الكلمات الرئيسية: قواعد شيف، إيمينات، أنشطة بيولوجية، تفاعل تكثيف، تصنيع، مراجعة

وصف هوجو شيف في البداية في عام 1864، تصنيع قواعد شيف من خلال تفاعل التكثيف بين أمين أولي ومركبات كربونيلية متعددة [1-6]. تُعرف هذه القواعد عادةً باسم مجموعة الأزوميثين الممثلة في الكيمياء العضوية كـ . يمكن أن تكون المجموعات الألكيلية أو الأريلية أو الحلقات غير المتجانسة هي R أو في قواعد شيف. تُعرف قواعد شيف عادةً باسم الإيمينات أو مجموعات الأزوميثين في الكيمياء التركيبية [9، 10]. يُعزى وجود الأزواج الوحيدة إلى التهجين حيث أن المركب شديد التفاعل بسبب ذرات الكربون والنيتروجين. نظرًا لوجود خصائص قوية مثل القابلية للتكيف، والبساطة، والوظائف، فإن هذه المركبات ذات أهمية كبيرة [11،12]. الأهمية ذات أهمية كبيرة في الاختبارات البيولوجية حيث يمكن لقواعد شيف تشكيل مجموعات وظيفية متنوعة. يمكن أن تكون المقاربة المتقدمة لطبيعة قواعد شيف الحالية مفيدة في معالجة الفجوات البيولوجية وزيادة فعالية أدوية قواعد شيف [13-17] (الشكل 1).
تعود اكتشاف قواعد شيف إلى القرن التاسع عشر حيث قام كيميائي يُدعى “هوجو شيف” بتوثيق تفاعل يظهر التكثيف بين الأمينات ومجموعات الكربونيل الوظيفية [13، 18-21]. في العصر الحديث، شهد هذا المجال من البحث العلمي حول كيمياء تنسيق قواعد شيف نموًا وتوسعًا كبيرين [22، 23]. لقد تم الاعتراف على نطاق واسع بأهمية معقدات قواعد شيف في مجالات

قاعدة شيف

الشكل 1 الهيكل العام لقواعد شيف
علوم المواد، التطبيقات الطبية الحيوية، الكيمياء الحيوية غير العضوية، عمليات التضمين، الكيمياء فوق الجزيئية، التحفيز، والفصل، وتوليد جزيئات ذات خصائص وهياكل استثنائية تم الاعتراف بها على نطاق واسع وتم فحصها بشكل مكثف في الأدبيات الحالية [24-27]. وثقت الأدبيات استخدام قواعد شيف المشتقة من الساليسيلدهيد كعوامل لتنظيم نمو النباتات، بالإضافة إلى إظهار خصائص مضادة للبكتيريا أو مضادة للفطريات [28-30]. لقد أظهرت قواعد شيف أيضًا استخدامات تحليلية. تساعد أهمية هذه القواعد في تفسير الآليات الصعبة داخل الأنظمة البيولوجية وتعطي معنى صحيحًا لنشاط مجموعة الإيمين. كما توفر أيضًا نشاطًا واسع الطيف ضد عدة أنواع، بما في ذلك Candida و Plasmopora viticola و Trichophyton gypsum و Staphylococcus aureus و Erysiphe graminis و Mycobacterium و Albicans و Bacillus polymyxa و Escherichia coli [31-34].

علاوة على ذلك، تعتبر قواعد شيف مهمة في معقدات المعادن بسبب قدرتها الفريدة على تشكيل هيكل يحمل المعادن الانتقالية المركزية مع المتفاعلات في تفاعل التكثيف كما هو موضح في الأدبيات للمعادن مثل Hg (II) و Gd (III) و Cu (II) و Co (II) و Ni (II) و Zn (II)، و [35-44]. تم إجراء أبحاث مكثفة على قواعد شيف بسبب خصائصها التحفيزية الكبيرة. تُظهر هذه المركبات خصائص تحفيزية عند استخدامها في عملية هدرجة الأوليفينات. العمليات التحفيزية البيوميميتية قابلة للتطبيق في عدة سياقات. واحدة من الاستخدامات المثيرة لقواعد شيف هي استخدامها كمانع تآكل فعال للغاية، نظرًا لقدرتها الفطرية على توليد طبقة أحادية بشكل تلقائي على السطح المستهدف للحماية. غالبًا ما تتضمن العديد من المثبطات التجارية الألدهيدات أو الأمينات؛ ومع ذلك، يُفترض أن الفعالية المحسنة التي لوحظت في بعض الحالات تُعزى إلى وجود قواعد شيف، على الأرجح بسبب وجود الرابط [45-48]. يعتبر الكيمياء السطحية هو الوضع الرئيسي للتفاعل وآلية الجمع بين المعادن والمثبطات. يحتاج جزيء المثبط إلى امتلاك مواقع نشطة قادرة على إنشاء روابط كيميائية مع سطح المعدن عبر عملية نقل الإلكترون. في حالات من هذا النوع، تعمل المعدن كإلكترون موجب، بينما يتولى المثبط دور قاعدة لويس. يحتوي المركب الواقي على مراكز نووية، وهي ذرات الأكسجين والنيتروجين، التي تمتلك أزواج إلكترونية غير مشتركة يسهل الوصول إليها لمشاركة الإلكترونات. بالتزامن مع ذرات حلقات البنزين، توفر هذه الكيانات عدة مواقع امتصاص للمثبط، مما يسهل إنشاء طبقة أحادية مستقرة [49-51]. تم توثيق الخصائص البيولوجية لقواعد شيف، بما في ذلك نشاطها المضاد للبكتيريا والفطريات، في الأدبيات. لقد حظيت معقدات المعادن باهتمام كبير في المجتمع العلمي بسبب تحقيقاتها واستكشافها الواسعة، ويرجع ذلك أساسًا إلى استخدامها المحتمل في سياقات مضادة للسرطان ومبيدات الأعشاب. تعمل هذه الكائنات كأمثلة للأنواع التي لها أهمية بيولوجية كبيرة [52-58].

