الأريل سلفينيل أميدات الكيرالية كمواد تفاعلية لتفاعلات الألكينات الأمينية الأريلية تحت تأثير الضوء المرئي Chiral arylsulfinylamides as reagents for visible light-mediated asymmetric alkene aminoarylations

المجلة: Nature Chemistry، المجلد: 16، العدد: 4
DOI: https://doi.org/10.1038/s41557-023-01414-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38228849
تاريخ النشر: 2024-01-16

الأريل سلفينيل أميدات الكيرالية كمواد تفاعلية لتفاعلات الألكينات الأمينية الأريلية تحت تأثير الضوء المرئي

تاريخ الاستلام: 15 نوفمبر 2022
تم القبول: 28 نوفمبر 2023
نُشر على الإنترنت: 16 يناير 2024
(أ) التحقق من التحديثات

سيدريك هيرفيو (1) ماريا س. كيريلوفا (1) ياوين هو (1) سيرجيو كويستا-غاليستيو © استيباليس ميرينو © و كريستينا نيفادو ©

الملخص

تمثل عمليات التفاعل المزدوجة التي تتوسطها إلكترونان أو إلكترون واحد للألكينات الداخلية طرقًا مباشرة لتجميع التعقيد الجزيئي من خلال التكوين المتزامن لاثنين من الجزيئات المتجاورة. مراكز الاستيريو. على الرغم من أن النسخ المراعية قد تم استكشافها بشكل مكثف، إلا أن المتغيرات غير المتماثلة، وخاصة تلك التي تتضمن أنواع الجذور الحرة المركزية على الكربون، محدودة للغاية من حيث العدد والنطاق. هنا نصف الأريل سلفينيل أميدات الغنية بالإنانتيومر كمواد كيميائية شاملة للتفاعل الفعال غير المتماثل، بين الجزيئات، للأمينو أريلة الألكينات. تحت ظروف ضوئية معتدلة، يتم إضافة النيتروجين من الأريل سلفينيل أميد إلى الرابطة المزدوجة، تليها الانتقال 1،4 للحلقة العطرية، مما ينتج، في عملية واحدة، المنتجات الناتجة عن الأمينو أريلة في شكل غني بالإنانتيومر. تعمل مجموعة السلفينيل هنا كمعاون غير متماثل غير مرئي، حيث يتم إزالتها في الموقع تحت ظروف التفاعل المعتدلة. نقي بصرياً -أمينات ثنائية الأرومات، أريل- -ثنائي الأمين الإيثيلي -أريل- الأمينو الكحوليات، وهي أنماط بارزة في الأدوية، والمنتجات الطبيعية النشطة بيولوجياً، والروابط للمعادن الانتقالية، أصبحت بذلك متاحة بمستويات ممتازة من التحكم في الموقع، والنسب، والتجسيم المطلق.

تحتوي المستقلبات الثانوية للطبيعة، بالإضافة إلى المجسات الصغيرة المصممة حديثًا، بشكل كبير على ذرات النيتروجين. مثبطات فيروس نقص المناعة البشرية معدلات قنوات الأيونات المخدرات الأفيونية والناقلات العصبية الذاتية المنشأ (الشكل 1أ) هي أمثلة تمثيلية لمركبات حيوية نشطة ذات صلة تعرض أنماط تحتوي على النيتروجين، والعديد منها يحتوي على أمينات مستبدلة بمجموعة عطرية في -الموقع. الوصول إلى هذه المخططات الكيميائية البارزة في شكل نقي إنانيوي أمر بالغ الأهمية، ليس فقط لدراسات التفاعل المستهدف الدقيقة، ولكن أيضًا لتحسين ملفاتها الدوائية. مثال تمثيلي هو -(+)-دينابسولين، مادة انتقائية وفعالة مُحفِّز الدوبامين ، والذي وُجد أنه أكثر فعالية بمقدار 161 مرة من -(-)-إنانتيومر.
التركيب غير المتماثل لـ عادةً ما يعتمد الأريل إيثيل أمينات على الإضافات أو هدرجة الألكينات بالإضافة إلى
فتح الحلقة وتفاعلات التكثف . تتطلب هذه العمليات تسلسلات متعددة الخطوات تشمل ظروف تفاعل مصممة بدقة مثل درجات الحرارة المنخفضة جداً و/أو الضغوط العالية بالإضافة إلى تركيبات دقيقة من المعادن/الليغاندات. يمثل هذا قيداً كبيراً ويعيق تطبيقها على نطاق واسع. على النقيض من ذلك، فإن اثنين من- أو بواسطة إلكترون واحد تُمثل تفاعلات الأحماض الأمينية متعددة المكونات التي تتميز بالألكينات كمصادر غنية للغاية بديلاً قويًا واقتصاديًا من حيث الذرات للوصول إلى هذه الأنماط الشائعة كعنصرين متجاورين. و يمكن تشكيل الروابط في عملية واحدة على الرغم من الإمكانية الجوهرية لتوفير كل من التحكم النسبي والمطلق في المراكز الاستيريو الجديدة التي تم تشكيلها تعد المتغيرات غير المتماثلة لهذه التحولات، خاصة في الإعدادات الجزيئية، نادرة للغاية. مشتقات حمض البنزوهيدروكساميك وأورثو-يودوانيلينات تم عرضها
الشكل 1 | أهمية -مجموعات الأريل إيثيل أمين واستراتيجيات نحو تجميعها غير المتماثل. أ، أمثلة على المركبات النشطة بيولوجيًا التي تحتوي على -أريل إيثيل أمينات. TRPM8، نوع مستقبلات البوتاسيوم المؤقتة الميلاتستين 8. ب، أمثلة سابقة على تفاعلات الألكين الأمينية الثلاثية المتماثلة لتحقيق -أريل إيثيل أمينات . تقتصر التفاعلات على استخدام فئة واحدة من الأليفينات النهائية، إما الستيرينات ( ) أو أميدات الفينيل ( NHCOR)، وبالتالي إلى توليد مركز استيريوجيني واحد. -فلور- -ميثيل سلفوناميدات (NFAS) و تم استخدام -acyl هيدروكسي ميثيل أمين كمانحين لذرات النيتروجين، مما يوفر الوصول حصريًا إلى -منتجات الأمينات الثلاثية. ج، يصف هذا العمل تفاعل الألكين الأميني غير المتماثل بين الجزيئات باستخدام الأريل سلفينيل أميدات كمواد متعددة الوظائف شاملة.
تتميز بمساعد حلزوني غير قابل للتتبع. تتسامح التفاعل مع مجموعة واسعة من مانحي ذرات النيتروجين وتتناسب مع كل من ستيرينات ثنائية الاستبدال 1،2، والأميدات الفينيلية والإيثرات الفينيلية، مما يوفر الوصول إلى مواد قيمة. -ثنائي إيثيل الأمينات، أريل- -ثنائي الأمين الإيثيلي -أريل- -الأمينو الكحوليات. تم تحقيق مستويات ممتازة من التحكم النسبي والمطلق في كل من المركزين الستيريوجين الجديدين، والتي تحكمها تكوين السلفوكسيد الكيرالي. كشفت دراسة آلية التفاعل عن ثنائية مثيرة للاهتمام في بدء دورة التحفيز الضوئي حيث يتم تنشيط إما الألكينات الغنية بالإلكترونات أو السلفينيل أميدات بشكل تفضيلي على حساب المحفز الضوئي Ir.
كمواد مرتبطة غير قابلة للتفكيك لتنظيم التفاعلات غير المتماثلة مع الألكينات. بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن عدد قليل من الأمثلة التي تتضمن تفاعلات ثلاثية المكونات (الشكل 1ب). في عام 2017، تم إضافة -فلور- الجذور المشتقة من السلفوناميدات الألكيلية (NFSA) وحمض البورونيك (الهترو) أريل عبر -نظام في وجود محفز نحاسي مرتبط بـ BOX-كيرال لإنتاج تم إثبات وجود -دياريل إيثيل أمينات بمستويات ممتازة من التحكم الاستيريو المطلق . في الآونة الأخيرة، كانت هناك تفاعل مينيشي غير متماثل يشمل مشتقات الكوينولين و -أسيل هيدروكسي ميثيل أمين مع تم الإبلاغ عن -فينيل أستاميد كمتقبل للجذور على الرغم من الفائدة الاصطناعية التي لا يمكن إنكارها لهذه التحولات، فإن القيود المتعلقة بنوع مانحي النيتروجين والشركاء الأوليفينيين تبرر البحث عن استراتيجيات بديلة وأكثر مرونة في هذا السياق.
تم إثبات تفاعل الألكينات بطريقة أنيقة تعتمد على الضوء لتفاعل الأحماض الأمينية بين الجزيئات باستخدام الأريل سلفونيل أستاميد كمواد كيميائية ثنائية الوظيفة. . كانت التفاعل، القابل للتطبيق فقط على الستيرينات الغنية بالإلكترونات، قد أنتجت المركب المقابل -دياريل إيثيل أمينات في شكل راكيمي . مؤخرًا، استغلّت مجموعتنا قدرة الكيرال -مجموعات السلفينيل لمنح تحكم استيريو مطلق في التجميع الصعب لمراكز رباعية الكربون الكاملة .
استنادًا إلى هذه النتائج، افترضنا أن إضافة ذرة نيتروجين مرتبطة بمجموعة أريلسولفوكسيد غير متجانسة إلى الموضع الطرفي لألكين ثنائي الاستبدال 1،2 يمكن أن تتحكم في التوزيع الفراغي المطلق في تشكيل المركب الجديد الذي تم إنشاؤه. رابطة وكذلك على الجوار المركز الذي تم إنشاؤه نتيجة لإعادة ترتيب مبتكرة لتراكيب الابتسامة الجذرية للجزء الأريلي المقابل. في هذه المقالة، نصف الأريلسولفينيل أميدات الغنية بالإنانتيوميرات كمواد كيميائية متعددة الوظائف قادرة على تشكيل، بشكل انتقائي من حيث الموقع والهيئة، اثنين متجاورين و روابط عبر مجموعة متنوعة من -أنظمة. يتيح إضافة ذرة النيتروجين بشكل ضوئي إلى الموضع الطرفي للستيرينات، والأميدات الفينيلية، والإيثرات الفينيلية، مما ينتج عنه وسيط جذر كربوني، والذي، عند انتقال الحلقة العطرية، يوفر مادة غنية بالإنانتيومرات. -ثنائي إيثيل الأمينات، أريل- -ثنائي الأمين الإيثيلي -أريل- -الأمينو الكحوليات، على التوالي. ظروف التفاعل اللطيفة وتسامح مجموعة الوظائف الواسعة،
بالإضافة إلى التحديد الممتاز للمنطقة، والديستيريو، والإنانتيومير، تبرز كل من العمومية والفائدة الاصطناعية لهذه التحولات في تجميع المخططات ذات الصلة التي تملأ الأدوية، والمنتجات الطبيعية النشطة حيوياً، والروابط لتحفيز المعادن الانتقالية.

