumor responses. M2-like TAMs in the TME are involved in anti-inflammatory activities, promoting angiogenesis, influencing tissue regeneration and healing, and fostering tumor generation, proliferation, metastasis, and drug resistance. (By Figdraw).

CCL5, C-X-C motif chemokine ligand (CXCL) 8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL16. Also, they release IFN- , inducible nitric oxide synthase (iNOS), and reactive oxygen species (ROS). M1-like macrophages activate a strong T-helper1(Th1)-type immune response by releasing these inflammatory mediators to promote an inflammatory response that inhibits cell proliferation and kills pathogens and tumor cells in the human body, thereby exerting antitumor effects .

The M2-like TAMs, which present antigens poorly, are anti-inflammatory, unlike the M1 phenotype. There is no specific procedure that must be used to initiate the activation of M2-like macrophages. The primary activation of M2-like macrophages is caused by triggering cytokines, which include transforming growth factor (TGF)- , IL-4, IL-13, IL-10, and macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) . M2-like macrophages highly express CD163, CD206, CD200R, CD209, CD301 and chemokines like CCL1, CCL17, CCL18, CCL22, and CCL24. They release numerous anti-inflammatory factors, including TGF- , IL-4, IL-13, IL-10, and IL1RA. Additionally, M2-like TAMs express the inflammatory cytokines IL-6, IL-12, IL-23 and TNF- at lower levels . M2-like macrophages highly express MMPs and autocrine ECM components such as fibronectin, betaigh3 (BIG-H3), ECM cross-linking enzymes, transglutaminase and bone bridging proteins , thus participating in cell adhesion. M2-like macrophages promote Arginase (Arg)-1 and VEGF expression, which are involved in the biosynthesis of proline and polyamines. Proline promotes the construction of ECM, and polyamines are involved in cell proliferation . Other factors secreted by M2-like macrophages that promote cell proliferation, such as platelet-derived growth factor (PDGF) and insulin-like growth factor (IGF), are involved in angiogenesis . M2-like macrophages release immunosuppressive chemicals to block the Th1-type immune activity as well as boost the Th2-type immune activity. This activity reduces the control over inflammatory reactions while promoting tumor cell growth, drug resistance, angiogenesis, and tissue healing .

Sica et al. summarized and proposed the theory that TAMs were dominated by M1 phenotype in the early stage of tumor. As the tumor developed, the TME underwent changes that progressively led to the transformation of TAMs from the M1 to the M2 phenotype. Therefore, TAMs in most tumors present a dominant population with the M2 phenotype. TME in these tumors are generally immunosuppressive , affecting tumor progression and chemotherapy resistance.

Moreover, in response to particular triggers and changes in gene expression within the TME, M2-like macrophages can be classified toward multiple subsets, namely M2a, M2b, M2c, and M2d . Each of the subsets exhibits its own unique properties (Table 1). M2a macrophages receive their primary activation signals from the cytokines IL-4 and IL-13, which are produced by Th2 cells. These macrophages contribute to anti-inflammatory processes through their production of IL-10 and TGF- . Furthermore, they are instrumental in allergy, wound healing, cell proliferation, profibrotic. Within the TME, they contribute to the advancement of tumors by enhancing the growth and infiltrative behavior of tumor cell and angiogenesis. Activation of M2b macrophages is generally triggered by a synergistic interaction between complexes involving the immune system and ligands of Toll-like receptors. They are known to generate a significant quantity of cytokines, including IL-10 and TNF- , thus promoting inflammatory responses and participating in immune regulation. Within the TME, activated M2b macrophages secrete IL-6, which in turn activates Th2 cells, culminating in the creation of a pro-inflammatory milieu conducive to tumor progression. The activation of M2c macrophages predominantly occurs in response to IL-10, TGF- , or glucocorticoids. They actively contribute to modulating inflammatory reactions by the release of anti-inflammatory molecules. Additionally, they are instrumental in the development of pathological fibrosis and the healing of wounds. They also possess immunoregulatory functions, capable of influencing immune responses by releasing specific factors and engaging in interactions with other immune cells. M2d macrophages represent a relatively recently identified subtype that is triggered by TLR agonists and IL-6. They are known to modulate the local inflammatory environment by releasing specific factors that possess both pro-inflammatory and anti-inflammatory properties. M2d macrophages support tumor cell immune evasion via emitting immunosuppressive substances like IL-10 and PD-1, inhibiting normal immune responses. By encouraging tumor growth, invasion, and angiogenesis, they aid in the advancement of tumors.

Current studies have shown that several cytokines and signaling pathways within TME influence M1/M2 polarization. Abnormalities of the kinase (IKK )/ NF-кB pathway may induce TAM polarization . The process by

which IL-4 binds to its receptor can promote signal transducer and activator of transcription (STAT)6 phosphorylation, inducing M2-like macrophage polarization via the janus protein tyrosine kinase (JAK)/ STAT6 signaling pathway. Concurrently, phosphorylated STAT6 can bind to krüppel-like factor 4 (KLF)4 and peroxisome proliferator-activated receptor- (PPAR- ) to promote this polarization . When IL-4’s interaction to its associated receptor is blocked, M2-like macrophages are induced to polarize to M1-like macrophages . A variety of signals, including IL-4, TGF- , IL-10, and bone morphogenetic protein-7 (BMP-7), promote M2 polarization through the phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K)/ protein kinase B (Akt) signaling pathway . Long non-coding RNA (LncRNA)-Xist knockdown within M1-like macrophages, or overexpression of miR-101 inhibits CCAAT/enhancer binding protein a (C/EBPa) and KLF6 production, which induces polarization from M1 to M2 phenotype . Antitumor therapeutic strategies regulating M1/M2 polarization are promising due to the superior plasticity of TAMs.

Researchers have shown via ongoing studies on M2-like macrophages that their potential to interact with tumor cells in a direct or indirect way, influencing anticancer medication therapeutic tolerance (Table 2) like chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy . The possible regulatory mechanisms by which M2-like macrophages affect tumor drug resistance are increasingly elucidated through numerous studies.

By producing and releasing mediators, M2-like macrophages enhance cancer cell drug resistance by regulating PI3K/Akt, JAK/STAT, mitogenactivated protein kinases (MAPK) and other related pathways.

