DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1601481
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41601962
تاريخ النشر: 2026-01-12
المؤلف: Justin Mark Lunderberg وآخرون
الموضوع الرئيسي: الإشارة الأدينوسينية والإشارة البورينية
نظرة عامة
لقد كانت وحدة العناية المركزة (ICU) مكونًا حاسمًا في رعاية المستشفيات للمرضى الذين يعانون من أمراض خطيرة لمدة تقارب 70 عامًا، وخاصة لأولئك الذين يعانون من استجابات التهابية جهازية وفشل متعدد الأعضاء بسبب العدوى أو غيرها من الأذى. الخيارات العلاجية الحالية لهذه الحالات محدودة، مع عدم وجود علاجات معتمدة من إدارة الغذاء والدواء. قد يسهم إطلاق الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs)، مثل الأدينوزين ثلاثي الفوسفات خارج الخلية (eATP)، من الخلايا التالفة في التدهور السريري. تشير الدراسات الحديثة إلى أن تعزيز نشاط CD73، وهو إنزيم خارجي يحول الأدينوزين أحادي الفوسفات (AMP) المؤيد للالتهاب إلى أدينوزين مضاد للالتهاب، يمكن أن يحسن معدلات البقاء ويقلل من فترات الإقامة في المستشفى ووحدة العناية المركزة للمرضى الذين يعانون من حالات حرجة. ومع ذلك، لا تزال الفوائد المحتملة لتجميع eATP مقابل توليد الأدينوزين في الأمراض الالتهابية بحاجة إلى توضيح كامل.
تسلط الأبحاث الضوء على CD73 كهدف دوائي واعد، مع أدلة تشير إلى أن استقلاب AMP إلى أدينوزين يقدم تأثيرات واقية في نماذج إصابة متنوعة. تشير النتائج السريرية المبكرة إلى أن زيادة نشاط CD73 تتوافق مع تحسين النتائج، بما في ذلك انخفاض معدل الوفيات وتسرب الأوعية الدموية. لقد أظهر استخدام Mupadolimab، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لـ CD73، إمكانيات في علاج COVID-19، على الرغم من أن الآليات وراء فعاليته لا تزال غير واضحة. بالإضافة إلى ذلك، فإن دور CD73 في المرضى المسنين معقد، حيث قد تعيق الانخفاضات المرتبطة بالعمر في تعبير CD73 على خلايا الذاكرة T قدرتها على الاستجابة للتحديات الالتهابية، مما قد يزيد من معدلات الوفيات في هذه الفئة السكانية. هناك حاجة لمزيد من التحقيق لفهم تداعيات الإشارات البورينية والإمكانات العلاجية لاستهداف CD73 والإنزيمات النوكلوتيدية ذات الصلة في المرضى الذين يعانون من حالات حرجة، خاصة في سياق الشيخوخة والأمراض الالتهابية.
مقدمة
تستعرض مقدمة هذه الورقة البحثية السياق التاريخي والتحديات الحالية في الرعاية الحرجة، وخاصة ما تم تسليط الضوء عليه من خلال جائحة COVID-19. تشير إلى أنه بينما قللت التهوية المساعدة بشكل كبير من الوفيات خلال وباء شلل الأطفال في كوبنهاغن 1952-1953، أظهرت الدراسات الحديثة نتائج حياة معدلة نوعيًا غير مثالية للمرضى في وحدات العناية المركزة (ICUs). يجادل المؤلفون بأن التقدم في تكنولوجيا اللقاحات لم يترافق مع علاجات مبتكرة للمرضى الذين يعانون من حالات حرجة، جزئيًا بسبب تعقيد الفئات السكانية المتنوعة من المرضى الذين يعانون من أمراض متلازمة.
تقترح الورقة أن تعديل مسارات الإشارات المناعية والتخفيف من الاستجابات الالتهابية الضارة يمكن أن يعزز الشفاء ويحمي من إصابة الأعضاء النهائية في المرضى الذين يعانون من حالات حرجة. تركز على دور الإنزيمات النوكلوتيدية الغشائية، وتحديدًا ecto-5′-nucleotidase (CD73)، في هذا السياق. يناقش المؤلفون تعديل CD73 الصيدلاني، الذي يحول الأدينوزين أحادي الفوسفات (AMP) إلى أدينوزين، وتأثيراته الواقية المحتملة في حالات الالتهاب المختلفة. يبرزون النتائج الحديثة التي تشير إلى أن زيادة تنظيم CD73 قد تخفف من خلل الأوعية الدموية، وهي مشكلة شائعة في المرضى الذين يعانون من حالات حرجة، ويقترحون أن الاستكشاف الإضافي للإشارات البورينية والعلاجات المستهدفة لـ CD39 وCD73 يمكن أن يحسن النتائج في بيئات الرعاية الحرجة.