النتائج

تحسين التفاعل

إنانتيوبور ) – -( تم اختيار (1a) – تويلسولفينيل) بيوتيراميد و ترانس-أنيثول كمواد نموذجية لبحوثنا الأولية. تم إجراء التفاعلات تحت إشعاع مصابيح LED الزرقاء في وجود محفزات ضوئية مختلفة، مع دمج هذين المادتين البادئتين بنسبة 1:1.2 (تفاصيل التجربة موضحة في الجدول التكميلي 1). أظهر الفحص الشامل أنه، باستخدام من ( و 0.3 مكافئ من بنزوات البوتاسيوم كقاعدة في خليط من الإيزوبروبانول/التريفلووروإيثانول/الماء عند درجة حرارة الغرفة، المطلوب يمكن إنتاج -دياريل إيثيل أمين 2.1 بعائد 53% مع انتقائية دياستيريو ممتازة (>20:1d.r.) ونسبة إنانتيوميرية واعدة 89:11 (e.r.). ضبط النسبة المولية بين 1a والأوليفين إلى نسبة 1:2 وتقليل درجة حرارة التفاعل إلى مفروشة 2.1 في حالة محسنة أنتجت مستويات شبه مثالية من كل من التحكم النسبي والمطلق في الاستيريو (>20:1 d.r.;>99:1 e.r.). علاوة على ذلك، تم الحفاظ على كفاءة نقل المعلومات الاستيريوكيميائية عندما تم توسيع نطاق التفاعل عشرة أضعاف، مما أدى إلى الحصول على 2.1 بعائد 58% (>20:1 d.r. و 98:2 e.r.; تم تقديم التفاصيل التجريبية في الشكل التكميلية 4). أدت تجارب إضافية في وجود مثبطات الجذور أو استبعاد المحفز الضوئي أو الضوء أو القاعدة إلى استعادة كل من المواد الأولية غير المتفاعلة (تم تقديم التفاصيل التجريبية في الجدول التكميلية 2).

نطاق التفاعل

مع توفر الظروف المثلى، بدأنا في استكشاف توافق مختلف مانحي ذرات النيتروجين ومجموعات الأريل المهاجرة ضمن مواد الأريل سلفينيل أميد الشاملة. ولهذا الغرض، تم التحقيق في التعديلات على كل من مانح ذرة النيتروجين ومجموعة الأريل المهاجرة. تم دراسة مشتقات الأميد الألكيلية التي تتميز بمجموعة متنوعة من الاستبدالات.
الجدول 1 | نطاق الأريل سلفينيل أميد في التفاعل بين الجزيئات للأمينو أريلين من الستيرينات
ما لم يُذكر خلاف ذلك، تم إجراء التفاعلات تحت الظروف القياسية. تم ملاحظة تحويل كامل للمادة الأولية، وتُبلغ العوائد بعد التنقية بواسطة كروماتوغرافيا العمود في هلام السيليكا. تم الحصول على جميع المركبات مع د.ر. تم تحديد قيم د.ر. و هـ.ر. بواسطة NMR لمزيج التفاعل الخام و HPLC الثابتة الكيرالية للمنتجات المعزولة، على التوالي. n-Pr، n-بروبيلي؛ PMP، p-ميثوكسي فينيل؛ Ph، فينيل؛ TBS، -بيوتيل ديميثيل سيلوكسي -هذا، -بيوتيل.
كانت الأنماط متوافقة أيضًا مع ظروف التفاعل القياسية، مما أدى إلى الحصول على المنتجات المقابلة ، 2.2؛ CHEtPh ، 2.3؛ Cy ، 2.4؛ ، 2.5؛ (OTBS)أنا، 2.6) مع مستويات ممتازة من التحكم الإقليمي وكلا من التحكم النسبي والمطلق في الاستيريو (الجدول 1). علاوة على ذلك، فإن الدمج الناجح للأميدات المستبدلة بالأروماتية والهيتروأروماتية وحتى مشتق الكاربامات التيرت-بيوتيلي (2.7-2.9) يبرز توافق مجموعة الوظائف مع الطريقة. علاوة على ذلك، يمكن أيضًا تحويل مشتق الكاربامات (2.9) تحت الظروف القياسية، مما يوفر الوصول إلى الأمين الحر المقابل عند التحلل المائي الحمضي، مع الاحتفاظ الكامل بالمعلومات الاستيريوكيميائية (المعلومات التكميلية، المركب 2.39).
تمت دراسة النطاق فيما يتعلق بالمجموعات العطرية المهاجرة بعد ذلك. تم نقل مجموعة فينيل بسيطة.
تمت العملية بسلاسة تحت ظروف قياسية لتعطي 2.10 بعائد مرتفع. ومن المثير للاهتمام أن الركائز التي تحمل مجموعات سحب الإلكترون ومجموعات منح الإلكترون في الموضع بارا من الأرين أثبتت أنها مقدّمات مناسبة، مما يوفر المركب المقابل. -الأمينات ثنائية الألكيل (2.11-2.14) بعوائد جيدة مع مستويات استيريو تحكم استثنائية. كما أن المشتقات الميتا-ميثوكسي والميتا-برومو قدمت المنتجات المرغوبة. -أومي، 2.15؛ “، 2.16)، على الرغم من وجود تحفيز ستيريو أقل قليلاً. بالمقابل، فإن الركائز الأكثر تعقيدًا من الناحية الستيريو التي تحمل حلقات عطرية مستبدلة في الموضع الأورثو ( تم الحصول على ( ) بانتقائية إنانتيوselectivity ممتازة. ولدهشتنا، تم تحويل المنتج الفرعي ortho-bromo 2.18 كميًا إلى الإندولين المقابل في وجود محفز Pd مع الاحتفاظ بالتكوين، مما يبرز التركيب.
الجدول 2 | نطاق شريك الألكين للتفاعل بين الجزيئات للأمينو أريليشن مع أريل سلفينيل أميد )-1
ما لم يُذكر خلاف ذلك، تم إجراء التفاعلات تحت الظروف القياسية. تم ملاحظة تحويل كامل للمادة الأولية، وتُبلغ العوائد بعد التنقية بواسطة كروماتوغرافيا العمود في هلام السيليكا. تم الحصول على جميع المركبات مع تم تحديد قيم d.r. و e.r. بواسطة الرنين المغناطيسي النووي لمزيج التفاعل الخام ومن خلال الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء الثابتة غير المتجانسة للمنتجات المعزولة، على التوالي. من في -هذا، -بيوتيل.
إمكانات المنتجات الناتجة من الأمينوالريلاشن (المعلومات التكميلية، المركب 2.40). علاوة على ذلك، حدثت هجرة الهيدروكربونات غير المتجانسة أيضًا تحت الظروف القياسية، مما أدى إلى الحصول على مشتقات الثيوفين المقابلة. و بمحاصيل جيدة، مع مستويات ممتازة من كل من التحكم الاستيريو النسبي والمطلق.
تحليل البلورات بالأشعة السينية للمركبات و أكدت الإضافة المتزامنة لذرة النيتروجين والأرين عبر -نظام. إضافة 2.11، ناتجة عن ( مقدمة ( )-أريل سلفينيل أميد تحتوي على ذرة بروم، مكنتنا من تحديد التكوين المطلق للديستيريومر الرئيسي الناتج في هذه التفاعل على أنه . من المهم أن نلاحظ أن نمط الاستبدال في الحلقة العطرية يؤثر على أولوية المجموعات عند ذرة الكربون غير المتماثلة الجديدة. ونتيجة لذلك، فإن ( يمكن تعيين التكوين ) لمعظم المركبات التي تم الحصول عليها. أثبتت التفاعل أنه محدد الاستيريو: عندما -الإنانتيومير من الأريل سلفينيل أميد ‘ تم استخدامه كعامل تمهيدي، النظير المعاكس لـ -منتج ثنائي إيثيل أمين ( يمكن الحصول على )-2.1′ بعائد مشابه ونسبة التفاعل (التفاصيل التجريبية موضحة في الشكل التكميلية 28).
توافق التفاعل بين تم استكشاف (1a) بيوتيراميد ( -توليلسولفينيل) مع شركاء ستيرين مختلفين أيضًا (الجدول 2). على الرغم من أن الستيرينات البسيطة ( لم تكن الركائز كفؤة، الفينيثيل، السيكلوهكسيل، 4-تتراهيدروبيرانيل وأسيتات الكاربيليل
تم استيعاب المجموعات في الموضع النهائي للرابطة المزدوجة بشكل فعال في عملية الأمينوالريlation. المعني تم الحصول على -دياريل إيثيل أمينات (2.21-2.25) بعوائد متوسطة إلى جيدة مع انتقائية إنانتيو عالية. علاوة على ذلك، تم الحصول على ستيرين بارا ميثوكسي متماثل مشتق من -سيترونيلال قدم المنتج الناتج من الأمين الأريلي 2.26 بعائد معتدل ولكن مع مستويات ممتازة من التحكم الإقليمي وكلا من التحكم النسبي والمطلق في التراكيب.
لتوسيع نطاق هذه السلسلة الراديكالية متعددة المكونات، تم استكشاف أوليفينات غنية بالإلكترونات مختلفة. ولدهشتنا، تبين أن الأميدات الفينيلية العطرية كانت شريكا مناسبا، مما يوفر وصولا فعالا إلى الأريل- -ثنائي الأمين الإيثيلي. هذه الأنماط ليست موجودة فقط في المركبات النشطة بيولوجيًا ولكن تم استخدامها أيضًا بشكل بارز كعوامل ثنائية الأسنان في معقدات المعادن الانتقالية . وبالتالي، مشتقات -ديامين -أومي، 2.27؛ -أنا، 2.28؛ -أومي، 2.29؛ تم الوصول إلى (2.30) بعوائد جيدة ومع انتقائية إنانتيو عالية إلى متوسطة. علاوة على ذلك، – و تم تحويل الفينيل بنزاميدات المستبدلة بـ -ميثيل بكفاءة إلى المنتجات المضافة المقابلة. 2.31-2.33؛ ، 2.34) التي تتميز بمركز استريو رباعي أكثر تطلبًا مع نقل مثالي للمعلومات الاستريو كيميائية. أخيرًا، يمكن الانخراط بنجاح في تفاعل الإيثرات الفينيلية، مما يوفر الوصول إلى المحمي -أريل- -الأمينو الكحوليات (2.35-2.38) بعوائد جيدة مع انتقائية إنانتيو متوسطة إلى ممتازة.
الشكل 2 | الدراسات الميكانيكية وآلية التفاعل المقترحة. نتائج تجارب ستيرن-فولمر باستخدام الترانس-أنيثول (أعلى اليسار) والأريل سلفينيل أميد 3 (أعلى اليمين) ككواشف (I، الشدة، وحدات الطاقة التعسفية). تُظهر الآلية المقترحة للتفاعل مسارين مختلفين للبداية: تكوين كاتيون جذري للأوليفينات الغنية بالإلكترونات (رمادي) وتكوين جذري أميديل في حالة المتقبلات الفينيل أميد (وردي). تم إجراء حسابات DFT على الترانس-أنيثول كركيزة مرجعية. تم حساب حالات الانتقال المحسّنة، والمعلمات الهيكلية ذات الصلة، والمواد الأولية، والمنتجات، والوسطاء التفاعليين وحالات الانتقال على مستوى M062X/6-31+G(d,p) (IEFPCM، صيغة المعادلة التكاملية مع نموذج الوسط القابل للاستقطاب)، مع المذيب 2-بروبانول عند الطاقات مُعطاة
بوحدات للحصول على مزيد من التفاصيل، انظر القسم التكميلي ‘حسابات DFT’. تصور الخطوة المحددة للإنانتيومر التي أضيف فيها إلى الكاتيون الجذري الألكيني II بما يتماشى مع التكوين المطلق الملحوظ في منتجات الأمينواريلايشن. البديل ، هو أعلى في الطاقة من تم حساب التشكيلات للوسطيات III و III’. التشكيل الذي ينتج الإيزومر الثانوي غير مفضل بسبب العوامل الاستيركية: تتبنى مجموعة PMP وضعية غير مفضلة متزامنة-موازية مع مجموعة الميثيل، على عكس حالة الإيزومر الرئيسي الذي تم الحصول عليه تجريبيًا، حيث تظهر هذه المجموعات هندسة مضادة-موازية أقل تطلبًا استيركيًا. PMP، -ميثوكسي فينيل، -تول، -ميثيل فينيل.