The PI3K signaling pathway, an intracellular signaling system influenced by receptor tyrosine kinases, modulates numerous cell processes including growth, division, maturation, metabolism and apoptosis . Recent studies have identified the overactive PI3K/Akt pathway as a major factor in driving tumor growth and the emergence of treatment resistance in tumors . Clinical research has demonstrated the efficacy of inhibitors targeting the PI3K/Akt pathway in cancer. Researchers have found that the release of cytokines, chemokines and GFs by M2-like TAMs modulate tumor PI3K/Akt signaling and modify the TME to advance tumor growth, differentiation, invasion, and drug resistance . TAMs in breast cancer tissues increase tumor cells’ capacity to resist apoptosis via the CCL2/PI3K/ Akt/ mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway, as found by Li et al. . This induced tumor cells to undergo autophagy, leading to tamoxifen resistance. M2-like macrophages activate cancerous breast cells via the epidermal growth factor receptor (EGFR)/PI3K/Akt signaling pathway. This stimulation leads to the feedback increase in Sodium-glucose Co-transporters (SGLT) 1 and modulates glycolysis, thereby promoting tamoxifen resistance and accelerating both in vitro and in vivo tumor growth .

With over 50 cytokines and growth factors (GFs) known to induce downstream signaling, the JAK/STAT signaling pathway has been established to be a primary communication hub in cellular function. It influences several critical biological processes like immunological modulation, cell development, and apoptosis. The promotion of tumor development, metastasis, and drug resistance is significantly aided by the abnormal and persistent activation of JAK-STAT signaling pathway proteins . It’s an effective target for treating tumors. With in-depth studies of M2-like macrophages, researchers found that tumor-derived factors can polarize macrophages via JAK/STAT activation. Furthermore, certain mediators associated with macrophages can activate JAK/STAT signaling within tumors, subsequently contributing to drug resistance in these tumors . M2-like macrophages may reduce the efficacy of paclitaxel against breast cancer through the IL-10/STAT3/Bcl-2 cascade response, thereby inducing resistance of paclitaxel against breast carcinoma . The Yes-associated

protein (YAP)1 overexpress IL-3, which is secreted by gastric cancer (GC). This overexpression prompts a significant TAM polarization toward M2 phenotype, subsequently initiating a GLUT3-mediated glycolytic program. Concurrently, by highly expressing CCL8 and triggering activation of the JAK1/STAT3 pathway, polarized M2-like macrophages increase tumor cells’ resistance to 5-fluorouracil (5-FU) .

The MAPK signaling pathway relays signals via a highly conserved three-step kinase cascade: Initially, MAP kinase kinase kinase (MKKK) phosphorylates and activates MAP kinase kinase (MKK); subsequently, activated MKK phosphorylates and activates MAP kinase (MAPK). Four subfamilies of the evolutionarily conserved serine-threonine kinasesnamely, MAPK- extracellular signal-regulated kinase (ERK), p38MAPK, c-Jun N-terminal kinase (JNK), and big mitogen-activated protein kinase 1 (BMK1) – represent distinct MAPK pathways . As a crucial signaling pathway within the eukaryotic signaling network, the MAPK signaling pathway is essential for cell growth, differentiation, apoptosis, and stress response.

According to certain theories, the MAPK pathway alters the TME to cause the proliferation and invasion of human malignancies , as well as polarizes macrophages into M2 phenotypes . However, it remains unclear if M2-like TAMs may induce drug resistance in tumors by activating the MAPK pathway, warranting further exploration by researchers.

Various solid tumors and hematologic malignancies have abnormal expression of the Notch pathway . Its role in TAM was summarized by Tanapat Palaga et al. , who pointed out that different roles for Notch signaling exist in promoting or inhibiting tumor progression, depending on the specific TAM context. Targeting Notch signaling in different macrophages might offer varied therapeutic approaches to modulate host antitumor immunity. If Notch signaling in TAMs plays a tumor-promoting role by mediating macrophage polarization and modulating the TME, its inhibition might address tumor drug resistance . According to Liu et al. , when the Jagged1/Notch pathway is activated in a malignant breast tumor, TAMs polarize strongly toward M2 phenotype, subsequently increasing resistance to aromatase inhibitors. Conversely, if TAMs depend on Notch signaling to differentiate into inflammatory antitumor macrophages, stimulating this particular Notch pathway could be vital to achieve tumorsuppressive outcomes .

The transcription factor NF- is crucial for inflammatory reactions and serves as a key molecule that connects cancer and chronic inflammation. The functions of it are tightly modulated through various processes. The progression of many solid tumors involves abnormal NF- pathway activation . It is now known that through controlling the NF- pathway, macrophages may foster tumor progression and resistance . In cholangiocarcinoma, M2-like TAMs induce EMT and gemcitabine resistance in tumor cells through the atypical protein kinase signaling pathway .

By controlling cell growth and stem cell self-renewal, the evolutionarily conserved mechanism known as Hippo signaling regulates organ growth. Dysregulation of this route may contribute to cancer development . Chen et al. observed that lung adenocarcinoma (LUAD) cells received exosomal LINC00273 from M2-like TAMs. This triggered the ubiquitination of large tumor suppressor 2 (LATS2), deactivating the Hippo pathway and subsequently activating the YAP protein downstream of LATS2. This sequence of events encouraged the incorporation of miR-19b-3p into LUAD cellderived exosomes, exacerbating the malignant behavior of LUAD cells. In their conclusion, YAP is a viable target in therapies aimed at targeting tumors. Kim EH’s analysis used the Cancer Genome Atlas (TCGA) database to focus on glioblastoma specimens.

This analysis aimed to predict and validate differences between the silenced Hippo pathway (SOH) and the active Hippo pathway groups. The findings revealed that M2-like macrophages were up-regulated in the SOH group. This up-regulation was linked to a bad prognosis for glioblastoma multiforme (GBM), indicating the possibility that SOH might cause GBM to become immunity resistant.

Exosomes function as cell signal transducers. Almost all types of cells produce exosomes; however, their quantities vary and are cell-specific . In macrophage biology, we tend to refer to them broadly as macrophagederived extracellular vesicles (Mp-EVs). Mp-EVs, particularly those with sizes ranging from 40 to 160 nm (average about 100 nm ) , act as shuttle carriers. They transport various kinds of bioactive materials, including proteins, metabolites and nucleic acids (DNA, mRNA, lncRNA, miRNA) between diverse cells within the TME. Tumor-derived exosomes can induce stromal cell differentiation into tumor-associated cells, transforming the antitumor environment into a pro-tumor one, and can confer tumor resistance and promote tumor metastasis by triggering EMT execution .