تُعرف المضادات الميكروبية بأنها نهج علاجي فعال جدًا في مجال الطب [59]. ومع ذلك، فإن فعالية المضادات الميكروبية تعوق بشكل كبير من ظهور بكتيريا مقاومة للمضادات الحيوية. تم تحقيق تشكيل قواعد شيف من الأحماض الأمينية من خلال تفاعل التكثيف بين الإيزاتين والعديد من الأحماض الأمينية، بما في ذلك الفينيل ألانين، والليوسين، والسيستين، والألانين، والفالين، والجليسين. أظهرت هذه الأحماض الأمينية فعالية مضادة للبكتيريا ملحوظة [60، 61].
تم إنتاج قواعد شيف المشتقة من السليلوز من خلال تفاعل التكثيف بين p-أمينوفينول ومجموعات الألدهيد وقد أظهرت فعالية مضادة للبكتيريا ضد Staphylococcus aureus و Escherichia coli و Enterococcus faecalis [62].

تم إعداد مجموعة جديدة من قواعد شيف العطرية باستخدام تفاعل إعادة التدفق (التكثيف) بين 5-أمينوبيرازولات والألدهيدات العطرية [63]. أسفر عملية التصنيع عن كميات كبيرة من المركبات المرغوبة. ثم تم تقييم هذه القواعد شيف لفعاليتها المضادة للبكتيريا من خلال تجارب in vitro ضد “البكتيريا المقاومة لعدة أدوية (MDRB).” في الظروف العادية، أظهرت غالبية مركبات قواعد شيف فعالية بيولوجية متفوقة. علاوة على ذلك، أظهرت دراسة ربط الجزيئات أن تثبيط كيناز كان له تأثير إيجابي على نشاط إنزيمات ريدكتاز ثنائي هيدروفولات و DNA جيراز Staphylococcus aureus. بالإضافة إلى ذلك، تشير البيانات المتعلقة بملاءمة الأدوية إلى أن هذه المركبات قيد الدراسة تلبي المعايير المحددة بواسطة قاعدة ليبينسكي وتظهر درجات ملائمة بيولوجية للأدوية لأنشطة متنوعة [64]. تشير النتائج الأولى حول فعالية قاعدة شيف في مكافحة MDRB إلى إمكانيات كبيرة كإطار لتحديد أدوية جديدة من خلال التعديل أو التغيير (المخطط 1).

شملت التفاعل استخدام الألدهيدات غير العطرية، التي تم تفاعلها بشكل منفصل مع الأمينوانثراسين والأمينوبيرين. ونتيجة لذلك، تم إنتاج مشتقات جديدة من قاعدة شيف 19a-19f و20a-20f بعوائد عالية [65]. تم إخضاع المركبات التي تم تصنيعها حديثًا لعدة اختبارات لتقييم قدرتها على الاختزال، وت chelation المعادن، وقدرات ربط الحمض النووي، والنشاط المضاد للبكتيريا، والتخلص من الجذور الحرة [66]. كان نشاط التخلص من الجذور الحرة لسلسلة المركبات أفضل بكثير من تلك الخاصة بمركبات السلسلة 19. أظهر المركب 19c أكبر نشاط في chelation المعادن. في ثلاث طرق اختبار مضادة للأكسدة، أظهرت المعايير نشاطًا مضادًا للأكسدة أكبر مقارنةً بمحلول DMSO من المواد الكيميائية. علاوة على ذلك، تم إظهار أن كلا المركبين أظهروا نشاط مقاومة بكتيرية محتمل ضد الكائنات الدقيقة المستخدمة. بالإضافة إلى ذلك، كان لدى كلا المركبين ميل قوي للارتباط بـ CT-DNA. تشير نتائج هذا البحث إلى أن المركبات التي تم فحصها مؤخرًا تمتلك القدرة على الارتباط بالحمض النووي، مما يجعلها مرشحة واعدة لعلاج السرطان. ومع ذلك، يُوصى بتعديل تركيبها الهيكلي في التحقيقات المستقبلية [67، 68] (المخطط 2).

تم تصنيع ما مجموعه اثني عشر قاعدة شيف (21a-27a، 21b-25b) من خلال تفاعل الإيزاتين و5-برومو إيزاتين مع مجموعة متنوعة من الأنيلينات كما هو موضح في المخطط 3. استخدمت عملية التصنيع مبادئ الكيمياء الخضراء،