طرق
في هذا القسم، يناقش المؤلفون التطورات ما قبل السريرية المتعلقة بالعلاج القائم على CD73 في الحالات الالتهابية، باستخدام الفئران المعدلة وراثيًا (KO) لتوضيح دور CD73 في الإشارات الأدينوزينية. تشير النتائج إلى أنه بينما تظهر الفئران الخالية من CD73 تأثيرات أساسية ضئيلة، فإنها تعاني من أعراض متفاقمة في نماذج إصابة الرئة الحادة والإنتان، والتي تعزى إلى زيادة نفاذية الأوعية الدموية ونقص التأثيرات المناعية المثبطة. من الجدير بالذكر أن الإنترفيرونات من النوع 1 (IFNs)، وخاصة IFN-beta، تعزز تعبير CD73، والذي ثبت أنه يؤثر إيجابيًا على النتائج في نماذج الفئران لإصابة الرئة الحادة، مشروطًا بوجود CD73.
علاوة على ذلك، تم إثبات أن إدارة CD73 القابلة للذوبان تخفف من إصابة الرئة الحادة الناتجة عن الليبوبوليسaccharides، والصدمات النزفية، والتهوية الميكانيكية في نماذج الفئران. في المقابل، يتم تسليط الضوء على دور الأدينوزين في تقدم السرطان، حيث تظهر الفئران الخالية من CD73 نموًا أبطأ للأورام عبر نماذج سرطانية متنوعة، بما في ذلك سرطان الميلانوما B16 وسرطان القولون MC38، مقارنة بنظرائها من النوع البري. تؤكد هذه النتائج على الدور المزدوج لـ CD73 في كل من الاستجابات الالتهابية وعلم الأحياء الورمي، مما يشير إلى طرق علاجية محتملة لاستهداف CD73 في سياقات مرضية متنوعة.
مناقشة
تسلط المناقشة الضوء على الدور الحاسم للإشارات البورينية في الالتهاب الجهازي وفشل الأعضاء المتعددة، وخاصة في المرضى الذين يعانون من حالات حرجة. تؤكد على الطبيعة المزدوجة للأدينوزين ثلاثي الفوسفات خارج الخلية (eATP) كوسيط مؤيد للالتهاب، والذي، عند استقلابه بواسطة إنزيمات مثل CD39 وCD73، يمكن أن ينتج أدينوزين، الذي يمارس تأثيرات مضادة للالتهاب. هذه التحويلة ضرورية للحفاظ على سلامة الأوعية الدموية وتخفيف الالتهاب، حيث إن الأدينوزين يثبط مجموعة متنوعة من جزيئات الالتصاق ويعزز توسع الأوعية، مما يعزز تدفق الدم إلى الأنسجة. التفاعل بين eATP وإشارات الأدينوزين معقد، حيث يعتبر CD73 إنزيمًا محوريًا يربط بين هذين المسارين المتعارضين.
تستكشف الآثار السريرية لتعديل CD73 وإشارات الأدينوزين، خاصة في سياق الأمراض الالتهابية والسرطان. بينما أظهر تثبيط CD73 وعدًا كهدف أورام، قد يقدم تحفيزه فوائد علاجية في الالتهاب الجهازي من خلال الحفاظ على سلامة الأوعية الدموية ومنع فشل الأعضاء المتعددة. كما تشير المناقشة إلى إمكانية أن تكون مستويات تعبير CD73 مؤشرات تنبؤية في حالات التهابية متنوعة، بما في ذلك COVID-19، حيث يرتبط انخفاض CD73 بنتائج أسوأ. ومع ذلك، تظل فعالية التدخلات الصيدلانية المستهدفة لمسارات الأدينوزين متغيرة، مع الحاجة إلى مزيد من الأبحاث لتوضيح أدوارها وتحسين استراتيجيات العلاج في الفئات السكانية التي تعاني من حالات حرجة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1601481
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41601962
Publication Date: 2026-01-12
Author(s): Justin Mark Lunderberg et al.
Primary Topic: Adenosine and Purinergic Signaling
Overview
The intensive care unit (ICU) has been a critical component of hospital care for severely ill patients for approximately 70 years, particularly for those experiencing systemic inflammatory responses and multi-organ failure due to infections or other insults. Current therapeutic options for these conditions are limited, with no FDA-approved treatments available. The release of damage-associated molecular patterns (DAMPs), such as extracellular adenosine triphosphate (eATP), from damaged cells may contribute to clinical deterioration. Recent studies suggest that enhancing the activity of CD73, an ectoenzyme that converts pro-inflammatory adenosine monophosphate (AMP) into anti-inflammatory adenosine, can improve survival rates and reduce hospital and ICU stays in critically ill patients. However, the potential benefits of eATP scavenging versus adenosine generation in inflammatory diseases remain to be fully elucidated.