Exosomal miRNAs. A short non-coding RNA, called small molecule ribonucleic acid (miRNA), controls the expression of several target genes. This modulates critical biological processes like cell invasion, differentiation, and medication resistance . Exosomal miRNAs can convert macrophages into either the M2 or M1 type . Unlike plasma miRNA, exosomal miRNA is enveloped by a lipid bilayer, which protects it from degradation by RNA hydrolases in the extracellular milieu, thus enhancing its stability . In the TME, exosomal miRNAs promote tumor angiogenesis, cell migration , invasion, metastasis and drug resistance by reprogramming M2-like TAMs. Anticancer medication resistance is strongly associated with abnormal expression of PI3K/Akt, STAT3, MAPK, and other signaling pathways . Exosomes from TAMs can modify these signaling pathways to modulate therapeutic resistance. In , exosomal miRNA-21 generated by M2-like TAMs regulates the transfer of phosphatase and tensin homolog (PTEN)/PI3K/Akt signaling between TAMs and cancer cells through the M2-specific apolipoprotein E (ApoE). This enhances GC cells’ resistance to cisplatin (DDP). In ovarian cancer (OCA), miRNA-21 not only promotes M2-like TAMs polarization but also, when delivered by M2-like TAMs through PI3K/ Akt pathway, enhances chemotherapeutic agent resistance . The regulation of the MSTRG.292666.16/miR-6386-5p/MAPK8IP3 axis by exosomes derived from M2-like macrophages may potentially contribute to the development of resistance to Osimertinib in patients with nonsmall cell lung cancer (NSCLC) . MiR-155-5p in TAMs can activate the IL-6R/STAT3/miR-204-5p pathway in colorectal cancer (CRC) to induce tumor chemoresistance by regulating . Ling et al. proved that exosomes produced from large diffuse B-cell lymphoma (DLBCL) might inhibit epirubicin-induced apoptosis in DLBCL cells, stimulate the GP130/STAT3 pathway, upregulate IL-10, CD206, and CD163 expression, and polarize TAMs toward M2 phenotype in order to enhance epirubicin tolerance in DBCL. M2-derived Exosomes may target tumor suppressor elements, curtail cell apoptosis, accelerate tumor expansion, and lead to chemotherapy resistance. For example, exosomes can successfully increase the tumor cell resistance to DDP by partially targeting cylindromatosis in GC cells, stimulating the NF-kB signaling pathway, and preventing apoptosis .

In addition, exosomes from TAMs can not only alter various signaling pathways to modulate therapeutic resistance, but also modulate drug resistance by transferring chemotherapy drugs outside tumor cells. Another significant contributor to treatment resistance in tumor cells is the horizontal transfer of exosomes harboring drug efflux pumps . P-glycoprotein (P-gp), commonly referred to the multidrug resistance gene (MDR1), represents a well characterized transport protein involved in anticancer drug efflux. Exosomal delivery and the release of P-gp export chemotherapeutic agents out of tumor cells, leading to chemoresistance . TAMs-derived exosomes inactivate the gemcitabine pool and promote gemcitabine resistance in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cells via miR-365 transfer, upregulating nucleotide triphosphates and inducing cytidine deaminase in PDAC cells . In OC, Pinar et al. found that miR-1246 activates P-gP by targeting Cav1/P-gP/PRPS2/M2-like macrophages signaling pathway to inhibit paclitaxel uptake and transport.

Exosomal IncRNAs. Long non-coding RNAs (lncRNAs) are noncoding RNAs exceeding 200 nucleotides in length and play pivotal roles in genomic expression and regulation. They are closely linked to several kinds of diseases, particularly tumor development, progression, and treatment resistance. Exosomal lncRNAs, originating from TAMs, influence the TME. They promote tumor proliferation, metastasis, and angiogenesis. Moreover, they contribute significantly to drug resistance and the establishment of an immunosuppressive microenvironment. They act on specific target cells through signaling between malignant cells and non-transformed cells .

The NCI-H1975 line of NSCLC, characterized by EGFR mutations, releases exosomal SOX2-OT to macrophages. SOX2-OT, functioning like the miRNA sponge, targets and absorbs miR-627-3p to inhibit miR-627-3p activity and upregulate Smads expression, which in turn encourages M2 polarization of macrophages while inhibiting M1-like macrophages. Consequently, the induced M2-like macrophages enhance the resistance of H1975 cells to EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKIs) . Exosomal SNHG7 downregulates PTEN by recruiting cullin 4 A (CUL4A), subsequently stimulating the PI3K/Akt pathway. Based on this, exosomal SNHG7 induces M2-like TAMs polarization and autophagy to enhance docetaxel resistance in LUAD cells . Complement Component 5 (C5) is a complement system component and a cytokine involved in DNA damage repair . C5 regulates M2-like TAMs polarization and reshapes the immunosuppressive GBM microenvironment. Li et al. found that Inc-TALC, which was transferred to microglia by GBM-derived exosomes, bound to ENO1 in microglia. This binding activated p38MAPK signaling, increase C5/C5a secretion, promoted M2-like macrophage polarization in microglia, and enhanced GBM cell tolerance against temozolomide treatment. This shows that the interaction between microglia and GBM cells via lnc-TALC can reduce the impact of chemotherapy. In addition, Li demonstrated that C5a-targeted immunotherapy significantly reduced lnc-TALC-mediated temozolomide resistance. From these findings, it can be concluded that novel therapeutic strategies for blocking the interaction between microglia and GBM cells via Inc-TALC have particular potential value. LINC00337 is a relatively novel lncRNA whose differential expression level is closely related to tumor resistance . Xing et al. discovered that in breast cancer (BC), LINC00337 is markedly overexpressed. This overexpression fosters BC cell proliferation, migration, EMT, and resistance to PAX chemotherapy by driving M2-like macrophage polarization. HCG18 promotes M2-like TAMs polarization by impacting the miR-365a-3p/ forkhead box-1(FoxO1)/CSF-1 axis, which in turn enhances cetuximab resistance in CRC cells. This is a brand-new cetuximab resistance mechanism in CRC . The lncRNA MIR155HG was observed to compete with annexin A2 (ANXA2), a protein that promotes tumor progression, to bind miRNA and promote the expression of ANXA2 to aid in the formation of glioblastoma . Zhou et al. found that MIR155HG specifically targeted ANXA2 in addition to competing with it to bind miR-650. M2-like macrophage polarization was suppressed by the knockdown of MIR155HG or ANXA2. This led to a decline in proliferation, migration, invasion, and oxaliplatin resistance of CRC cells. Based on these observations, Zhou concluded that MIR155HG could accelerate the evolution of CRC and enhance oxaliplatin resistance via altering the miR-650/ ANXA2 axis in CRC. According to Xin et al. . IncRNA CRNDE was overexpressed in both cancer tissues and TAMs of GC patients. They found that the exosome-mediated transfer of CRNDE from M2-like macrophages to GC cells could inhibit PTEN expression, thereby reducing the susceptibility of GC cells to DDP. Silencing lncRNA CRNDE expression in M2 exosomes effectively reversed the DDP resistance in GC cells induced by M2 exosomes.