باستخدام الموجات الدقيقة (MW) والمساعدة فوق الصوتية (US). تم تقييم الفعالية المضادة للميكروبات لكل مادة كيميائية ضد ما مجموعه تسعة سلالات بكتيرية، بما في ذلك العزلات القياسية والسريرية، باستخدام تقنية انتشار الآجار. تم العثور على الحد الأدنى من التركيز المثبط ضد Pseudomonas aeruginosa لـ 21a و21b ليكون ، وهو أدنى قيمة تم الحصول عليها. تم تحديد جميع المواد التي تم تصنيعها باستخدام تقنيات تحديد متعددة بما في ذلك مطيافية الأشعة فوق البنفسجية، والرنين المغناطيسي النووي للبروتون، ومطيافية الأشعة تحت الحمراء، والرنين المغناطيسي النووي للكربون-13، والتحليل الدقيق. تم تبرير النشاط المضاد للبكتيريا لقواعد شيف التي تم تصنيعها حديثًا باستخدام
“تحليل سطح الجهد الكهربائي الجزيئي (MEPS)” و”علاقة الهيكل-النشاط الكمي (QSAR).” تشير نتائج تحليل QSAR، التي شملت نظرية الكثافة الوظيفية (DFT) ووصفًا حجميًا وكارهًا للماء، إلى أن المركبات التي تظهر كارهة للماء أعلى ولحظة ثنائية القطب أقل لها خصائص مضادة للبكتيريا ضد “Klebsiella pneumoniae ATCC700603” [69].

وفقًا للعمليات الموضحة في المخطط 4، تم تفاعل الألدهيدات الكلوروبنزين مع مشتقات الأمين مثل L-cysteine عن طريق تكثيف المتفاعلات في مذيب الميثانول لإنتاج قاعدة شيف 28، وتم تفاعل الألدهيدات الميثوكسي بنزين مع الأحماض الأمينية الميركابتية عن طريق التكثيف في مذيب الميثانول لإنتاج قاعدة شيف 29. كانت العوائد للمركبين 1 و2 ممتازة ( و ، على التوالي) [70]. تم استخدام TLC لتقييم تقدم التفاعل ونقاء المركبات التي تم تصنيعها. كانت المرحلة الثابتة المستخدمة من هلام السيليكا وكانت المرحلة المتحركة من الميثانول التي ارتفعت أعلى في الكروماتوغرام. تم استخدام FT-IR و13C و1H وNMR لتوصيف المركبات التي تم تصنيعها 28 و29. مع وجود المركب 28 الذي لديه نشاط مضاد للبكتيريا أكثر من المركب 29، أظهرت قواعد شيف التي تم تصنيعها حديثًا نشاطًا ضد الميكروبات المذكورة أعلاه. المركب 1 من قاعدة شيف هو تفاعلي قليلاً وأكثر استقرارًا في بيئة بيولوجية وفقًا لمؤشرات التفاعل الكيميائي العالمية المقدرة. ومع ذلك، سيكون هناك حاجة إلى مزيد من البحث في المستقبل لفهم آلية تأثيرات هذه المواد الكيميائية المضادة للبكتيريا بشكل كامل [71].

تتمتع مركبات قاعدة شيف باستخدام واسع عبر عدة مجالات، بما في ذلك العضوية وغير العضوية والتحليلية والبيولوجية. في الفترة المعاصرة، تتمتع تطبيقات علم الأدوية بإمكانات استثنائية وتستخدم على نطاق واسع داخل القطاع الصيدلاني. تم إجراء دراسة حديثة استنادًا إلى النشاط المضاد للبكتيريا لقواعد شيف من خلال تفاعل المركبات بطريقة لإنتاج مركبين رئيسيين يسمى DmChDp (2،2′-(5،5-ثنائي ميثيل سيكلوهكسان-1،3-دييلدين)بيس(أزان-1-يل-1-يلدين)دي فينول) وDmChDa ( -(5،5-ثنائي ميثيل سيكلوهكسان-1،3-دييلدين)دي أنيلين). لقد حصلت هذه القواعد الجديدة من شيف على الكثير من الاهتمام بسبب أنشطتها البيولوجية المتنوعة والمهمة ضد سلالات Staphylococcus aureus. تم دراسة تفاعلات الرابطة أيضًا لفهم الميزات الشبيهة بالأدوية التي ساعدت في فعالية المنتجات النهائية. شملت تقنيات التوصيف عملية التثبيت والتحليل باستخدام تقنيات مطيافية تقليدية. تم تقييم الأنشطة البيولوجية ضد البروتينات الستة المعطاة المشتقة من . aureus. أظهرت قواعد شيف التي تم تشكيلها حديثًا تأثيرًا كبيرًا

21a-27a: $mathrm{X}=mathrm{H}, mathrm{R}^{1}=mathrm{OMe}, mathrm{H}, mathrm{Me} ; mathrm{R}^{2}=mathrm{H}, mathrm{OMe}^{1}$
    $mathrm{R}^{3}=mathrm{H}, mathrm{Br}, mathrm{OMe}, mathrm{R}^{4}=mathrm{COOH}, mathrm{Br}, mathrm{H}$
    21b-25b: $mathrm{X}=mathrm{Br}, mathrm{R}^{1}=mathrm{OMe}, mathrm{H}, mathrm{Cl}, mathrm{Me}$;
    $mathrm{R}^{2}=mathrm{H}, mathrm{OMe}, mathrm{R}^{3}=mathrm{H}, mathrm{R}^{4}=mathrm{COOH}, mathrm{Br}$

المخطط 3 المسار الاصطناعي لقواعد شيف من الإيزاتين [69]