التحقيقات الميكانيكية

بعد أن أظهرنا الفائدة التركيبية لهذه المنهجية، ركزنا تحقيقاتنا على آلية التفاعل الأساسية. أولاً، تم إجراء دراسات ت quenching الفلورية ستيرن-فولمر لتسليط الضوء على الأنواع المحتملة التي يتم تنشيطها بواسطة المحفز الضوئي في بداية التفاعل. تم إجراء التجارب باستخدام متحمس مع الضوء (430 نانومتر) في وجود المتفاعلات المختلفة. في حالة الترانس-أنيثول، لوحظ انخفاض في شدة الفلورية كدالة لتركيز الأوليفين (الشكل 2، أعلى اليسار). على النقيض من ذلك، ( )- -(بروب-1-إن-1-يل)بنزاميد لم يقم بإخماد المحفز الضوئي المثار، حتى عند تركيزات عالية (الأشكال التكميلية 7-12). الفولتمترية الدائرية لهذا الفينيلاميد ( مقابل قطب الزئبق المشبع (SCE) في MeCN) أكد عدم تطابق الجهد الكهروكيميائي بالنسبة لجهد المحفز الضوئي ( مقابل SCE في MeCN) (الشكل التوضيحي 25) . من المثير للاهتمام أنه لم يتم ملاحظة ت quenching الفلورية عند تركيزات منخفضة من الأريل سلفينيل أميد 1a وبيزوات البوتاسيوم. زيادة تركيز أي من الأريل سلفينيل أميد أو كليهما والقاعدة (الأشكال التكميلية 13-18) أدت إلى أكسدة الكاشف أثبت ملح السلفينيلاميد المترافق مع التترا بوتيل أمونيوم الأكثر قابلية للذوبان 3 أنه مثبط فعال لمحفز الإريديوم الضوئي (الشكل 2، أعلى اليمين)، بما يتماشى مع جهد الاختزال المقاس بواسطة الفولتمترية الدائرية. مقابل SCE في MeCN) (الشكل التوضيحي 26).
تشير هذه النتائج إلى أن آليات مختلفة قد تكون قيد التشغيل في بداية التفاعل، اعتمادًا على الشريك الأوليفيني. في حالة الستيرينات الغنية بالإلكترونات، يمكن اقتراح تكوين كاتيون جذري عبر الأكسدة أحادية الإلكترون كخطوة أولى في دورة التحفيز الضوئي بثقة. بالمقابل، يبدو أن الأكسدة أحادية الإلكترون للآريل سلفينيل أميد المنزوع البروتون بواسطة المحفز الضوئي إير المتحمس لتكوين جذري مركزي من النيتروجين هي خطوة أولى أكثر احتمالًا في حالة الأوليفينات ذات القابلية الضعيفة للأكسدة.
للحصول على رؤى إضافية حول النتيجة الستيريوكيميائية لهذه التحولات، تم إجراء عدة تجارب تحكم بالإضافة إلى حسابات نظرية الكثافة الوظيفية (DFT) باستخدام مشتقات الأنيثول كركائز مرجعية. أولاً، تم تطبيق ظروف التفاعل القياسية في ثلاث تجارب مستقلة تتضمن الأنيثول السيز، الترانس، ومزيج 1:1 من الأنيثول السيز والترانس. تم تحليل تكوين المنتجات المقابلة بواسطة تم الحصول على ناتج الأحماض الأمينية 2.1 في جميع الحالات الثلاث بعوائد متقاربة، مع قيم d.r. و e.r. متطابقة تقريبًا. بعد ذلك، وفي غياب الأريل سلفينيل أميد 1a، تم تعريض السيز- والترانس- أنيثول بشكل منفصل لظروف التفاعل القياسية وإمكانية تحولهما. تمت مراقبته بواسطة NMR. أظهر رسم بياني لتركيز الزمن مقابل الوقت أنه، بعد 10 دقائق فقط، يتقارب كلا الإيزومرين إلى نسبة cis إلى trans 1.7:1 (الأشكال التكميلية 5 و 6). تشير هذه الحالة الضوئية الثابتة، التي تم الوصول إليها في نظام أسرع بكثير من تفاعل الأحماض الأمينية، إلى أن كلا الإيزومرين سيكونان موجودين في بداية التفاعل، بغض النظر عن هندسة الألكين الأولية. بعد أكسدة الأوليفين إلى الكاتيون الجذري المقابل II، ستتم إضافة الأريل سلفينيل أميد I. -ذرة كربون بحيث يتم تعريف التكوين المطلق للمركز الستيروجيني الأول من خلال تلك المجموعة السولفينيلية الكيرالية. كشفت حسابات DFT عن حالة انتقال منخفضة الطاقة لهذه الخطوة، التي تنتج الجذير البنزيلي III في عملية طاردة للحرارة بشكل صافي ( ). undergoes تحول أريلي 1,4. لم يتم العثور على وسيط ميسينهايمر الجذري على طول ملف الطاقة التفاعلي . بدلاً من ذلك، حالة انتقال حلزونية وُجد أنه يسبق التكوين الطارد للحرارة للجذر الحر القائم على الكبريت SO- IV ( ). يمكن اعتبارها حالة انتقال مبكرة حيث يكون الجديد الرابطة بين الجذير البنزيلي والمجموعة العطرية المهاجرة تتشكل بشكل هامشي فقط Åفي ضد Å في IV)، و الرابطة بالكاد تمتد Åفي ضد Åفي III). يمكن تتبع تكوين الديستيريومير الثانوي إلى توليد الوسيط III’ قبل الأريل
تحويل. تشير التحليلات الشكلية للوسيطين إلى أن انتقال الأريل يحدث بشكل تفضيلي من خلال مسار يتم فيه تقليل التفاعلات الحيزية بين مجموعة PMP والمجموعة الميثيلية داخل الأنثول. تدعم حسابات DFT فكرة أن هجرة الأريل هي الخطوة المحددة لمعدل التفاعل. ). ونتيجة لذلك، وبغض النظر عن أي تفضيل حركي محتمل لتكوين و/أو تفاعلية أي من – أو أيون الجذري المشتق من الأنثول، التحول السريع من III’ إلى III عن طريق الدوران على طول يدعم الرابطة التكوين النسبي المرصود في منتجات الأمينوالريلاشن (تُقدم تفاصيل إضافية في الشكل التكميلية 30). يتم إغلاق الدورة الضوئية بعد ذلك عن طريق أكسدة IV إلى V بواسطة Ir(II) لاستعادة المحفز Ir(III). من الصعب تقييم المصير الدقيق للرابط الكيرالي القائم على الكبريت. ومع ذلك، بعد اكتشاف البيسلفيت ( باستخدام شرائط اختبار لونية متاحة تجارياً، يمكننا تأكيد أن أنواع الكبريت (IV) تمثل على الأقل جزءاً من فقدان SO. (تم تقديم تفاصيل إضافية في الشكل التكميلية 27). بالإضافة إلى ذلك، يظهر الشكل 2 الحالة الانتقالية البديلة للخطوة المحددة للإنانتيومر، حيث يضيف إلى كاتيون الجذير الألكيني هو أعلى في الطاقة من والذي يبرر التكوين المطلق الملحوظ في منتجات الأحماض الأمينية.