Cytokines are small molecule peptides, proteins, or glycoproteins synthesized and secreted by various cells . By binding to receptors on target cell membranes, cytokines transmit signals into the cell’s interior, orchestrating numerous kinds of biological functions, including immune modulation, inflammation, and tissue repair . Cytokines can be categorized into the
following groups based on their many primary functions: (1) ILs are biomolecules responsible for transmitting immunomodulatory information between leukocytes. Among cytokines in immunology, ILs are the most prevalent and significant; (2) CSFs are cytokines that selectively stimulate the hematopoietic progenitor cell proliferation in vivo as well as in vitro, causing them to differentiate and form colonies of specific cell lineages. The colony-stimulating factors are named based on their range of action as GCSF, M-CSF, GM-CSF; (3) There are approximately 7 different forms of IFNs: IFN- , IFN- , IFN- , IFN- , IFN- , IFN- , and IFN- . They are created by leukocytes, fibroblasts, and activated T cells under the stimulation of virus, mitogen or double-stranded RNA, respectively. They play crucial roles in antitumor, antiviral, and immunomodulatory functions ; (4) The TNF superfamily comprises numerous receptors and approximately 19 ligands. There are two mainly categories within the TNF superfamily, both of which induce necrosis in tumor tissues and possess tumoricidal activity: TNF- , produced by monocyte-macrophages, and TNF- , produced by activated T cells; (5) TGF-family, primarily TGF and BMP, are created by multiple cells; (6) Growth factor (GF), such as VEGF, PDGF, IGF, TGF ,epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor (FGF), hepatocyte growth factor (HGF); (7) Chemokines, which have four cysteines located at highly conserved positions, are categorized as four distinct subfamilies according to the quantity and spacing of these highly conserved N-terminal cysteines family: CC, CXC, CX3C, and XC. M2-like macrophages secrete various cytokines that enhance multi-drug resistance in tumor cells.

TNF- . TNF- is a type II transmembrane protein that exerts multiple biological actions by binding to two distinct receptors. TNF- , binding to tumor necrosis factor receptor (TNFR)-1, activates two distinct and complex signaling pathways: one that maintains cell survival and promotes inflammatory cytokine expression, and another that leads to apoptosis and necrosis. On the other hand, TNF- binding to TNFR-2 typically initiates immune regulation, promotes epithelial cells expression and tissue regeneration . As the most important inflammatory mediator in the tumor-associated inflammatory network , TNF- is essential for tumor signaling routes and immunity regulation. Specifically, TNF- modulates tumor development, invasion, metastasis, acquired drug resistance and the induction of adaptive and innate immune responses . TNF- buildup in TME might mediate chemotherapy resistance in tumor patients undergoing chemotherapy, according to recent research . Through activation of the NF-k pathway, TNF- accumulates heavily in the TME, thereby promoting the CXCL1 and CXCL2 upregulation. These two chemokines play pivotal roles in mediate metastasis and chemoresistance . M2-like TAMs secrete TNF- and other pro-tumor cytokines and activate indolea-mine2,3-dioxygenase1 (IDO1) to enhance tumor cell resistance to bevacizumab . M2-like macrophages induce EMT and enhance tumor resistance in hepatocellular carcinoma (HCC) by secreting TNF- via the Wnt/ -catenin pathway .

Interleukin family. Interleukin is a cytokine involved in regulating systemic inflammation and the immune system. It is generated by an extensive variety of cells throughout the organism and can act on many different types of cells. At least 40 ILs have been identified and are named IL-1 to IL-40 . IL significantly influences cancer growth, development, angiogenesis, metastasis, and antitumor drug sensitivity. It serves as a critical mediator for information transfer between innate and adaptive immune cells as well as non-immune cells and tissues . Guo et al. found that M2-like macrophages can activate the molecular chaperonemediated autophagy (CMA) signaling pathway through the IL-17/IL17R pathway, which decreases apoptosis sensitivity and induces oxaliplatin resistance in hepatocellular carcinoma cells. Li et al. discovered that in breast cancer, M2-like macrophages and tumor cells can enhance doxorubicin (DOX) resistance via the IL-6/IL-6R paracrine pathway. Sun et al. revealed that the EGFR T790M-cis-L792F induced the

JAK/STAT3 pathway, promoting p-STAT3 (Tyr705) to bind specifically to the IL-4 promoter. This binding enhanced IL-4 expression and secretion, promoting the M2-like macrophage polarization, thereby enhancing resistance to osimertinib in NSCLC cells. In addition, they found that blocking STAT3/IL-4 inhibited the polarization of M2-like TAMs, overcoming the EGFR T790M-cis-L792F-induced resistance to osimertinib.

Chemokine family. Chemokines comprise roughly fifty species of small molecule secreted proteins. They can be classified into four groups: CC family, CXC family, CX3C family and XC family. Chemokines bind to G protein-coupled receptors with seven transmembrane structural domains on the cell surface to increase intracellular calcium levels and activate MAPK, PI3K and other signaling pathways, thereby stimulating cell migration, inducing cell adhesion, and promoting cell proliferation and differentiation . Involved in the tumor immunological process and inducing tumor immune escape, chemokines are crucial elements of the TME . CCL5 derived from TAMs can induce CSN5 expression through the p65/STAT3 pathway and promote stable Programmed Cell Death-Ligand 1 (PD-L1) expression in CRC cells, thus exerting immunosuppressive effects. CCL22 released by M2-like TAMs inhibits the 5-FU sensitivity of CRC by initiating EMT, stimulating the PI3K/Akt pathway, and inhibiting Caspase-mediated apoptosis .

IGF. IGF-1, IGF-2, and IGF-3, in addition to their corresponding receptors IGF-1R, IGF-2R, and IGFBP, are the ligands that make up the IGF system. The structure and function of IGF bear similarities to insulin. IGF can promote cell proliferation, differentiation and cell secretion. It can also promote wound repair and bone anabolism, enhance glucose absorption and amino acids, and foster glycogen synthesis and lactate secretion. IGF is currently elevated in various kinds of cancers and directly correlates with tumor resistance . Ireland et al. found that M2-like macrophages enhance gemcitabine resistance in pancreatic cancer by directly influencing IGF to initiate a paracrine pathway called the insulin/IGF1R survival signaling pathway. Their study showed that elevated levels of IGF-1/2 are expressed by BRCA-associated TAMs, which stimulates insulin/IGF-1 receptor signaling in tumor cells. The stimulation is linked to an advanced tumor stage and enhanced macrophage infiltration.