تأثير مثبط للبكتيريا وساعد في زيادة كفاءة الأدوية [17] (المخطط 5).
باختصار، تم تصنيع سلسلة من معقدات اللانثانيد الجديدة باستخدام ربيطات قاعدة شيف، جنبًا إلى جنب مع “جزء البنزيميدازول.” تم توصيف هذه المعقدات بدقة باستخدام عدة منهجيات تحليلية، مما يضمن تحديدها وفهمها بشكل لا لبس فيه. تم إجراء تجارب أولية للمركبات لتقييم استخدامات دوائية متنوعة للمواد قيد البحث. تم إجراء هذه التقييمات باستخدام مجموعة من الاختبارات البيولوجية،
بما في ذلك اختبارات النشاط المضاد للتكاثر، والنشاط المضاد للطفيليات، والنشاط المضاد للبكتيريا. تشير النتائج إلى أن الأنشطة البيولوجية للمركبات تتأثر بالتعديلات الهيكلية. على وجه التحديد، أظهرت الرابطة L1 وL2، جنبًا إلى جنب مع معقداتها المعدنية، قيم الحد الأدنى من التركيز المثبط (MIC) مقارنةً بالرابطة L3 وL4 ومعقداتها المعنية. قد يُعزى هذا التباين في قيم MIC إلى الاستبدالات على “حلقة الأمينوفينول.” بنفس الطريقة، تم إظهار أن المركبات كان لها تأثير على سيولة غشاء الخلية من خلال تعديل المنطقة الكارهة للماء داخل ثنائي طبقة الدهون. تشير هذه الملاحظة إلى وجود علاقة محتملة بين هذه التعديلات والاستخدامات العلاجية المحتملة لهذه المركبات. يمكن أن تكون النتيجة المذكورة أعلاه نقطة مرجعية قيمة في المساعي المستقبلية الهادفة إلى تطوير أدوية جديدة. تستكشف التحقيقات الجارية في المختبر الآن تأثير التعديلات على الهيكل الجزيئي.

كان هذا البحث يهدف إلى تقديم رؤى أعمق حول آلية العمل المرتبطة بهذه الجزيئات المحددة [72] (المخطط 6).

شمل العمل الأخير التعديل الكيميائي باستخدام هيكل الأنسولين السكري من خلال إدخال قواعد شيف على السلسلة الرئيسية للمتفاعل. تم إنتاج حوالي ستة مشتقات مختلفة من الأنسولين بطريقة بسيطة، وتمت caracterization الهياكل باستخدام تقنيات الطيف FT-IR وNMR البروتوني وNMR الكربوني-13. أظهرت الهياكل تباينات في الكمية والاستبدال الموضعي لحلقة البنزين باستخدام أيونات الفينوكسايد أو المجموعات الفينولية. بعد ذلك، تم إجراء أبحاث إضافية للتحقيق في خصائصها البيولوجية، مع التركيز بشكل خاص على تأثيراتها المضادة للأكسدة والفطريات. شمل تقييم نشاط مضادات الأكسدة تحديد قدرات التقاط الجذور الحرة الفائقة، والجذور الهيدروكسيلية، وجذور DPPH بالإضافة إلى أنشطة مضادات الأكسدة. كانت هذه الأنشطة للإنولين التي أظهرت تحسينًا كبيرًا مقارنةً بتلك الخاصة بالإنولين. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء تقييم في المختبر للنشاط المضاد للفطريات ضد ثلاثة أنواع من الفطريات المسببة للأمراض النباتية باستخدام تقنية معدل نمو الفطريات. وُجد أن النشاط المضاد للفطريات لمشتقات الإنولين كان أعلى بكثير مقارنةً بالإنولين النقي. النشاط البيولوجي
تأثرت مشتقات الإينولين بالعديد من المعايير، مثل درجة الاستبدال (DS)، بالإضافة إلى كمية وموقع مجموعات الهيدروكسيل الفينولية. تُظهر المنتجات الموضحة في هذه المخطوطة وعدًا كبيرًا كمواد حيوية تتميز بنشاط حيوي مناسب وتوافق حيوي. يستدعي الأمر مزيدًا من التحقيق في العلاقة بين التركيب والنشاط في جهود البحث المستقبلية [75، 76] (المخطط 7).

تضمنت تخليق مشتقات قاعدة شيف من أدوية السلفا تكثيف أدوية السلفا المتاحة تجارياً، وهي السلفاميثوكسازول، والسلفاميثازين، والسلفاميثوكسيبيريدازين، مع “ألدهايدات عطرية مستبدلة” مناسبة. تم استخدام مجموعة متنوعة من المذيبات بمستويات مختلفة من القطبية لتحسين ظروف التفاعل. في النهاية، تم تحديد تركيبة مذيبات تتكون من الإيثانول وكمية صغيرة من حمض الأسيتيك على أنها الأكثر ملاءمة لعمليات التكثيف، كما هو موضح في المخطط 8. في جميع الحالات، تم استخدام كمية ستوكيومترية من “السلفوناميدات والألدهايدات العطرية المستبدلة”، مما أسفر عن عوائد تفاعل تتراوح من 35 إلى تمت تنقية المركبات باستخدام إما إعادة التبلور أو كروماتوغرافيا العمود السائل قبل تصنيفها. وتم التأكد من أن جميع المركبات كانت تحتوي على حد أدنى من النقاء قبل أن تعتبر مناسبة للفحص الميكروبيولوجي [77].

العمل الحالي قام بتخليق مجموعة من مشتقات الكيتوزان التي تحتوي على هالوجينات نشطة عطرية.