الخاتمة

هنا وصفنا تفاعل الأحماض الأمينية غير المتماثل بين الجزيئات للألكينات. تستفيد سلسلة الجذور الحرة التي تتوسطها الفوتوكسيد من كاشف أريلسولفينيلاميد غير المتماثل الشامل الذي يتميز بمساعد غير مرئي متماثل لتشكيل جزيئين متجاورين. و روابط عبر -نظام بطريقة خاضعة للستيريو. كشفت التحقيقات الآلية عن احتمال وجود مسارات تفاعل متعددة تعمل في هذه التحولات. في حالة الستيرينات الغنية بالإلكترونات، يمكن اقتراح تكوين كاتيون جذري عبر الأكسدة أحادية الإلكترون بثقة في بداية التفاعل. بالمقابل، يبدو أن الأكسدة أحادية الإلكترون للآريل سلفينيل أميد المنزوع البروتون بواسطة المحفز الضوئي إير المتحمس لتكوين جذري مركزي من النيتروجين مفضلة في حالة الأوليفينات ذات القابلية الضعيفة للأكسدة. تشكيل الروابط يتم التحكم فيه بالاستريو بواسطة الكيرالية للسلفوكسيد، في حين أن إعادة ترتيب الحلقة العطرية مع الإزالة المتزامنة للرباط السلفيني تتم بطريقة عالية الانتقائية الديستيريو التي تحكمها العوامل الاستيركية. -ثنائي إيثيل الأمينات، أريل- -ثنائي الأمين الإيثيلي -أريل- تم الحصول على -الأمينو الكحوليات، وهي عناصر شائعة في الجزيئات النشطة بيولوجيًا وكذلك في الليغاندات المعدنية الانتقالية ثنائية الأسنان، بمستويات عالية جدًا من التحكم الإقليمي وكلا من التحكم النسبي والمطلق في الت stereochemistry، مما يبرز الفائدة التركيبية لهذه المنهجية.

المحتوى عبر الإنترنت

أي طرق، مراجع إضافية، ملخصات تقارير Nature Portfolio، بيانات المصدر، بيانات موسعة، معلومات إضافية، شكر وتقدير، معلومات مراجعة الأقران؛ تفاصيل مساهمات المؤلفين والمصالح المتنافسة؛ وبيانات توفر البيانات والرموز متاحة فيhttps://doi.org/10.1038/s41557-023-01414-8.

References

  1. McCauley, J. A. et al. HIV protease inhibitors. PCT patent WO2014043019 A1 (2014).
  2. González-Muñiz, R., Bonache, M. A., Martín-Escura, C. & Gómez-Monterrey, I. Recent progress in TRPM8 modulation: an update. Int. J. Mol. Sci. 20, 2618 (2019).
  3. Sverrisdóttir, E. et al. A review of morphine and morphine-6glucuronide’s pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain. Eur. J. Pharm. Sci. 74, 45-62 (2015).
  4. Hanessian, S., Parthasarathy, S. & Mauduit, M. The power of visual imagery in drug design. Isopavines as a new class of morphinomimetics and their human opioid receptor binding activity. J. Med. Chem. 46, 34-48 (2003).
  5. Zhang, A., Neumeyer, J. L. & Baldessarini, R. J. Recent progress in development of dopamine receptor subtype-selective agents: potential therapeutics for neurological and psychiatric disorders. Chem. Rev. 107, 274-302 (2007).
  6. Wang, Z.-Q., Feng, C.-G., Zhang, S.-S., Xu, M.-H. & Lin, G.-Q. Rhodium-catalyzed asymmetric conjugate addition of organoboronic acids to nitroalkenes using chiral bicyclo[3.3.0] diene ligands. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5780-5783 (2010).
  7. He, F.-S. et al. Direct asymmetric synthesis of -bis-aryl- -amino acid esters via enantioselective copper-catalyzed addition of p-quinone methides. ACS Catal. 6, 652-656 (2016).
  8. Li, W. et al. Enantioselective organocatalytic 1,6-addition of azlactones to para-quinone methides: an access to -disubstituted and -diaryl- -amino acid esters. Org. Lett. 20,1142-1145 (2018).
  9. Nishino, S., Miura, M. & Hirano, K. An umpolung-enabled copper-catalysed regioselective hydroamination approach to -amino acids. Chem. Sci. 12, 11525-11537 (2021).
  10. Röben, C., Souto, J. A., González, Y., Lishchynskyi, A. & Muñiz, K. Enantioselective metal-free diamination of styrenes. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 9478-9482 (2011).
  11. Molinaro, C. et al. Catalytic, asymmetric and stereodivergent synthesis of non-symmetric -diaryl- -amino acids. J. Am. Chem. Soc. 137, 999-1006 (2015).
  12. Gao, W. et al. Nickel-catalyzed asymmetric hydrogenation of -acylamino nitroolefins: an efficient approach to chiral amines. Chem. Sci. 8, 6419-6422 (2017).
  13. Valdez, S. C. & Leighton, J. L. Tandem asymmetric aza-Darzens/ ring-opening reactions: dual functionality from the silane Lewis acid. J. Am. Chem. Soc. 131, 14638-14639 (2009).
  14. Takeda, Y., Ikeda, Y., Kuroda, A., Tanaka, S. & Minakata, S. Pd/ NHC-catalyzed enantiospecific and regioselective Suzuki-Miyaura arylation of 2-arylaziridines: synthesis of enantioenriched 2-arylphenethylamine derivatives. J. Am. Chem. Soc. 136, 8544-8547 (2014).
  15. Chai, Z. et al. Synthesis of chiral vicinal diamines by silver(I)catalyzed enantioselective aminolysis of -tosylaziridines. Angew. Chem. Int. Ed. 56, 650-654 (2017).
  16. Gómez-Arrayás, R. & Carretero, J. C. Catalytic asymmetric direct Mannich reaction: a powerful tool for the synthesis of -diamino acids. Chem. Soc. Rev. 38, 1940-1948 (2009).
  17. White, D. R., Hutt, J. T. & Wolfe, J. P. Asymmetric Pd-catalyzed alkene carboamination reactions for the synthesis of 2-aminoindane derivatives. J. Am. Chem. Soc. 137, 11246-11249 (2015).
  18. Ozols, K., Onodera, S., Woz’niak, L. & Cramer, N. Cobalt(III)catalyzed enantioselective intermolecular carboamination by C-H functionalization. Angew. Chem. Int. Ed. 60, 655-659 (2021).
  19. Schultz, D. M. & Wolfe, J. P. Recent developments in Pd-catalyzed alkene aminoarylation reactions for the synthesis of nitrogen heterocycles. Synthesis 44, 351-361 (2012).
  20. Zhang, W., Chen, P. & Liu, G. Enantioselective palladium(II)catalyzed intramolecular aminoarylation of alkenes by dual N-H and aryl C-H bond cleavage. Angew. Chem. Int. Ed. 56, 5336-5340 (2017).
  21. Jiang, H. & Studer, A. Intermolecular radical carboamination of alkenes. Chem. Soc. Rev. 49, 1790-1811 (2020).
  22. Moon, Y. et al. Visible light induced alkene aminopyridylation using -aminopyridinium salts as bifunctional reagents. Nat. Commun. 10, 4117 (2019).
  23. Jiang, H., Yu, X., Daniliuc, C. G. & Studer, A. Three-component aminoarylation of electron-rich alkenes by merging photoredox with nickel catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 60, 14399-14404 (2021).
  24. Muñoz-Molina, J. M., Belderrain, T. R. & Pérez, P. J. Coppercatalysed radical reactions of alkenes, alkynes and cyclopropanes with N-F reagents. Org. Biomol. Chem. 18, 8757-8770 (2020).
  25. Liu, Z. & Liu, Z.-Q. An intermolecular azidoheteroarylation of simple alkenes via free radical multicomponent cascade reactions. Org. Lett. 19, 5649-5652 (2017).
  26. Hari, D. P., Hering, T. & König, B. The photoredox-catalyzed Meerwein addition reaction: intermolecular amino-arylation of alkenes. Angew. Chem. Int. Ed. 53, 725-728 (2014).
  27. Fumagalli, G., Boyd, S. & Greaney, M. F. Oxyarylation and aminoarylation of styrenes using photoredox catalysis. Org. Lett. 15, 4398-4401 (2013).
  28. Brenzovich, W. E. et al. Gold-catalyzed intramolecular aminoarylation of alkenes: C-C bond formation through bimolecular reductive elimination. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5519-5522 (2010).
  29. Sahoo, B., Hopkinson, M. N. & Glorius, F. Combining gold and photoredox catalysis: visible light-mediated oxy- and aminoarylation of alkenes. J. Am. Chem. Soc. 135, 5505-5508 (2013).
  30. Tathe, A. G. et al. Gold-catalyzed 1,2-aminoarylation of alkenes with external amines. ACS Catal. 11, 4576-4582 (2021).
  31. Lee, S. & Rovis, T. Rh(III)-catalyzed three-component syn-carboamination of alkenes using arylboronic acids and dioxazolones. ACS Catal. 11, 8585-8590 (2021).
  32. Liu, Z. et al. Catalytic intermolecular carboamination of unactivated alkenes via directed aminopalladation. J. Am. Chem. Soc. 139, 11261-11270 (2017).
  33. Hajra, S., Maji, B. & Mal, D. A catalytic and enantioselective synthesis of trans-2-amino-1-aryltetralins. Adv. Synth. Catal. 351, 859-864 (2009).
  34. Akhtar, S. M. S., Bar, S. & Hajra, S. Asymmetric aminoarylation for the synthesis of trans-3-amino-4-aryltetrahydroquinolines: an access to aza-analogue of dihydrexidine. Tetrahedron 103, 132257 (2021).
  35. Kwon, Y. & Wang, Q. Recent advances in 1,2-amino(hetero) arylation of alkenes. Chem. Asian J. 17, e202200215 (2022).
  36. Ye, B. & Cramer, N. Chiral cyclopentadienyl ligands as stereocontrolling element in asymmetric C-H functionalization. Science 338, 504-506 (2012).
  37. Bizet, V., Borrajo-Calleja, G., Besnard, C. & Mazet, C. Direct access to furoindolines by palladium-catalyzed intermolecular carboamination. ACS Catal. 6, 7183-7187 (2016).
  38. Wang, D. et al. Asymmetric copper-catalyzed intermolecular aminoarylation of styrenes: efficient access to optical 2,2-diarylethylamines. J. Am. Chem. Soc. 139, 6811-6814 (2017).
  39. Zheng, D. & Studer, A. Asymmetric synthesis of heterocyclic Y -amino-acid and diamine derivatives by three-component radical cascade reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 58, 15803-15807 (2019).
  40. Monos, T. M., McAtee, R. C. & Stephenson, C. R. J. Arylsulfonylacetamides as bifunctional reagents for alkene aminoarylation. Science 361, 1369-1373 (2018).
  41. Allen, A. R. et al. Mechanism of visible light-mediated alkene aminoarylation with arylsulfonylacetamides. ACS Catal. 12, 8511-8526 (2022).
  42. Noten, E., Ng, C., Wolesensky, R. & Stephenson, C. R. J. A general alkene aminoarylation enabled by N-centered radical reactivity of sulfinamides. Preprint at https://chemrxiv.org/ engage/chemrxiv/article-details/6347680bbb6d8b9cf1568f62 (2022).
  43. Allen, A. R., Noten, E. A. & Stephenson, C. R. J. Aryl transfer strategies mediated by photoinduced electron transfer. Chem. Rev. 122, 2695-2751 (2022).
  44. Hervieu, C. et al. Asymmetric, visible light-mediated radical sulfinyl-Smiles rearrangement to access all-carbon quaternary stereocentres. Nat. Chem. 13, 327-334 (2021).
  45. Desai, M. C., Lefkowitz, S. L., Bryce, D. K. & McLean, S. Articulating a pharmacophore driven synthetic strategy: discovery of a potent substance P antagonist. Bioorg. Med. Chem. Lett. 4, 1865-1868 (1994).
  46. Saito, B. & Fu, G. C. Enantioselective alkyl-alkyl Suzuki cross-couplings of unactivated homobenzylic halides. J. Am. Chem. Soc. 130, 6694-6695 (2008).
  47. Zhang, B., Wang, H., Lin, G.-Q. & Xu, M.-H. Ruthenium(II)catalyzed asymmetric transfer hydrogenation using unsymmetrical vicinal diamine-based ligands: dramatic substituent effect on catalyst efficiency. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4205-4211 (2011).
  48. Gehlen, M. H. The centenary of the Stern-Volmer equation of fluorescence quenching: from the single line plot to the SV quenching map. J. Photochem. Photobiol. C Photochem. Rev. 42, 100338 (2019).
  49. Cismesia, M. A. & Yoon, T. P. Characterizing chain processes in visible light photoredox catalysis. Chem. Sci. 6, 5426-5434 (2015).
  50. Neveselý, T., Wienhold, M., Molloy, J. J. & Gilmour, R. Advances in the isomerization of alkenes using small molecule photocatalysts. Chem. Rev. 122, 2650-2694 (2022).
  51. Okada, K. & Sekiguchi, S. Aromatic nucleophilic substitution. 9. Kinetics of the formation and decomposition of anionic complexes in the Smiles rearrangements of -acetyl- -aminoethyl 2-X-4-nitro-1-phenyl or -acetyl- -aminoethyl 5-nitro-2-pyridyl ethers in aqueous dimethyl sulfoxide. J. Org. Chem. 43, 441-447 (1978).
  52. Herron, J. T. & Huie, R. E. Rate constants at 298 K for the reactions AND SO . Chem. Phys. Lett. 76, 322-324 (1980).
Publisher’s note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons license and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
© The Author(s) 2024