The tumor immune microenvironment is a critical factor influencing tumor development and profoundly affects the antitumor therapy’s prognosis. In the tumor immune microenvironment, the ratio of M1-like/M2-like TAMs is crucial for regulating immune therapy responses. M1-like TAMs enhance anti-tumor immunity by producing cytokines like IFN- and TNF- , which activate T cells and other immune cells, and by efficiently presenting antigens to assist T cells in targeting and eliminating tumor cells. In contrast, M2-like TAMs upregulate immunosuppressive surface proteins and related anti-inflammatory factors, including PD-L1, IL-10, TGF- , and IL-4. These factors have the ability to impede the functionality of effector T cells and concurrently facilitate the development and activation of regulatory cells (Tregs), thereby augmenting the immunosuppressive environment. Additionally, they can secrete factors that recruit Tregs, inhibit the proliferation of effector T cells and monocytes, and accelerate the depletion of effector T cells . This action weakens the ability of T cells to suppress cancers within the TME and diminishes the anti-tumor immune response, thus aiding tumor cells in evading immune attack and promoting both tumor development and drug resistance. Therefore, a higher M1/M2 ratio reflects the dominance of pro-inflammatory M1-like TAMs, enhancing T cell immune responses to tumors and increasing the effectiveness of immunotherapy. In contrast, a lower M1/M2 ratio indicates a relative increase in immunosuppressive M2-like TAMs, promoting tumor immune escape, weakening
immune responses, and facilitating tumor drug resistance. Furthermore, the presence of PD-1 in TAMs suppresses their phagocytic and cytotoxic activity against tumor cells, affects the polarization of TAMs, leading to an immunosuppressive M2 phenotype, enhances the immune escape mechanisms of tumor cells, and affects the tumor microenvironment . Therefore, regulating the M1/M2 ratio and targeting M2-like TAMs to control the PD-1/PD-L1 pathway is particularly important in approaches for treating tumors and overcoming tumor drug resistance.

Ma et al. found that TAM-secreted CCL5 activates STAT3 signaling pathway to induce EMT and to upregulate the transcription factor Nanog. This process promotes resistance to chemotherapy drugs in prostate cancer. Roy et al. in their highly cited review on the therapeutic mechanism of TAM also mention that TAMs express PD-L1 and Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen (CTLA)-4 ligands, which block the T lymphocytes’ adaptive immune response and reduce the anticancer effects of immunotherapy by binding to PD-1 and CTLA-4 on the surface of T cells. M2-like macrophages secrete cytokines like CCL22 and CCL18 to recruit mature Treg. Additionally, they promote the conversion of naive T cells to Treg by secreting TGF- and IL-10. These actions by M2-like macrophages enhance the development of tumor resistance .

Through the regulation of MMPs, serine proteases and cathepsins, TAMs induce angiogenesis, degrade basement membranes, and secrete proangiogenic factors, cytokines and chemokines including VEGF, CXCL8, MMP7, MMP9 and MMP12, facilitating the formation of the tumor vascular networks . VEGF is a highly bioactive functional glycoprotein that binds to two receptor tyrosine kinases (RTK): Vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)-1 and VEGFR-2 . Within the human body, various members of the VEGF family are expressed, including VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E and Placental Growth Factor (PLGF) . VEGF is specific in its action on vascular endothelial cells. It improves the permeability of postcapillary and small veins, causing plasma proteins to leak, and stimulating the production of neovascular growth factor. Endothelial cells originating from arterial, venous, and lymphatic systems are stimulated to proliferate, migrate, and form lumens . VEGF acts as an essential regulator of tumor angiogenesis. The hypoxic conditions prevalent in solid tumors enhances VEGF production, thereby promoting tumor angiogenesis and subsequent tumor progression . VEGF could promote M2-like macrophage polarization and synergize with M2-like macrophages to promote hypoperfused tumor angiogenesis. This process may prolong transvascular delivery of antitumor drugs to tumor tissues, thereby increasing the tumor tolerance to therapeutic agents. Such actions could affect the efficacy of antitumor therapy. Castro et al. observed that in glioblastoma, depletion of VEGF induced by bevacizumab downregulated macrophage migration inhibitory factor (MIF) at the tumor margin, leading to the proliferative expansion of M2-like TAMs. This process consequently promoted tumor growth and bevacizumab resistance. Zhang et al. have found that hypoxia promotes M2-like macrophage polarization in a transcription factor HIF-1 -dependent manner. In glioblastoma, hypoxic M2like macrophages enhance VEGF secretion by stimulating the PI3K/Akt/ Nrf2 pathway, a process that subsequently increases tumor resistance, angiogenesis, and cancer aggressiveness. The majority of macrophages present within tumors exhibit the M2 phenotype and secrete VEGF-A, a factor that promotes aberrant vascular development in tumor. This results in terminal vascular malformation, excessive branching, and increased vascular permeability, which collectively affect tumor hemodynamics and the transport of therapeutic agents. It was found that the removal of VEGFA from macrophages inhibited the phosphorylation level of tumor VEGFR2, which led to a reversion to normal vascular development, and improved the sensitivity of Lewis Lung Carcinoma (LLC) cells to the cytotoxic drugs cyclophosphamide and cisplatin. This finding confirmed that macrophages could enhance resistance to chemotherapeutic agents by secreting VEGF- . In LUAD, M2-like TAMs downregulate the
expression of p53 and PTEN while upregulating the expression of VEGF-C and VEGFR3, thereby attenuating apoptosis in cancer cells and inducing DOX resistance .