المخطط 7 تخليق قواعد شيف [73]

الأمينات عن طريق تشكيل قواعد شيف، مما يؤدي إلى درجات عالية من الاستبدال. تم إجراء التوصيف الهيكلي للعينة من خلال استخدام التحليل العنصري، ورنين مغناطيسي نووي للحالة الصلبة 13C (NMR)، وطيف الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FT-IR). بالإضافة إلى ذلك، تم فحص
تم إجراء الدراسة لتقييم الفعالية المضادة للفطريات ضد ثلاثة فطريات نباتية مرضية شائعة، وهي Botrytis cinerea وFusarium oxysporum f. sp. cucumerinum وFusarium oxysporum f. sp. niveum، من خلال قياسات الهيفات في المختبر. تشير نتائج الدراسة إلى أن النشاط المضاد للفطريات لقاعدتي شيف المزدوجتين من الكيتوزان

المشتقات كانت أعلى بكثير من تلك الخاصة بالكيتوزان، خاصة عند تركيز أظهرت مشتقات الكيتوزان ذات القواعد الشيف الثنائية، بما في ذلك أجزاء البنزين الهالوجينية، مؤشرات مثبطة من بتركيز ضد Botrytis cinerea. قد يُعزى هذا النشاط المثبط العالي إلى الطبيعة الأكثر سحبًا للإلكترونات لمستبدلات الهالوجين. وقد أظهر زيادة درجة الاستبدال تأثيرًا جيدًا في تعزيز النشاط المضاد للفطريات. يقدم هذا العمل نهجًا عمليًا لتخليق قواعد شيف مزدوجة جديدة من مشتقات الكيتوزان بما في ذلك الهالوجينو-بنزينات، مع إمكانية التطوير الإضافي كأدوية مضادة للفطريات قوية [78] (المخطط 9).

في هذه الدراسة، تم تخليق سلسلة من ربيطات شيف الجديدة من خلال تفاعل 5-أمينو-4-فينيل- ثيول التريازول-3 33 مع مجموعة متنوعة من بنزالدهيدات مستبدلة (34a-34d). بالإضافة إلى ذلك، معقدات المعادن لهذه الرابطة مع ، و تم أيضًا التحضير. تم تحقيق تخليق مشتق جديد من البنزوثيازول (37) من خلال التفاعل بين المركب المتفاعل وN-(benzothiazol- -كلوروأسيتياميد من خلال الاقتران. تم فحص الخصائص الطيفية للموضوع. تم تقييم النشاط المضاد لفيروس HIV-1 وHIV-2 للروابط الأساسية الشيف التي تم تطويرها وتصنيعها مؤخرًا ومعقداتها المعدنية المقابلة من خلال تحليل قدرتها على قمع “السمية الخلوية الناتجة عن فيروس HIV في خلايا MT-4.” أظهرت المركبات 37 نشاطًا مثبطًا كبيرًا في زراعة الخلايا ضد HIV1، مع قيم EC50 من مؤشر الانتقائية (SI) = 4
و ( )، على التوالي. كما أظهر المركب 11 تثبيطًا ضد فيروس HIV-2، بقيمة EC50 أعلى من ومؤشر انتقائية قدره 9. تشير هذه النتيجة إلى أن المركب 37 لديه وعد كمرشح محتمل لمزيد من التحسين والتطوير [79] (المخطط 10).
تم تطوير سلسلة روايات تتكون من مركبات 3-(بنزيليدين أمين). شملت تخليق 2-فينيل كوينازولين-4(3H)-ونات إنتاج قواعد شيف من مركبات 3-أمين. تم تفاعل -2-فينيل كوينازولين-4(3)H-ون مع عدة مركبات كربونيلية تم استبدالها. تم تحديد الهياكل الكيميائية للمركبات باستخدام تحليل الطيف. تم تقييم السمية الخلوية والنشاط المضاد للفيروسات للمركبات المختبرة ضد مجموعة من الفيروسات، بما في ذلك فيروس الإنفلونزا B، فيروس الإنفلونزا A من النمط الفرعي H3N2، فيروس الإنفلونزا A من النمط الفرعي H1N1، فيروس اللقاح، فيروس الهربس القططي، فيروس الهربس البسيط-1 TK-KOS ACVr، فيروس بونتا تورو، فيروس الهربس البسيط-2 (G)، فيروس بارا إنفلونزا-3، فيروس ريو، فيروس سندبيس، فيروس كوكساكي B4، فيروس التهاب الفم الحويصلي، فيروس الجهاز التنفسي المخلوي، فيروس الهربس البسيط-1 (KOS)، وفيروس كورونا القططي (FIPV). أظهر المركب المتكون فعالية مضادة للفيروسات تفوق جميع السلالات الفيروسية التي تم تقييمها.

تقدم هذه الدراسة طريقة فريدة لتخليق أدوية جديدة مثل الأباكافير باستخدام استبدال النيتروجين باستخدام مشتقات الكيتون ومشتقات البنزالدهيد المستبدلة. أظهرت نتائج التجارب في المختبر أن المركب (3-(2-(4-ميثيل أمينوبنزيلدين أمين)-6-(سيكلوبروبيل أمين)-9H-بورين-9-يل)سيكلوبنتيل)ميثانول (38c) أظهر أعلى مستوى من الفعالية ضد

٣٦

المخطط 10 الكواشف والظروف i) إيثانول، إعادة تدفق، 2 ساعة؛ ii) أسيتون ، ثم التدفق [79]

فيروس نقص المناعة البشرية، كما يتضح من قيمة EC50 الخاصة به البالغة 0.05 ميكرومول. علاوة على ذلك، كانت قيمة EC50 للمركب أعلى من 100 ميكرومول، مما أدى إلى مؤشر انتقائية أكبر من 2000. أظهر فعالية أعلى بكثير مقارنةً بالأصلي
دواء، مع زيادة بمقدار 32 مرة في النشاط كما يتضح من قيمة EC50 الخاصة به البالغة 1.6 ميكرومول. عند درجة حموضة 7.4 ودرجة حرارة أظهرت نصف الحياة التحليلية (t1/2) نطاقًا من 120 إلى 240 دقيقة [81] (المخطط 12).