طرق

إلى أنبوب شلينك المجفف في الفرن (5 مل)، المركب المقابل من أريل سلفينيل أميد ( ما يعادل ذلك، المعادل ) و تم إضافتها بالتتابع تحت تدفق من النيتروجين. تم تفريغ القارورة ثم إعادة ملئها بـ (ثلاث مرات). ثلاثي فلوروأيثانول ( ) و ثم أضيفت إلى خليط التفاعل، تلتها الأليفين ( تم نفخ التفاعل بالارغون لمدة 15 دقيقة. تم وضع أنبوب شلينك في جهاز التفاعل الضوئي وتم تحريكه بسرعة 1400 دورة في الدقيقة تحت إشعاع الضوء الأزرق (EvoluChem 30W، HCK1012-01-008) عند بعد أربعة أيام، تم تخفيف خليط التفاعل مع الإيثيل أسيتات (10 مل) ونقله إلى قمع فصل. تم غسل الخليط بـ محلول مائي من كلوريد الليثيوم ). تم تجفيف المراحل العضوية على ، وتم تصفيته وتركيزه في الفراغ. تم تنقية المتبقي بواسطة الكروماتوغرافيا السريعة باستخدام خليط من الإيثيل أسيتات و -الهكسان.

توفر البيانات

جميع البيانات التي تم جمعها كجزء من هذه الدراسة متاحة ضمن المقال والمعلومات التكميلية له. تم إيداع البيانات البلورية للهياكل المبلغ عنها في هذا المقال في مركز بيانات البلورات في كامبريدج، تحت أرقام الإيداع CCDC 2270374 (1s’)، 2212927 (2.3) و2212932 (2.11). يمكن الحصول على نسخ من البيانات مجانًا عبرhttps://www.ccdc.cam.ac.uk/structures/.

شكر وتقدير

نشكر A. Linden و O. Blacque على تحليل حيود الأشعة السينية لـ 1s’ (رقم CCDC 2270374)، (رقم CCDC 2212927) و (رقم CCDC 2212932). تم دعم هذا العمل من قبل المؤسسة الوطنية السويسرية للعلوم
المؤسسة (SNF es 200021_184986). تم إنشاء هذه المنشورة كجزء من NCCR التحفيز، وهو مركز وطني للكفاءة في البحث تم تمويله من قبل المؤسسة الوطنية السويسرية للعلوم. نشكر أيضًا برنامج جذب المواهب البحثية في مجتمع مدريد (2018-T1/IND-10054 و2022-5A/IND-24227 إلى E.M.). يجب توجيه المراسلات وطلبات المواد إلى C.N.

مساهمات المؤلفين

قام كل من C.H. وM.S.K. وY.H. وS.C.-G. بإجراء التجارب. قام E.M. بإجراء حسابات DFT. قام C.H. وM.S.K. وE.M. وC.N. بتحليل البيانات وكتابة المسودة المشتركة. قام E.M. وC.N. بتصميم المشروع والإشراف عليه.

المصالح المتنافسة

يعلن المؤلفون عدم وجود مصالح متنافسة.

معلومات إضافية

معلومات إضافية النسخة الإلكترونية تحتوي على مواد إضافية متاحة فيhttps://doi.org/10.1038/s41557-023-01414-8.
يجب توجيه المراسلات والطلبات للحصول على المواد إلى إستيباليز ميرينو أو كريستينا نيفادو.
تُعرب مجلة Nature Chemistry عن شكرها لروبرت ستوكمان والمراجعين الآخرين المجهولين على مساهمتهم في مراجعة هذا العمل.
معلومات إعادة الطباعة والتصاريح متاحة علىwww.nature.com/reprints.
  1. قسم الكيمياء، جامعة زيورخ، زيورخ، سويسرا. جامعة ألكالا، قسم الكيمياء العضوية والكيمياء غير العضوية، معهد أبحاث أندريس م. ديل ريو (IQAR)، كلية الصيدلة، مدريد، إسبانيا. معهد رامون وكاخال للبحوث الصحية (IRYCIS)، مدريد، إسبانيا. ساهم هؤلاء المؤلفون بالتساوي: يوان هو، سيرجيو كويستا-غاليستيو. البريد الإلكتروني: estibaliz.merino@uah.es; cristina.nevado@chem.uzh.ch

Journal: Nature Chemistry, Volume: 16, Issue: 4
DOI: https://doi.org/10.1038/s41557-023-01414-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38228849
Publication Date: 2024-01-16

Chiral arylsulfinylamides as reagents for visible light-mediated asymmetric alkene aminoarylations

Received: 15 November 2022
Accepted: 28 November 2023
Published online: 16 January 2024
(A) Check for updates

Cédric Hervieu (1) , Mariia S. Kirillova (1) , Yawen Hu (1) , Sergio Cuesta-Galisteo © , Estíbaliz Merino © & Cristina Nevado ©

Abstract

Two- or one-electron-mediated difunctionalizations of internal alkenes represent straightforward approaches to assemble molecular complexity by the simultaneous formation of two contiguous stereocentres. Although racemic versions have been extensively explored, asymmetric variants, especially those involving open-shell C-centred radical species, are much more limited both in number and scope. Here we describe enantioenriched arylsulfinylamides as all-in-one reagents for the efficient asymmetric, intermolecular aminoarylation of alkenes. Under mild photoredox conditions, nitrogen addition of the arylsulfinylamide onto the double bond, followed by 1,4-translocation of the aromatic ring, produce, in a single operation, the corresponding aminoarylation adducts in enantiomerically enriched form. The sulfinyl group acts here as a traceless chiral auxiliary, as it is eliminated in situ under the mild reaction conditions. Optically pure -diarylethylamines, aryl- -ethylenediamines and -aryl- -aminoalcohols, prominent motifs in pharmaceuticals, bioactive natural products and ligands for transition metals, are thereby accessible with excellent levels of regio-, relative and absolute stereocontrol.