Cancer Stem Cells (CSCs) , a specialized type of tumor cells, possess the capacity to self-renew, exhibit extensive drug resistance, demonstrate sensitivity to differentiation signals, and maintain intratumoral homeostasis. CSC traits include indefinite self-renewal capacity, extensively drug resistance, and sensitivity to differentiation, are major contributing factors to the propensity of malignant tumors for chemoresistance. Current studies indicate that the interaction between CSCs and TAMs is crucial in the development of resistance to antitumor therapies . CSCs can promote tumor drug resistance by inducing macrophage polarization toward the M2 phenotype. For example, GSC-derived exosomes (GDEs), which were secreted by Glioblastoma Stem Cells (GSCs), through the release of various biological factors, mediate the STAT3 immunosuppressive regulatory pathways , inducing monocyte to polarize into M2-like TAMs, thereby promoting drug resistance. Concurrently, M2-like TAMs promote tumor proliferation, invasion, metastasis, and resistance by stimulating the stem cell properties of CSCs via the secretion of CSC-associated factors . CD105 (Endoglin) and CD44 are key cell surface molecules instrumental in tumor angiogenesis and defining the properties of CSCs, respectively. CD105 is involved in tumor development, inflammation, and the accumulation of CAFs (cancer-associated fibroblasts), while CD44 facilitates tumor cells adhesion, migration, and chemoresistance by interacting with hyaluronic acid. In Oral Squamous Cell Carcinoma (OSCC), M2-like TAMs promote the formation of CSC-like cells induced by OSCC, with overexpression of the Sox2, Oct4, and Nanog genes, leading to increased positive expression rates of CD44 and CD105, reducing OSCC apoptosis, enhancing cell migration, and promoting resistance to vincristine . M2-like macrophages secrete Pleiotrophin (PTN), which interacts with the protein tyrosine phosphatase receptor type Z1 (PTPRZ1) receptor on the surface of CSCs. This binding stimulates the Fyn-Akt pathway, resulting in the sustained expression of stemness characteristics in CSCs and enhancing chemoresistance in OSCC cells .

Considering M2-like TAMs’ critical role in tumor drug resistance, the search for therapeutic approaches targeting these cells has emerged as a critical area of focus in anticancer therapy research. Currently, the main antitumor strategies based on M2-like macrophages (Tables 3, 4) include: (1) Directly or indirectly reducing the number of M2-like macrophages in TME. (2) Using M2-like macrophages as antitumor drug delivery mediums. (3) Repolarizing M2-like macrophages to the M1 phenotype. Based on these antitumor drug resistance strategies targeting M2-like TAMs, researchers have carried out numerous experimental experiments in both preclinical and clinical settings (Fig. 3).

In order to recruit macrophages into the TME, tumor cells secrete various chemokines, including CSF-1, CCL2, CCL5, CX3CL1, and CXCL12. Once within the TME, macrophages are subject to modification by various tumor cell-released cytokines, metabolites, and exosomes, which change the activity of TAMs and promote their polarization. Thus, decreasing TAMs recruitment can indirectly reduce M2-like macrophages in the TME, thereby helping to inhibit tumor progression and overcome tumor drug resistance.

Pexidartinib, a colony-stimulating factor 1 receptor (CSF-1R) inhibitor, is capable of being safely used with sirolimus to inhibit the growth of unresectable sarcoma and malignant peripheral nerve sheath tumors by decreasing the number of M2-like TAMs . Emactuzumab, another CSF1 R inhibitor, whether used as a single agent or in combination with
paclitaxel in patients with advanced/metastatic solid tumors, demonstrated immunosuppressive M2-like TAMs depletion in the TME. However, neither in isolation nor in combination with paclitaxel did it result in clinically relevant antitumor activity . Unfortunately, this Phase I trial did not find clinically relevant antitumor activity of emactuzumab, although it did suggest potential therapeutic benefits that merit further investigation. Guan et al. found that CSF-1R inhibitors reduced TAMs recruitment by inhibiting the CXCL12/CXCR4 signaling axis, thereby resisting macrophages polarization and increasing the sensitivity of prostate cancer to docetaxel treatment. Yang et al. discovered that paclitaxel-resistant ovarian cancer cells significantly increased macrophage migration and upregulated M2-like macrophage marker expression via massive secretion of CCL2. Therefore, targeting the CCL2/CCR2 axis could inhibit macrophage chemotaxis, potentially improving paclitaxel sensitivity in ovarian cancer patients. The JAK1/2 inhibitor ruxolitinib (RUX) can overcome myeloma’s tolerance to the immunomodulatory drug lenalidomide . Further studies revealed that Ruxolitinib overcame drug resistance by inhibiting M2-like macrophage polarization through the downregulation of TRIB1, MUC1, CD44, CXCL12, and CXCR4 within the JAK/STAT axis . Tumor cells can recruit macrophages into TME by triggering the CCL5/CCR5 signaling pathway and raising the quantity of M2-like macrophages. It was found that CCR5 antagonists can disrupt TAM recruitment via the CCL5/CCR5 pathway, enhancing the clinical outcomes for various cancers, including gastric and pancreatic, by curbing tumor progression and extending patient survival . Studies indicate that chemokine antagonists, such as CCR5 antagonists, in combination with conventional chemotherapeutic agents, can help overcome resistance in tumor therapy. A PICCASSO Phase I trial investigating the combination of Pembrolizumab and Maraviroc in metastatic colorectal cancer is currently underway. It has been found feasible and has demonstrated a favorable safety profile.

Furthermore, by targeting M2-like macrophage pro-apoptosis, the number of M2-like macrophages in TME can be directly decreased, thus attenuating tumor drug resistance. For instance, the Chang Wei Qing decoction has been shown to enhance the apoptotic activity of M2-like TAMs and diminish the production of VEGF and TGF- , consequently reducing tumor cell tolerance to oxaliplatin.

Nanomaterials have significant potential for enhancing the effectiveness of tumor immunotherapy with the advancement of nanobiotechnology due to their benefits in specific targeted drug transport, accurate localization of drug release, ease of surface functionalization, and high bioavailability of pharmaceuticals .

Antitumor nanodrugs utilizing TAMs as a delivery medium. TAMs exhibit significant homing properties, able to migrate directionally and accumulate in tumor tissue through the detection of specific signals in the TME. Their integral role in promoting tumor progression, invasion, and metastasis is well-established. Moreover, TAMs also have the capacity to function as vehicles for the delivery of antitumor therapeutics, including drugs, liposomes, and nanoparticles, directly to tumor sites and even into the tumor cells themselves. The homing and delivery capabilities of TAMs determine their potential use as cellular vectors for therapeutic delivery. Leveraging TAMs for the targeted delivery of antitumor nanomedicines is a prospective avenue within the evolving landscape of antitumor therapy.

This TAM-mediated drug delivery strategy is also known as the “Trojan Horse” approach . This technique entails ex vivo loading of nanodrugs into TAMs, which are subsequently reintroduced into the patient. These TAMs migrate to inflammatory sites and are then recruited into the tumor tissue to release the loaded nanomedicines. This strategy can be applied to thermal ablation and radiotherapy of tumors. For instance, Au nanoshells are nanoparticles with a silica core and a thin Au shell. After coculturing with TAMs, Au nanoshells are phagocytized, internalized within TAMs, and these TAMs carry and accumulate them in the hypoxic core

regions of tumors, improving the targeting of gold nanoparticles and enhancing the efficacy of tumor thermal ablation therapy .