لقد حظيت الأهمية الصيدلانية لقاعد شيف باهتمام كبير، وتركز هذه المراجعة على تقديم نظرة ثاقبة حول الأنشطة المضادة للبكتيريا والفطريات والفيروسات. أظهرت الأدوية المضادة للبكتيريا المشتقة من قاعدة شيف أنشطة ملحوظة ضد البكتيريا من خلال التعديلات الهيكلية، بينما أثبتت الأدوية المضادة للفطريات فعاليتها في علاج الأمراض الجلدية بشكل رئيسي. تُستخدم حاليًا أدوية قاعدة شيف المضادة للفيروسات ضد الأمراض الفيروسية مثل الإنفلونزا، الهربس البسيط، وفيروس نقص المناعة البشرية. كما تشرح الأدبيات المقدمة الآلية التي يتم من خلالها تخليق المنتجات المختلفة ومجموعاتها النشطة المحتملة. علاوة على ذلك، يتم تقديم تفاصيل الأنشطة لمختلف الكائنات الدقيقة، مما سيساعد الكيميائيين في تقييم المركبات الأخرى. كما تم مناقشة التأثيرات المثبطة للمركبات المعطاة. بشكل عام، تعتبر هذه المراجعة مساهمة مدروسة وواعدة في مجال قواعد شيف التي ستؤدي إلى نتائج إيجابية في المستقبل.

DmChDa N,N’-(5,5-ثنائي ميثيل سيكلوهكسان-1,3-دييلدين)ديانيلين
EC50 التركيز الفعال نصف الأقصى
CT-DNA الحمض النووي الورمي المتداول

غير قابل للتطبيق.

ساهم IM في تصميم الدراسة وصياغة الورقة؛ ساهم AA في صياغة الورقة والمراجعة النقدية للمقال؛ قرأ جميع المؤلفين ووافقوا على المخطوطة النهائية.

لم يتم دعم هذا العمل من قبل أي وكالات تمويل.

البيانات التي تدعم نتائج هذه الدراسة متاحة من المؤلف المراسل، عند الطلب المعقول.

غير قابل للتطبيق.

يعلن المؤلفون أنه لا يوجد تضارب في المصالح.

يعلن المؤلفون أنهم ليس لديهم مصالح متنافسة.

قسم الكيمياء، جامعة غازي، ديرة غازي خان، البنجاب، باكستان. معهد العلوم الكيميائية، جامعة جومال، ديرة إسماعيل خان، خيبر بختونخوا، باكستان.

نُشر على الإنترنت: 12 فبراير 2024

تظل Springer Nature محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.

Keywords Schiff bases, Imines, Biological activities, Condensation reaction, Synthesis, Review

Hugo Schiff initially described in 1864, the synthesis of Schiff bases by a condensation reaction between a primary amine and multiple carbonyl compounds [1-6]. These Schiff bases are mostly referred to as the azomethine group represented in organic chemistry as . The corresponding alkyl, aryl, or heterocyclic groups can be the R or in Schiff bases. The Schiff bases are mostly referred to as the imines or the azomethine groups in synthetic chemistry [9, 10]. The presence of lone pairs is attributed to its hybridization as the compound is highly reactive due to carbon and nitrogen atoms. Due to the presence of strong properties like adaptability, simplicity, and functionality, these compounds are of high importance [11,12]. The significance is of high importance in biological assays that the Schiff bases can form diverse functional groups. An advanced approach to the existing nature of Schiff bases can be helpful nature to tackling the biological gaps and increasing the efficacy of Schiff base drugs [13-17] (Fig. 1).
The discovery of Schiff bases dates back to the nineteenth century during which a chemist named “Hugo Schiff” first documented a reaction showing condensation between amines and carbonyl functional groups [13, 18-21]. In contemporary times, this domain of scientific inquiry about Schiff base coordination chemistry has seen significant growth and expansion [22, 23]. The significance of Schiff base complexes in the fields

Schiff Base

Fig. 1 General structure of Schiff bases
of material science, biomedical applications, bioinorganic chemistry, encapsulation processes, supramolecular chemistry, catalysis, and separation, and the generation of molecules with exceptional characteristics and structures has been widely acknowledged and extensively examined in the existing literature [24-27]. The literature has documented the use of Schiff bases derived from salicylaldehydes as agents for regulating plant development, as well as exhibiting antibacterial or antimycotic properties [28-30]. Schiff bases have been shown to possess analytical uses as well. The significance of these bases helps explain the difficult mechanisms inside biological systems and gives proper meaning to the imine group activity. These also provide broad-spectrum activity against several species, including Candida, Plasmopora viticola, Trichophyton gypsum, Staphylococcus aureus, Erysiphe graminis, Mycobacterium, Albicans, Bacillus polymyxa, and Escherichia coli [31-34].