Nature’s secondary metabolites, as well as de novo-designed smallmolecule probes, are substantially populated with nitrogen atoms. HIV inhibitors , ion-channel modulators , opioids and endogenous neurotransmitters (Fig. 1a) are representative examples of relevant bioactive compounds showcasing N -containing motifs, many of which feature amines substituted with an aromatic group in the -position. Access to these prominent chemical blueprints in enantiomerically pure form is crucial, not only for accurate target engagement studies, but also for the optimization of their pharmacological profiles. A representative example is -(+)-dinapsoline, a selective and efficient dopamine agonist , which has been found to be 161 -fold more potent than its -(-)-enantiomer.
The asymmetric synthesis of -arylethylamines has typically relied on additions or hydrogenations of alkenes , as well as on
ring-opening and condensation reactions . These processes require multistep sequences encompassing highly tailored reaction conditions such as cryogenic temperatures and/or high pressures as well as precise metal/ligand combinations. This represents a significant limitation and hampers their broad applicability. In sharp contrast, two- or one-electron-mediated multicomponent aminoarylation reactions featuring alkenes as highly abundant feedstocks represent a powerful, atom-economic alternative to access these ubiquitous motifs as two contiguous and bonds can be forged in a single operation . Despite the intrinsic potential to impart both relative and absolute stereocontrol in the newly formed stereocentres , asymmetric variants of these transformations, especially in intermolecular settings, are extremely scarce. Benzohydroxamic acid derivatives and ortho-iodoanilines have been showcased
Fig. 1 | Relevance of -arylethylamine motifs and strategies towards their asymmetric assembly. a, Examples of bioactive compounds featuring -arylethylamines. TRPM8, transient receptor potential melastatin subtype 8. b, Previous examples of asymmetric three-component intermolecular alkene aminoarylations to attain -arylethylamines . Reactions are limited to the utilization of a single class of terminal olefins, either styrenes ( ) or vinyl amides ( NHCOR), and thus to the generation of a single stereogenic centre. -fluoro- -methylsulfonamides (NFAS) and -acyl hydroxylmethylamine were used as N -atom donors, providing access exclusively to -Me tertiary amine products. c, This work describes an asymmetric intermolecular alkene aminoarylation using arylsulfinylamides as multifunctional all-in-one reagents
featuring a traceless chiral auxiliary. The reaction tolerates a wide variety of N -atom donors and is compatible with both 1,2-disubstituted styrenes, vinyl amides and vinyl ethers, thus providing access to valuable -diarylethylamines, aryl- -ethylenediamines and -aryl- -aminoalcohols. Excellent levels of both relative and absolute stereocontrol are achieved in the two newly forged stereogenic centres, governed by the configuration of the chiral sulfoxide tether. Characterization of the reaction mechanism revealed an interesting dichotomy in the initiation of the photoredox catalytic cycle wherein either electron-rich alkenes or sulfinylamides are preferentially activated at the expense of the Ir photocatalyst.
as non-cleavable C,N-tethered reagents to orchestrate asymmetric annulations with alkenes. Additionally, a handful of examples featuring three-component reactions have been reported (Fig. 1b). In 2017, the addition of -fluoro- -alkylsulfonamides (NFSA)-derived radicals and (hetero)arylboronic acids across the -system in the presence of a chiral BOX-ligated copper catalyst to yield -diarylethylamines with excellent levels of absolute stereocontrol was demonstrated . More recently, an asymmetric Minisci reaction involving quinoline derivatives and -acyl hydroxylmethylamine with -vinylacetamide as a radical acceptor was reported . Notwithstanding the undisputable synthetic utility of these transformations, limitations regarding both the type of N donors and the olefinic partners justify the quest for alternative, more flexible strategies in this context.
An elegant light-mediated intermolecular aminoarylation of alkenes using arylsulfonylacetamides as bifunctional reagents has been demonstrated . The reaction, only applicable to electron-rich styrenes, furnished the corresponding -diarylethylamines in racemic form . Recently, our group exploited the ability of chiral -sulfinyl moieties to impart absolute stereocontrol in the challenging assembly of all-C quaternary centres .
Inspired by these results, we hypothesized that the addition of a nitrogen atom bound to a chiral arylsulfoxide group onto the terminal position of a 1,2-disubstituted alkene could control the absolute stereochemistry in the formation of the newly created bond as well as on the neighbouring centre generated upon a radical Truce-Smiles rearrangement of the corresponding aryl moiety. In this Article we describe enantioenriched arylsulfinylamides as multifunctional all-in-one reagents able to forge, regio- and stereoselectively, two contiguous and bonds across a variety of -systems. A photochemically enabled addition of the nitrogen atom onto the terminal position of styrenes, vinyl amides and vinyl ethers furnishes a C-radical intermediate, which, upon translocation of the aromatic ring, delivers enantioenriched -diarylethylamines, aryl- -ethylenediamines and -aryl- -aminoalcohols, respectively. The mild reaction conditions and broad functional-group tolerance,
combined with excellent regio-, diastereo- and enantioselectivity, highlight both the generality and synthetic utility of these transformations in the assembly of relevant blueprints populating pharmaceuticals, bioactive natural products and ligands for transition-metal catalysis.

Results

Reaction optimization

Enantiopure ( ) – -( -tolylsulfinyl)butyramide 1a and trans-anethole were chosen as model substrates for our initial investigations. Reactions under blue light-emitting diode irradiation in the presence of different photocatalysts were performed, combining these two starting materials in a 1:1.2 ratio (experimental details are provided in Supplementary Table 1). Extensive screening revealed that, using of ( and 0.3 equiv. of potassium benzoate as the base in an isopropanol/trifluoroethanol/water mixture at ambient temperature, the desired -diarylethylamine 2.1 could be produced in 53% yield with excellent diasteroselectivity (>20:1d.r.) and promising 89:11 enantiomeric ratio (e.r.). Adjusting the stoichiometry between 1a and the olefin to a 1:2 ratio and decreasing the reaction temperature to furnished 2.1 in an improved yield with almost perfect levels of both relative and absolute stereocontrol (>20:1 d.r.;>99:1 e.r.). Furthermore, the efficiency of stereochemical information transfer was maintained when the reaction was scaled up tenfold, affording 2.1 in 58% yield (>20:1 d.r. and 98:2 e.r.; experimental details are provided in Supplementary Fig. 4). Additional experiments in the presence of radical inhibitors or excluding the photocatalyst, the light or the base resulted in the recovery of both unreacted starting materials (experimental details are provided in Supplementary Table 2).

Reaction scope

With the optimal conditions in hand, we set out to explore the compatibility of different N -atom donors and aryl migrating groups within the all-in-one arylsulfinylamide reagents. To this end, modifications on both the N -atom donor and the aryl migrating group were investigated. Alkyl amide derivatives featuring a diverse set of substitution
Table 1 | Arylsulfinylamide scope of the intermolecular aminoarylation of styrenes
Unless otherwise noted, reactions were carried out under the standard conditions. Full conversion of the starting material was observed, and yields are reported after purification by column chromatography in silica gel. All compounds were obtained with d.r. The d.r. and e.r. values were determined by NMR of the crude reaction mixture and by chiral stationary HPLC of the isolated products, respectively. n-Pr, n-propyl; PMP, p-methoxyphenyl; Ph, phenyl; TBS, -butyldimethylsilyl; -Bu, -butyl.
patterns were also compatible with the standard reaction conditions, furnishing the corresponding adducts ( , 2.2; CHEtPh , 2.3; Cy , 2.4; , 2.5; (OTBS)Me, 2.6) with excellent levels of regio- and both relative and absolute stereocontrol (Table1). Furthermore, successful incorporation of aromatic and heteroaromatic substituted amides and even the tert-butyl carbamate derivative (2.7-2.9) emphasizes the functional-group compatibility of the method. Furthermore, carbamate derivative (2.9) could also be transformed under the standard conditions, providing access to the corresponding free amine upon acid hydrolysis, with complete retention of the stereochemical information (Supplementary Information, compound 2.39).
The scope with respect to the migrating aromatic groups was investigated next. Transposition of a simple phenyl group
proceeded smoothly under standard conditions to give 2.10 in high yield. Interestingly, substrates bearing both electron-withdrawing and electron-donating groups in the para-position of the arene proved to be suitable precursors, furnishing the corresponding -diarylethylamines (2.11-2.14) in good yields with outstanding levels of stereocontrol. The meta-methoxy and meta-bromo derivatives also delivered the desired products ( -OMe, 2.15; , 2.16), although with slightly lower stereoinduction. In contrast, more sterically hindered substrates bearing ortho-substituted aromatic rings ( ) were obtained with excellent enantioselectivities. To our delight, the ortho-bromo adduct 2.18 was quantitatively converted into the corresponding indoline in the presence of the Pd catalyst with retention of configuration, highlighting the synthetic
Table 2 | Scope of the alkene partner for the intermolecular aminoarylation with arylsulfinylamide ( )-1
Unless otherwise noted, reactions were carried out under the standard conditions. Full conversion of the starting material was observed, and yields are reported after purification by column chromatography in silica gel. All compounds were obtained with d.r. The d.r. and e.r. values were determined by NMR of the crude reaction mixture and by chiral stationary HPLC of the isolated products, respectively. of at -Bu, -butyl.
potential of the obtained aminoarylation products (Supplementary Information, compound 2.40). Moreover, heteroaryl migration also took place under the standard conditions, furnishing the corresponding thiophene derivatives and in good yields, with excellent levels of both relative and absolute stereocontrol.
X-ray crystallographic analysis of compounds and confirmed the syn addition of the N atom and the arene across the -system. Adduct 2.11, stemming from an ( )-arylsulfinylamide precursor containing a Br atom, enabled us to assign the absolute configuration of the major diastereoisomer produced in this reaction as . It is important to note that the substitution pattern in the aromatic ring affects the priority of the groups at the new asymmetric carbon atom. As a result, a ( ) configuration can be assigned to most of the obtained compounds. The reaction proved to be stereospecific: when the -enantiomer of the arylsulfinylamide ‘ was used as a precursor, the opposite enantiomer of the -diarylethylamine product ( )-2.1′ could be obtained in similar yield and e.r. (experimental details are provided in Supplementary Fig. 28).
The compatibility of the reaction between -tolylsulfinyl) butyramide1a with different styrene partners was also explored (Table2). Although simple styrenes ( ) were not competent substrates, phenethyl, cyclohexyl, 4-tetrahydropyranyl and carbinyl acetate
groups at the terminal position of the double bond were effectively accommodated in the aminoarylation process. The corresponding -diarylethylamines (2.21-2.25) were obtained in moderate to good yields with high enantioselectivity. Moreover, a chiral para-methoxy styrene derived from -citronellal provided the corresponding aminoarylation adduct 2.26 in moderate yield but with excellent levels of regio- and both relative and absolute stereocontrol.
To further expand the scope of this multicomponent radical cascade, different electron-rich olefins were surveyed. To our delight, aromatic vinyl amides turned out to be suitable partners, providing efficient access to aryl- -ethylenediamines. These motifs are not only present in biologically active compounds , but have also been prominently used as bidentate ligands in transition-metal complexes . Thus, -diamine derivatives ( -OMe, 2.27; -Me, 2.28; -OMe, 2.29; -Me, 2.30) were accessed in good yields and with moderate to excellent enantioselectivities. Furthermore, – and -methyl-substituted vinyl benzamides were efficiently transformed into the corresponding adducts ( , 2.31-2.33; , 2.34) featuring an even more sterically demanding quaternary stereocentre with perfect stereochemical information transfer. Finally, vinyl ethers could be successfully engaged in the reaction, providing access to protected -aryl- -aminoalcohols (2.35-2.38) in good yields with moderate to excellent enantioselectivities.
Fig. 2 | Mechanistic studies and proposed reaction mechanism. Results of Stern-Volmer experiments using trans-anethole (top left) and arylsulfinylamide 3 (top right) as quenchers (I, intensity, e.u., arbitrary energy units). The proposed reaction mechanism is shown, featuring two different initiation pathways: formation of a radical cation for electron-rich olefins (grey) and formation of an amidyl radical in the case of vinylamide acceptors (pink). DFT calculations were performed on trans-anethole as a benchmark substrate. Optimized transition states, relevant structural parameters, starting materials, products, reaction intermediates and transition states were computed at the M062X/6-31+G(d,p) level (IEFPCM, integral equation formalism with the polarizable continuum model), with the solvent 2-propanol at . Energies are given
in units of . For further details, see Supplementary section ‘DFT calculations’. visualizes the enantiodetermining step in which I adds to the alkene radical cation II in line with the absolute configuration observed in the aminoarylation products. The alternative , is higher in energy than . Conformations were calculated for intermediates III and III’. The conformer yielding the minor isomer is disfavoured by steric factors: the PMP group adopts an unfavourable syn-periplanar disposition with the methyl group, unlike the case of the major diastereomer experimentally obtained, in which these groups exhibit a less sterically demanding anti-periplanar geometry. PMP, -methoxyphenyl, -Tol, -methylphenyl.