Recent years have seen a downtrend in the exploration of M2-like macrophages as vectors for nanomedicine delivery. This paradigm shift can be attributed to M2-like TAMs’ immunosuppressive role in the TME and the difficulties associated with selective targeting. Such constraints not only compound the sophistication of therapeutic conveyance but also risk augmenting tumor advancement. Despite these challenges, the advancement of new research methods and technologies still holds the potential for breakthroughs in future treatment strategies.

Antitumor nanodrugs acting on M2-like TAMs. Pro-inflammatory macrophages, known as M1-like TAMs, possess potent phagocytic capabilities and the ability to directly kill tumor cells. Under the influence of relevant chemokines, pro-inflammatory macrophages can efficiently migrate to tumor lesions to exert these functions. Therefore, nanomaterials that target M2-like macrophages to reshape the TAMs phenotype, induce M2-like macrophages to polarize toward M1-like macrophages, and inhibit tumor growth also hold significant research value . Currently, several nanotechnological strategies for acting on M2-like macrophages have been established, including termination of M2-like macrophages recruitment, specific targeting and eliminating M2-like macrophages, and converting M2-like macrophages into M1-like macrophages . Recent advances in explicitly enhancing antitumor immune responses by targeting M2-like macrophages with nanomaterials have demonstrated considerable promise.

Chang et al. designed a tumor-targeting nanoparticle drug carrier, NanoMnSor, which effectively co-delivered oxygen-producing manganese dioxide (MnO2) and sorafenib to HCC. The MnO2 component catalyzed the decomposition of hydrogen peroxide (H2O2) to oxygen, thereby mitigating hypoxic conditions within the TME. Subsequently, NanoMnSor enhanced the presence of CD8+ cytotoxic T cells by polarizing M2-like macrophages into immunologically stimulating M1-like macrophages within tumors, which contributes to the reversal of sorafenib resistance. Li et al. demonstrated that nanoliposome C6-Ceramide (LipC6) could deplete TAMs and downregulate TAM-regulated ROS signaling pathways. This modulation enhanced CD8+ T cells activity and promoted the release of pro-inflammatory M1 cytokines, including IL-12, IFN- , and TNF- , thereby inducing the activation of M1-like macrophages. Concurrently, LipC6 inhibited the secretion of M2-associated cytokines IL-4, Fizz, and Ym1, which in turn suppressed the activation of M2-like macrophages, thereby diminishing immune tolerance within the hepatocellular carcinoma microenvironment. Scientists are increasingly using structurally modified albumin as a vehicle for drug delivery systems, aimed at selectively activating TLR pathways to target and alter the phenotype of TAMs. TLR7/8 has been identified as a promising target for enhancing the immune response. A TLR7/8 agonist called resiquimod (R848) has been proven to induce the polarization of M2-like to M1-like macrophages. Researchers have developed R848-loaded poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA) nanoparticles, which are subsequently electrostatically adsorbed onto the surface of Escherichia coli strain MG1655. The system promotes tumor cell death by conjugation with DOX, and increases the quantity of T cells within the tumor milieu, thus potentiating antitumor therapeutic efficacy . Beyond their capacity for delivering tiny molecules with precision, nanodrugs can also mediate photodynamics to act directly on M2-like macrophages. A TAM-targeting probe (IRD- CD206) was created by Zhang et al. through the conjugation of a CD206 antibody with a near-infrared phthalocyanine dye. This complex exhibited significant efficacy in inhibiting both the proliferation and metastasis of sorafenib-resistant 4T1 breast cancer cells.

TAMs exhibit remarkable plasticity, capable of phenotype switching under various factors influences. Therefore, the targeted reprogramming of TAMs from M2 to M1 phenotype represents a critical area of oncological research. To attenuate tumor drug resistance, researchers have undertaken numerous

Fig. 3 | Current major antitumor approaches targeting M2-like TAMs to overcome tumor drug resistance. These approaches mainly encompass three aspects: reducing the number of M2-like TAMs in the TME through direct or indirect methods, thereby diminishing their role in promoting tumor growth; using M2-like TAMs as antitumor drug delivery mediums; and inducing the re-polarization of M2-like TAMs to the M1 phenotype, thus restoring their anti-tumor activity and enhancing the immune response in the TME. These strategies collectively form a comprehensive therapeutic approach to overcoming tumor drug resistance by targeting M2 TAMs. (By Figdraw).

experiments and created a variety of related drugs that induce the polarization from M2-like to M1-like macrophages , including but not limited to CSF-1R antagonists, PI3K inhibitors, bromodomain-containing protein 4 (BRD4) inhibitors, Signal-regulatory protein alpha (SIRPa) inhibitors and histone deacetylase (HDAC) inhibitors.