The research highlights CD73 as a promising drug target, with evidence indicating that its metabolism of AMP to adenosine offers protective effects in various injury models. Early clinical findings suggest that increased CD73 activity correlates with improved outcomes, including reduced mortality and vascular leakage. The use of Mupadolimab, an anti-CD73 monoclonal antibody, has shown potential in COVID-19 treatment, although the mechanisms behind its efficacy are not yet clear. Additionally, the role of CD73 in geriatric patients is complex, as age-related declines in CD73 expression on memory T cells may hinder their ability to respond to inflammatory challenges, potentially increasing mortality rates in this population. Further investigation is warranted to understand the implications of purinergic signaling and the therapeutic potential of targeting CD73 and related ectonucleotidases in critically ill patients, particularly in the context of aging and inflammatory diseases.
Introduction
The introduction of this research paper outlines the historical context and current challenges in critical care, particularly highlighted by the COVID-19 pandemic. It notes that while assisted ventilation significantly reduced mortality during the 1952-1953 Copenhagen polio epidemic, recent studies have shown suboptimal quality-adjusted life outcomes for patients in intensive care units (ICUs). The authors argue that advancements in vaccine technology have not been matched by innovative therapeutics for critically ill patients, partly due to the complexity of heterogeneous patient populations experiencing syndromic illnesses.
The paper proposes that modulating immune signaling pathways and mitigating harmful inflammatory responses could enhance recovery and protect against end-organ injury in critically ill patients. It focuses on the role of membrane ectonucleotidases, specifically ecto-5′-nucleotidase (CD73), in this context. The authors discuss the pharmacological modulation of CD73, which converts adenosine monophosphate (AMP) to adenosine, and its potential protective effects in various inflammatory states. They highlight recent findings indicating that upregulation of CD73 may alleviate endothelial dysfunction, a common issue in critically ill patients, and suggest that further exploration of purinergic signaling and therapies targeting CD39 and CD73 could improve outcomes in critical care settings.
Methods
In this section, the authors discuss the pre-clinical developments surrounding CD73-based therapy in inflammatory conditions, utilizing knockout (KO) mice to elucidate the role of CD73 in adenosinergic signaling. The findings indicate that while CD73 null mice show minimal baseline effects, they experience exacerbated symptoms in models of acute lung injury and sepsis, attributed to increased vascular permeability and a lack of immunosuppressive effects. Notably, type 1 interferons (IFNs), particularly IFN-beta, enhance CD73 expression, which has been shown to positively influence outcomes in murine models of acute lung injury, contingent on the presence of CD73.
Moreover, the administration of soluble CD73 has been demonstrated to mitigate acute lung injury induced by lipopolysaccharides, hemorrhagic shock, and mechanical ventilation in mouse models. In contrast, the role of adenosine in cancer progression is highlighted, where CD73 KO mice exhibit slower tumor growth across various cancer models, including B16 melanoma and MC38 colon cancer, compared to their wild-type counterparts. These findings underscore the dual role of CD73 in both inflammatory responses and tumor biology, suggesting potential therapeutic avenues for targeting CD73 in various disease contexts.
Discussion
The discussion highlights the critical role of purinergic signaling in systemic inflammation and multi-organ failure, particularly in critically ill patients. It emphasizes the dual nature of extracellular ATP (eATP) as a pro-inflammatory mediator that, when metabolized by enzymes such as CD39 and CD73, can produce adenosine, which exerts anti-inflammatory effects. This conversion is crucial for maintaining vascular integrity and mitigating inflammation, as adenosine inhibits various adhesion molecules and promotes vasodilation, thereby enhancing tissue perfusion. The interplay between eATP and adenosine signaling is complex, with CD73 being a pivotal enzyme that links these opposing pathways.
Clinical implications of modulating CD73 and adenosine signaling are explored, particularly in the context of inflammatory diseases and cancer. While CD73 inhibition has shown promise as an oncologic target, its induction may offer therapeutic benefits in systemic inflammation by preserving vascular integrity and preventing multi-organ failure. The discussion also notes the potential for CD73 expression levels to serve as prognostic indicators in various inflammatory states, including COVID-19, where decreased CD73 correlates with worse outcomes. However, the efficacy of pharmacological interventions targeting adenosine pathways remains variable, with ongoing research needed to clarify their roles and optimize therapeutic strategies in critically ill populations.