Mechanistic investigations

Having demonstrated the synthetic utility of this methodology, we focused our investigations on the underlying reaction mechanism. First, Stern-Volmer fluorescence quenching studies were performed to shed light on the potential species activated by the photocatalyst at the outset of the reaction . The experiments were conducted using excited with light ( 430 nm ) in the presence of the different reactants. In the case of trans-anethole, a decrease in fluorescence intensity was observed as a function of olefin concentration (Fig. 2, top left). In sharp contrast, ( )- -(prop-1-en-1-yl)benzamide did not quench the excited photocatalyst, even at high concentrations (Supplementary Figs. 7-12). Cyclic voltammetry of this vinylamide ( versus saturated calomel electrode (SCE) in MeCN) confirmed the mismatched redox potential with respect to that of the photocatalyst ( versus SCE in MeCN) (Supplementary Fig. 25) . Interestingly, fluorescence quenching was not observed at low concentrations of arylsulfinylamide 1a and potassium benzoate. Increasing the concentration of either arylsulfinylamide or both and base (Supplementary Figs.13-18) led to oxidation of the reagent . A more soluble tetrabutylammonium-conjugated sulfinylamide salt 3 proved to be an efficient quencher of the iridium photocatalyst (Fig.2, top right), in line with the reduction potential measured by cyclic voltammetry ( versus SCE in MeCN) (Supplementary Fig. 26).
These results indicate that different mechanisms might be operating at the outset of the reaction, depending on the olefinic partner. In the case of electron-rich styrenes, the formation of a radical cation via single-electron oxidation can be confidently proposed as the initial step of the photocatalytic cycle. In contrast, single-electron oxidation of the deprotonated arylsulfinylamide by the excited Ir photocatalyst to form an N -centred radical seems to be a more likely first step in the case of poorly oxidizable olefins.
To gain additional insights into the stereochemical outcome of these transformations, several control experiments as well as density functional theory (DFT) calculations were performed using anethole derivatives as benchmark substrates. First, the standard reaction conditions were applied in three independent experiments featuring cis-, trans- and a 1:1 mixture of cis- and trans-anethole. The formation of the corresponding products was analysed by H NMR (experimental details are provided in Supplementary Fig. 29). In all three cases, the aminoarylation adduct 2.1 was obtained in comparable yields, with almost identical d.r. and e.r. values. Next, and this time in the absence of arylsulfinylamide 1a, cis- and trans-anethole were separately subjected to the standard reaction conditions and their potential isomerization was monitored by NMR. A plot of temporal concentration versus time revealed that, after only 10 min , both isomers converge to an 1.7:1 cis-to-trans ratio (Supplementary Figs. 5 and 6). Such a photostationary state, reached in a much faster regime than the aminoarylation reaction itself, suggests that both isomers will be present at the outset of the reaction, regardless of the initial alkene geometry. Following olefin oxidation to the corresponding radical cation II, addition of the arylsulfinylamide I will proceed at the -carbon atom so that the absolute configuration of the first stereogenic centre is thus defined by that of the chiral sulfinyl moiety. DFT calculations revealed a low-energy transition state for this step, which delivers the benzylic radical III in a net exothermic process ( ). Intermediate III undergoes a 1,4-aryl shift. No radical Meisenheimer intermediate could be located along the reaction energy profile . Instead, a spirocyclic transition state was found to precede the exothermic formation of SO-centred radical IV ( ). can be considered an early transition state in which the new bond between the benzylic radical and the migrating aromatic group is only marginally formed ( Å in versus Å in IV), and the bond is barely elongated Å in versus Å in III). Formation of the minor diastereoisomer can be traced back to the generation of intermediate III’ before the aryl
transposition. Conformational analysis of the two intermediates suggests that the aryl translocation preferentially takes place through a trajectory in which the steric interactions between the PMP group and the methyl substituent within the anethole are minimized ( ). DFT calculations support the notion of the aryl migration being the rate-determining step ( ). As a result, and regardless of any potential kinetic preference for the formation and/or subsequent reactivity of either a – or an -anethole-derived radical cation, the fast interconversion of III’ into III by rotation along the bond supports the syn relative configuration observed in the aminoarylation products (additional details are provided in Supplementary Fig. 30). The photocatalytic cycle is closed thereafter by oxidation of IV to V by Ir(II) to recover the Ir(III) catalyst. The precise fate of the sulfur-based chiral linker is challenging to assess. However, having detected the bisulfite ( ) anion using commercially available colorimetric test strips, we can confirm that sulfur(IV) species account at least in part for the SO lost (additional details are provided in Supplementary Fig. 27). Additionally, Fig. 2 shows , the alternative transition state for the enantiodetermining step, in which adds to the alkene radical cation is higher in energy than , which rationalizes the absolute configuration observed in the aminoarylation products.

Conclusion

Here we have described an asymmetric intermolecular aminoarylation of alkenes. A photoredox-mediated radical cascade capitalizes on a chiral all-in-one arylsulfinylamide reagent featuring a traceless chiral auxiliary to forge two vicinal and bonds across the -system in a stereocontrolled manner. Mechanistic investigations revealed the likelihood of multiple reaction pathways operating in these transformations. In the case of electron-rich styrenes, the formation of a radical cation via single-electron oxidation can be confidently proposed at the outset of the reaction. In contrast, the single-electron oxidation of the deprotonated arylsulfinylamide by the excited Ir photocatalyst to form an N -centred radical seems favoured in the case of poorly oxidizable olefins. The bond formation is stereocontrolled by the chirality of the sulfoxide, whereas the subsequent transposition of the aromatic ring with concomitant elimination of the sulfinyl tether proceeds in a highly diastereoselective manner governed by steric factors. The -diarylethylamines, aryl- -ethylenediamines and -aryl- -aminoalcohols, ubiquitous motifs in bioactive molecules as well as in bidentate transition-metal ligands, are obtained herein with very high levels of regio- and both relative and absolute stereocontrol, thus highlighting the synthetic utility of this methodology.

Online content

Any methods, additional references, Nature Portfolio reporting summaries, source data, extended data, supplementary information, acknowledgements, peer review information; details of author contributions and competing interests; and statements of data and code availability are available at https://doi.org/10.1038/s41557-023-01414-8.