Pexidartinib is a polygenic tyrosine kinase inhibitor that targets CSF-1R to significantly mitigate macrophage tumor infiltration . Pexidartinib was shown by Omstead to upregulate BCL-2-associated X protein (BAX), CRISPR-associated protein 3 (Cas3), TNF- , IFN- , and IL-6, and downregulate Ki-67, IL-13, IL-10, TGF- , and Arg-1. Additionally, Pexidartinib enhanced CD3 + CD8 + T cells infiltration in the TME by inhibiting the CSF-1/CSF-1R axis. Consequently, Pexidartinib could attenuate the polarization of M2-like TAMs, potentially overcoming the esophageal adenocarcinoma (EAC) model’s resistance to PD-1/PD-L1 axis blockade. AZD5153, a specific BRD4 inhibitor, reprograms TAMs from M2 to M1 phenotype, which in turn promotes the secretion of pro-inflammatory cytokines. This secretion cascade activates CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTLs), thereby enhancing the responsiveness of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) to anti-PD-L1 therapy . Evorpacept, a CD47-SIRPa inhibitor, has been shown to enhance antitumor immune response in preclinical models by promoting phagocytosis of macrophages, driving the phenotype shift of M2-like to M1-like TAMs, and boosting cytotoxic T cell effector functions. Evorpacept has also shown encouraging initial combination therapy activity in Phase I clinical trial for solid tumors . Preclinical data suggest that the combination of a CD40 agonist and anti-PD-1/anti-PD-L1 inhibitors improves survival in mouse tumor models compared with the use of either alone. The co-administration of a CD40 agonist and anti-PD-1/anti-PD-L1 inhibitors elevates PD-L1 expression in tumor-infiltrating monocytes and TAMs, biases the TAM populations toward the inflammatory M1 phenotype, thereby inhibiting tumor-induced immune resistance . Kaneda et al. found in preclinical studies that a PI3K- inhibitor could induce a shift in TAMs from M2 to M1 phenotype, restored CD8 + T cell activation and cytotoxicity, thereby inhibiting the growth of checkpoint inhibitor-resistant tumor. In a Phase 1 clinical trial, the PI3K- inhibitor IPI-549, used in combination with nivolumab, showed signs of well-tolerated and immunomodulatory clinical activity. Recruitment is presently underway for a subsequent Phase 2 clinical trial to further evaluate efficacy and safety . In vitro experiments demonstrated that dasatinib, a Src inhibitor, promoted M2-like macrophages to polarize toward M1-like macrophages in cisplatin-resistant lung cancer cell lines A549R and H460R by modulating the Src/CD155/MIF axis and reducing the expression of the stem cell markers Notch1 and -catenin. Research has shown that Src inhibitors are effective in treating individuals with cisplatin-resistant lung cancer by specifically targeting M2like macrophages . Optimized doses of the HDAC inhibitor Tucidinostat significantly polarized M2-like to M1-like macrophages in three mouse tumor models by activating the NF-B signaling pathway and upregulating CCL5. This led to an increased presence of CD8 +T cells in the TME and reduced tumor resistance to anti-PD-L1 antibodies . The absence of SHP-2 in myeloid cells can activate pro-inflammatory TAMs, transforming the TME from immunosuppressive to immune-stimulatory, thereby enhancing the effectiveness of immunotherapy . Jian Gao’s in vivo research shows that the SHP2 inhibitor SHP099 targets SHP-2, regulating the STING pathway and boosting type I IFNs, thus remodeling the TME and overcoming tumor resistance. Danvatirsen, a therapeutic antisense oligonucleotide (ASO) specific for STAT3, modifies the TME by rebalancing suppressive and proinflammatory macrophages. This action amplifies the efficacy of immune checkpoint blockade and overcomes immunotherapy resistance . Yue et al. found that anlotinib overcomed bortezomib resistance by promoting the polarization of M2-like TAMs to M1-like TAMs, decreasing tumor vascular function, and accelerating apoptosis in myeloma PDX cells.

A wide range of investigations conducted in recent years have revealed that Traditional Chinese Medicine (TCM) is implicated in the regulation of TAM polarization and the reversal of tumor drug resistance. Traditional Chinese medicine Qi Ling (QL) provides potent anti-prostate tumor benefits. Cao et al. collected the serum of rats that had been administered QL.

It was referred to as QL-serum. They discovered that through the IL-6/ STAT3 signaling pathway, QL-serum increased the expression of iNOS and TNF- , and decreased the expression of IL-10 and CCL22 in a co-culture system of TAMs with paclitaxel-resistant prostate cancer cells, namely DU145-TxR and PC-3-TxR. Thus, M2-like macrophage polarization toward M1-like macrophages was induced, and the resistance of human prostate cancer cells to paclitaxel was diminished. Xu Li’s experiential prescription (XLEP) has been applied in the treatment of NSCLC, which is mainly composed of Radix adenophorae, Radix Glehniae, Radix Asparagi, Radix Ophiopogonis, Schisandra, Privet fruit, Astragalus, Zedoary. Xu et al. discovered that XLEP could promote M2-like macrophage polarization to M1-like macrophages and increase the M1-like /M2-like macrophage ratio in EGFR-positive NSCLC cells. This effect was mediated by the downregulation of mTOR, IL-10, TGF- , and CCL22 and the upregulation of IL6, CCL2, CCL3, and TNF- , thereby delaying resistance to the EGFR-TKI inhibitor gefitinib. Hedyotis diffusa Willd (HDW) targeted and modulated the TGF- signaling pathway in CRC cells to overcome chemoresistance. However, additional experimental studies are still required to establish whether HDW regulates M2-like macrophage polarization . Zhi Zhen Formula was able to prevent CRC cells from developing resistant to 5-FU through reducing p-STAT3 production, a critical protein in the STAT3 pathway within TAMs. This effect was accomplished by inhibiting TAM polarization towards the M2 phenotype. and by suppressing the activation of the Hedgehog signaling pathway in CRC cells . Tripterygium lactone (TP), a targeted inhibitor of the PI3K/Akt/NF-кB pathway, decreased the expression of MMP-2, MMP-9, and VEGF, which stimulated TAM polarization from the M2 to M1 phenotype. This shift increased the M1/M2 ratio and reduced the resistance of OCA cells to cisplatin .

The use of drug therapies, including chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy, is crucial for tumor treatment. However, in clinical practice, a majority of patients will develop drug resistance at the later stage of treatment, leading to the failure of antitumor therapy . Reducing tumor resistance and enhancing anticancer treatment efficacy remain significant challenges. Recent advances in the study of the TME and TAMs have elucidated that M2-like TAMs contribute to an immunosuppressive TME, subsequently promoting drug resistance. M2-like TAMs can promote tumor resistance through several mechanisms such as regulating cytokines, signaling pathways, exosomes, the immune microenvironment, angiogenesis, and tumor stem cells. Based on these related mechanisms, it’s feasible to formulate drugs targeting M2-like TAMs specifically. Combining these drugs with chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy, and other antitumor medications in clinical treatment holds promise for overcoming tumor drug resistance and enhancing prognosis. It will take further clinical trials to validate the potential of targeting M2-like TAMs in combination with different therapies.

Further information on research design is available in the Nature Research Reporting Summary linked to this article.

Received: 15 August 2023; Accepted: 19 January 2024; Published online: 10 February 2024

This study was supported by funding from the Guangzhou Municipal Science and Technology project (2023A03J0300).

S.W. and J.W. have made substantial contribution to the design of the article, literature search and writing original draft. Z.C., J.L., W.G., and L.S. contributed to writing original draft. S.W., J.W., Z.C., J.L., W.G., L.S., and L.L. contributed to writing, editing and provided critical revision for important intellectual content. All authors read and approved the final manuscript and are accountable for all aspects of the work.

The authors declare no competing interests.

Supplementary information The online version contains
supplementary material available at
https://doi.org/10.1038/s41698-024-00522-z.

Correspondence and requests for materials should be addressed to Lizhu Lin.

Reprints and permissions information is available at
http://www.nature.com/reprints
Publisher’s note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
© The Author(s) 2024