Furthermore, the Schiff bases are significant in metal complexes due to their unique ability to form a structure holding transition central metals with the reactants of the condensation reaction as illustrated in the literature for metals like Hg (II), Gd (III), Cu (II), Co (II), Ni (II), Zn (II), , and [35-44]. Extensive research has been conducted on Schiff bases due to their significant catalytic characteristics. These compounds exhibit catalytic properties when used in the process of hydrogenating olefins. Biomimetic catalytic processes are applicable in several contexts. One intriguing use of Schiff bases is in their utilization as a very efficient corrosion inhibitor, owing to their inherent capability to autonomously generate a monolayer on the targeted surface for protection. Numerous commercial inhibitors often include aldehydes or amines; nevertheless, it is hypothesized that the enhanced efficacy seen in some instances is attributed to the presence of Schiff bases, likely owing to the presence of the link [45-48]. Chemisorption is the primary mode of combination and the combinatorial mechanism of metals with inhibitors. The inhibitor molecule needs to possess active sites that are capable of establishing chemical connections with the metal surface via the process of electron transfer. In instances of this kind, the metal functions as an electrophile, while the inhibitor assumes the role of a Lewis base. The protective chemical has nucleophilic centers, namely oxygen and nitrogen atoms, that possess unshared electron pairs that are easily accessible for electron sharing. In conjunction with the atoms of the benzene rings, these entities provide several absorption sites for the inhibitor, facilitating the establishment of a stable monolayer [49-51]. The biological features of Schiff bases, including their antibacterial and antifungal activity, have been documented in the literature. Metal complexes have garnered significant attention in the scientific community due to their extensive investigation and exploration, primarily owing to their potential use in anticancer and herbicidal contexts. These organisms function as exemplars for species that have significant biological importance [52-58].

Antimicrobials are well recognized as a very effective therapeutic approach in the field of medicine [59]. However, the efficacy of antimicrobials is significantly hindered by the emergence of antibiotic-resistant bacteria. The formation of Schiff bases of amino acids was achieved by the condensation reaction between isatin and several amino acids, including phenylalanine, leucine, cysteine, alanine, valine, and glycine. These amino acids exhibited notable antibacterial efficacy [60, 61]. Schiff
bases derived from cellulose are produced by the condensation reaction between p-aminophenol and aldehyde moieties and have shown antibacterial efficacy against, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, and Enterococcus faecalis [62].

A new collection of aromatic Schiff bases was prepared using a reflux (condensation) reaction between 5 -aminopyrazoles and aromatic aldehydes [63]. The synthesis process yielded large quantities of the desired compounds. These Schiff bases were then assessed for their antibacterial efficacy through in vitro experiments against “multi-drug resistant bacteria (MDRB).” In normal circumstances, the majority of the compounds of Schiff bases exhibited superior biological efficacy. Furthermore, the molecular docking investigation revealed that kinase inhibition had a beneficial impact on the activity of dihydrofolate reductase enzymes and Staphylococcus aureus DNA gyrase. In addition, the data for drug-likeness indicated that these compounds under investigation satisfy the criteria outlined by Lipinski’s rule and exhibit favorable biological drug scores for various activities [64]. The first findings about the Schiff base’s effectiveness in combating MDRB have significant potential as a framework for the identification of novel medicines by derivatization or modification (Scheme 1).

The reaction included the utilization of heteroaromatic aldehydes, which were separately reacted with aminoanthracene and aminopyrene. As a result, new Schiff base derivatives 19a-19f and 20a-20f were produced with high yields [65]. The novel synthesized compounds were subjected to several tests to evaluate their reducing power, metal chelating, DNA binding abilities, antibacterial, and free radical scavenging [66]. The radical scavenging activity of the series of compounds was much superior to that of the 19 series compounds. The compound 19c exhibited the greatest metal chelating activity. In three antioxidant test methods, the standards demonstrated greater antioxidant activity compared to the DMSO solution of chemicals. Furthermore, it was shown that both compounds exhibited potential bacterial resistance activity against the employed microorganisms. Additionally, both compounds had a strong affinity for binding to CT-DNA. The findings of this research suggest that the recently examined compounds possess the ability to attach to DNA, making them promising candidates for cancer therapy. However, it is recommended that their structural composition be further modified in further investigations [67, 68] (Scheme 2).

A total of twelve Schiff bases (21a-27a, 21b-25b) were synthesized by the reaction of isatin and 5-bromoisatin with various anilines as shown in Scheme 3. The synthesis process used green chemistry principles,

specifically using microwave (MW) and ultrasonic (US) assistance. The antimicrobial efficacy of each chemical was assessed against a total of nine bacterial strains, including both standard and clinical isolates, using the Agar-well diffusion technique. The minimum inhibitory concentration against Pseudomonas aeruginosa for 21a and 21 b was found to be , which is the lowest value obtained. The identification of all synthesized substances was accomplished by the use of multiple characterization techniques including ultra-violet spectroscopy, proton nuclear magnetic resonance, infrared spectroscopy, caron-13 nuclear magnetic resonance, and microanalysis. The antibacterial activity for newly synthesized Schiff bases was rationalized by using the
“Molecular Electrostatic Potential Surface (MEPS) analysis” and “Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR).” The findings of the QSAR analysis, which included density functional theory (DFT)-based, steric, and hydrophobic descriptors, indicate that compounds exhibiting higher hydrophobicity and lower dipole moment have antibacterial properties against “Klebsiella pneumoniae ATCC700603” [69].

According to the processes shown in Scheme 4, chlorobenzene aldehydes were reacted with amino derivatives like L-cysteine by condensing the reactants in a solvent methanol to produce Schiff base 28, and methoxybenzene aldehydes were reacted with the amino mercapto acids by condensing in a solvent methanol to produce Schiff base 29. The yields for compounds 1 and 2 were outstanding ( and , respectively) [70]. TLC was used to evaluate the reaction’s progression and the purity of the synthesized compounds. The stationary phase used was of silica gel and the mobile phase was of methanol which ascended higher in the chromatogram. FT-IR, 13C, and 1 H , NMR spectroscopy were used to characterize the synthesized compounds 28 and 29. With compound 28 having more antibacterial activity than compound 29, the newly synthesized Schiff bases demonstrated action against the aforementioned microbes. The Schiff base 1 is a little reactive and more stable in a biological environment according to the estimated global chemical reactivity indices. However, further research will be needed in the future to fully understand the mechanism of these chemicals’ antibacterial effects [71].