References

  1. McCauley, J. A. et al. HIV protease inhibitors. PCT patent WO2014043019 A1 (2014).
  2. González-Muñiz, R., Bonache, M. A., Martín-Escura, C. & Gómez-Monterrey, I. Recent progress in TRPM8 modulation: an update. Int. J. Mol. Sci. 20, 2618 (2019).
  3. Sverrisdóttir, E. et al. A review of morphine and morphine-6glucuronide’s pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain. Eur. J. Pharm. Sci. 74, 45-62 (2015).
  4. Hanessian, S., Parthasarathy, S. & Mauduit, M. The power of visual imagery in drug design. Isopavines as a new class of morphinomimetics and their human opioid receptor binding activity. J. Med. Chem. 46, 34-48 (2003).
  5. Zhang, A., Neumeyer, J. L. & Baldessarini, R. J. Recent progress in development of dopamine receptor subtype-selective agents: potential therapeutics for neurological and psychiatric disorders. Chem. Rev. 107, 274-302 (2007).
  6. Wang, Z.-Q., Feng, C.-G., Zhang, S.-S., Xu, M.-H. & Lin, G.-Q. Rhodium-catalyzed asymmetric conjugate addition of organoboronic acids to nitroalkenes using chiral bicyclo[3.3.0] diene ligands. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5780-5783 (2010).
  7. He, F.-S. et al. Direct asymmetric synthesis of -bis-aryl- -amino acid esters via enantioselective copper-catalyzed addition of p-quinone methides. ACS Catal. 6, 652-656 (2016).
  8. Li, W. et al. Enantioselective organocatalytic 1,6-addition of azlactones to para-quinone methides: an access to -disubstituted and -diaryl- -amino acid esters. Org. Lett. 20,1142-1145 (2018).
  9. Nishino, S., Miura, M. & Hirano, K. An umpolung-enabled copper-catalysed regioselective hydroamination approach to -amino acids. Chem. Sci. 12, 11525-11537 (2021).
  10. Röben, C., Souto, J. A., González, Y., Lishchynskyi, A. & Muñiz, K. Enantioselective metal-free diamination of styrenes. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 9478-9482 (2011).
  11. Molinaro, C. et al. Catalytic, asymmetric and stereodivergent synthesis of non-symmetric -diaryl- -amino acids. J. Am. Chem. Soc. 137, 999-1006 (2015).
  12. Gao, W. et al. Nickel-catalyzed asymmetric hydrogenation of -acylamino nitroolefins: an efficient approach to chiral amines. Chem. Sci. 8, 6419-6422 (2017).
  13. Valdez, S. C. & Leighton, J. L. Tandem asymmetric aza-Darzens/ ring-opening reactions: dual functionality from the silane Lewis acid. J. Am. Chem. Soc. 131, 14638-14639 (2009).
  14. Takeda, Y., Ikeda, Y., Kuroda, A., Tanaka, S. & Minakata, S. Pd/ NHC-catalyzed enantiospecific and regioselective Suzuki-Miyaura arylation of 2-arylaziridines: synthesis of enantioenriched 2-arylphenethylamine derivatives. J. Am. Chem. Soc. 136, 8544-8547 (2014).
  15. Chai, Z. et al. Synthesis of chiral vicinal diamines by silver(I)catalyzed enantioselective aminolysis of -tosylaziridines. Angew. Chem. Int. Ed. 56, 650-654 (2017).
  16. Gómez-Arrayás, R. & Carretero, J. C. Catalytic asymmetric direct Mannich reaction: a powerful tool for the synthesis of -diamino acids. Chem. Soc. Rev. 38, 1940-1948 (2009).
  17. White, D. R., Hutt, J. T. & Wolfe, J. P. Asymmetric Pd-catalyzed alkene carboamination reactions for the synthesis of 2-aminoindane derivatives. J. Am. Chem. Soc. 137, 11246-11249 (2015).
  18. Ozols, K., Onodera, S., Woz’niak, L. & Cramer, N. Cobalt(III)catalyzed enantioselective intermolecular carboamination by C-H functionalization. Angew. Chem. Int. Ed. 60, 655-659 (2021).
  19. Schultz, D. M. & Wolfe, J. P. Recent developments in Pd-catalyzed alkene aminoarylation reactions for the synthesis of nitrogen heterocycles. Synthesis 44, 351-361 (2012).
  20. Zhang, W., Chen, P. & Liu, G. Enantioselective palladium(II)catalyzed intramolecular aminoarylation of alkenes by dual N-H and aryl C-H bond cleavage. Angew. Chem. Int. Ed. 56, 5336-5340 (2017).
  21. Jiang, H. & Studer, A. Intermolecular radical carboamination of alkenes. Chem. Soc. Rev. 49, 1790-1811 (2020).
  22. Moon, Y. et al. Visible light induced alkene aminopyridylation using -aminopyridinium salts as bifunctional reagents. Nat. Commun. 10, 4117 (2019).
  23. Jiang, H., Yu, X., Daniliuc, C. G. & Studer, A. Three-component aminoarylation of electron-rich alkenes by merging photoredox with nickel catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 60, 14399-14404 (2021).
  24. Muñoz-Molina, J. M., Belderrain, T. R. & Pérez, P. J. Coppercatalysed radical reactions of alkenes, alkynes and cyclopropanes with N-F reagents. Org. Biomol. Chem. 18, 8757-8770 (2020).
  25. Liu, Z. & Liu, Z.-Q. An intermolecular azidoheteroarylation of simple alkenes via free radical multicomponent cascade reactions. Org. Lett. 19, 5649-5652 (2017).
  26. Hari, D. P., Hering, T. & König, B. The photoredox-catalyzed Meerwein addition reaction: intermolecular amino-arylation of alkenes. Angew. Chem. Int. Ed. 53, 725-728 (2014).
  27. Fumagalli, G., Boyd, S. & Greaney, M. F. Oxyarylation and aminoarylation of styrenes using photoredox catalysis. Org. Lett. 15, 4398-4401 (2013).
  28. Brenzovich, W. E. et al. Gold-catalyzed intramolecular aminoarylation of alkenes: C-C bond formation through bimolecular reductive elimination. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5519-5522 (2010).
  29. Sahoo, B., Hopkinson, M. N. & Glorius, F. Combining gold and photoredox catalysis: visible light-mediated oxy- and aminoarylation of alkenes. J. Am. Chem. Soc. 135, 5505-5508 (2013).
  30. Tathe, A. G. et al. Gold-catalyzed 1,2-aminoarylation of alkenes with external amines. ACS Catal. 11, 4576-4582 (2021).
  31. Lee, S. & Rovis, T. Rh(III)-catalyzed three-component syn-carboamination of alkenes using arylboronic acids and dioxazolones. ACS Catal. 11, 8585-8590 (2021).
  32. Liu, Z. et al. Catalytic intermolecular carboamination of unactivated alkenes via directed aminopalladation. J. Am. Chem. Soc. 139, 11261-11270 (2017).
  33. Hajra, S., Maji, B. & Mal, D. A catalytic and enantioselective synthesis of trans-2-amino-1-aryltetralins. Adv. Synth. Catal. 351, 859-864 (2009).
  34. Akhtar, S. M. S., Bar, S. & Hajra, S. Asymmetric aminoarylation for the synthesis of trans-3-amino-4-aryltetrahydroquinolines: an access to aza-analogue of dihydrexidine. Tetrahedron 103, 132257 (2021).
  35. Kwon, Y. & Wang, Q. Recent advances in 1,2-amino(hetero) arylation of alkenes. Chem. Asian J. 17, e202200215 (2022).
  36. Ye, B. & Cramer, N. Chiral cyclopentadienyl ligands as stereocontrolling element in asymmetric C-H functionalization. Science 338, 504-506 (2012).
  37. Bizet, V., Borrajo-Calleja, G., Besnard, C. & Mazet, C. Direct access to furoindolines by palladium-catalyzed intermolecular carboamination. ACS Catal. 6, 7183-7187 (2016).
  38. Wang, D. et al. Asymmetric copper-catalyzed intermolecular aminoarylation of styrenes: efficient access to optical 2,2-diarylethylamines. J. Am. Chem. Soc. 139, 6811-6814 (2017).
  39. Zheng, D. & Studer, A. Asymmetric synthesis of heterocyclic Y -amino-acid and diamine derivatives by three-component radical cascade reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 58, 15803-15807 (2019).
  40. Monos, T. M., McAtee, R. C. & Stephenson, C. R. J. Arylsulfonylacetamides as bifunctional reagents for alkene aminoarylation. Science 361, 1369-1373 (2018).
  41. Allen, A. R. et al. Mechanism of visible light-mediated alkene aminoarylation with arylsulfonylacetamides. ACS Catal. 12, 8511-8526 (2022).
  42. Noten, E., Ng, C., Wolesensky, R. & Stephenson, C. R. J. A general alkene aminoarylation enabled by N-centered radical reactivity of sulfinamides. Preprint at https://chemrxiv.org/ engage/chemrxiv/article-details/6347680bbb6d8b9cf1568f62 (2022).
  43. Allen, A. R., Noten, E. A. & Stephenson, C. R. J. Aryl transfer strategies mediated by photoinduced electron transfer. Chem. Rev. 122, 2695-2751 (2022).
  44. Hervieu, C. et al. Asymmetric, visible light-mediated radical sulfinyl-Smiles rearrangement to access all-carbon quaternary stereocentres. Nat. Chem. 13, 327-334 (2021).
  45. Desai, M. C., Lefkowitz, S. L., Bryce, D. K. & McLean, S. Articulating a pharmacophore driven synthetic strategy: discovery of a potent substance P antagonist. Bioorg. Med. Chem. Lett. 4, 1865-1868 (1994).
  46. Saito, B. & Fu, G. C. Enantioselective alkyl-alkyl Suzuki cross-couplings of unactivated homobenzylic halides. J. Am. Chem. Soc. 130, 6694-6695 (2008).
  47. Zhang, B., Wang, H., Lin, G.-Q. & Xu, M.-H. Ruthenium(II)catalyzed asymmetric transfer hydrogenation using unsymmetrical vicinal diamine-based ligands: dramatic substituent effect on catalyst efficiency. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4205-4211 (2011).
  48. Gehlen, M. H. The centenary of the Stern-Volmer equation of fluorescence quenching: from the single line plot to the SV quenching map. J. Photochem. Photobiol. C Photochem. Rev. 42, 100338 (2019).
  49. Cismesia, M. A. & Yoon, T. P. Characterizing chain processes in visible light photoredox catalysis. Chem. Sci. 6, 5426-5434 (2015).
  50. Neveselý, T., Wienhold, M., Molloy, J. J. & Gilmour, R. Advances in the isomerization of alkenes using small molecule photocatalysts. Chem. Rev. 122, 2650-2694 (2022).
  51. Okada, K. & Sekiguchi, S. Aromatic nucleophilic substitution. 9. Kinetics of the formation and decomposition of anionic complexes in the Smiles rearrangements of -acetyl- -aminoethyl 2-X-4-nitro-1-phenyl or -acetyl- -aminoethyl 5-nitro-2-pyridyl ethers in aqueous dimethyl sulfoxide. J. Org. Chem. 43, 441-447 (1978).
  52. Herron, J. T. & Huie, R. E. Rate constants at 298 K for the reactions AND SO . Chem. Phys. Lett. 76, 322-324 (1980).
Publisher’s note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons license and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
© The Author(s) 2024

Methods

To an oven-dried Schlenk tube ( 5 ml ), the corresponding arylsulfinylamide ( equiv.), equiv.) and were sequentially added under a flow of nitrogen. The flask was evacuated and then backfilled with (three times). Trifluoroethanol ( ) and were then added to the reaction mixture, followed by the olefin ( equiv.). The reaction was sparged with argon for 15 min . The Schlenk tube was placed in the photoreactor and stirred at 1,400 r.p.m. under blue-light irradiation (EvoluChem 30W, HCK1012-01-008) at . After four days, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate ( 10 ml ) and transferred into a separatory funnel. The mixture was washed with a aqueous LiCl solution ( ). The organic phases were dried over , filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography using a mixture of ethyl acetate and -hexane.

Data availability

All data collected as part of this study are available within the Article and its Supplementary Information. Crystallographic data for the structures reported in this Article have been deposited at the Cambridge Crystallographic Data Centre, under deposition nos. CCDC 2270374 (1s’), 2212927 (2.3) and 2212932 (2.11). Copies of the data can be obtained free of charge via https://www.ccdc.cam.ac.uk/structures/.

Acknowledgements

We thank A. Linden and O. Blacque for the X-ray diffraction analysis of 1s’ (CCDC no. 2270374), (CCDC no. 2212927) and (CCDC no. 2212932). This work was supported by the Swiss National Science
Foundation (SNF es 200021_184986). This publication was created as part of NCCR Catalysis, a National Centre of Competence in Research funded by the Swiss National Science Foundation. We also thank the Comunidad de Madrid Research Talent Attraction Program (2018-T1/ IND-10054 and 2022-5A/IND-24227 to E.M.). Correspondence and requests for materials should be addressed to C.N.

Author contributions

C.H., M.S.K., Y.H. and S.C.-G. performed the experiments. E.M. performed DFT calculations. C.H., M.S.K., E.M. and C.N. analysed the data and co-wrote the manuscript. E.M. and C.N. conceptualized and supervised the project.

Competing interests

The authors declare no competing interests.

Additional information

Supplementary information The online version contains supplementary material available at https://doi.org/10.1038/s41557-023-01414-8.
Correspondence and requests for materials should be addressed to Estíbaliz Merino or Cristina Nevado.
Peer review information Nature Chemistry thanks Robert Stockman and the other, anonymous, reviewer(s) for their contribution to the peer review of this work.
Reprints and permissions information is available at www.nature.com/reprints.
  1. Department of Chemistry, University of Zurich, Zurich, Switzerland. Universidad de Alcalá, Departamento de Química Orgánica y Química Inorgánica, Instituto de Investigación Andrés M. del Río (IQAR), Facultad de Farmacia, Madrid, Spain. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Madrid, Spain. These authors contributed equally: Yawen Hu, Sergio Cuesta-Galisteo. e-mail: estibaliz.merino@uah.es; cristina.nevado@chem.uzh.ch