Schiff base compounds have broad use across several domains, including organic, inorganic, analytical, and biological disciplines. In the contemporary period, pharmacology applications have exceptional potential and are extensively used within the pharmaceutical sector. A recent study based on the antibacterial activity of Schiff bases was carried out by reacting the compounds in a way to produce two main compounds named DmChDp (2,2′-(5,5-dimethylcyclohexane-1,3-diylidene)bis(azan-1-yl-1-ylidene)diphenol) and the DmChDa ( -(5,5-dimethylcyclohexane-1,3diylidene)dianiline). These newly synthesized Schiff bases have gained a lot of attention due to their diverse and significant antibiological activities against the strains of Staphylococcus aureus. The ligand interactions were also studied to understand the pro-drug-like features that aided in the efficacy of the final products. The characterization techniques included the docking process and the analysis using traditional spectroscopic techniques. The biological activities were evaluated against the six given proteins derived from . aureus. The newly formed Schiff bases showed a great

21a-27a: $mathrm{X}=mathrm{H}, mathrm{R}^{1}=mathrm{OMe}, mathrm{H}, mathrm{Me} ; mathrm{R}^{2}=mathrm{H}, mathrm{OMe}^{1}$
    $mathrm{R}^{3}=mathrm{H}, mathrm{Br}, mathrm{OMe}, mathrm{R}^{4}=mathrm{COOH}, mathrm{Br}, mathrm{H}$
    21b-25b: $mathrm{X}=mathrm{Br}, mathrm{R}^{1}=mathrm{OMe}, mathrm{H}, mathrm{Cl}, mathrm{Me}$;
    $mathrm{R}^{2}=mathrm{H}, mathrm{OMe}, mathrm{R}^{3}=mathrm{H}, mathrm{R}^{4}=mathrm{COOH}, mathrm{Br}$

Scheme 3 Synthetic route of Schiff bases of isatin [69]

inhibitory effect for bacteria and helped in increasing the efficiency of drugs [17] (Scheme 5).
In brief, a series of new lanthanide complexes were synthesized by the use of Schiff base ligands, together with a “benzimidazole moiety.” These complexes were thoroughly characterized by utilizing several analytical methodologies, ensuring their unambiguous identification and understanding. Initial experiments for the compounds were performed to assess various pharmacological uses of the substances under investigation. These assessments were undertaken using a range of bioassays,
including tests for antiproliferative activity, antiparasitic activity, and antibacterial activity. The findings indicate that the biological activities of the compounds are influenced by structural modifications. Specifically, ligands L1 and L2, along with their metal complexes, demonstrated minimum inhibitory concentration (MIC) values in comparison with ligands L3 and L4 and their respective complexes. This disparity in MIC values may be attributed to substitutions on the “aminophenol ring.” In a similar vein, it was shown that the compounds had an impact on the fluidity of the cell membrane by modifying the hydrophobic region inside the lipid bilayer. This observation suggests a possible correlation between such alterations and the potential therapeutic uses of these compounds. The aforementioned result has the potential to serve as a valuable point of reference in future endeavors aimed at the advancement of novel pharmacological medicines. Ongoing investigations in the laboratory are now exploring the impact of the alterations on the molecular architecture.

This research aimed to provide deeper insights into the mechanism of action associated with these particular molecules [72] (Scheme 6).

The recent work included the chemical modification using diabetic insulin structure by the Schiff bases introduction onto the main chain of the reactant. Approximately six different derivatives of the insulin were produced by a simple method, and structures were characterized using FT-IR, proton NMR, and carbon-13 NMR spectroscopic techniques [73]. The structures exhibited variations in the quantity and positional substitution benzene ring using the phenoxide ions or phenolic groups. Following this, further research was conducted to investigate their biological properties, specifically focusing on their antioxidant and antifungal actions. The assessment of antioxidant activity included the determination of scavenging capacities toward superoxide radicals, hydroxyl radicals, and DPPH radicals in addition to antioxidant activities. These activities were of inulin which has shown a considerable enhancement in comparison with that of inulin. In addition, the in vitro evaluation of antifungal activity against three types of plant pathogenic fungus was conducted using the mycelium growth rate technique [15, 74]. The antifungal activity of the inulin derivatives was found to be much higher when compared to that of pure inulin. The biological activity
of the inulin derivatives was influenced by many parameters, such as the degree of substitution (DS), as well as the quantity and location of phenolic hydroxyl groups. The products elucidated in this manuscript show significant promise as biomaterials characterized by favorable bioactivity and biocompatibility. Further investigation of the structure-activity link is warranted in future research endeavors [75, 76] (Scheme 7).

The synthesis of Schiff base derivatives of sulfa drugs involved the condensation of commercially available sulfa drugs, namely sulfamethoxazole, sulfamethazine, and Sulfamethoxypyridazine, with suitable “substituted aromatic aldehydes.” A variety of solvents with different levels of polarity were used to optimize the reaction conditions. Ultimately, a solvent combination consisting of ethanol and a small amount of acetic acid was determined to be the most suitable for the condensation processes, as shown in Scheme 8. In all instances, a stoichiometric amount of “sulfonamides and substituted aromatic aldehydes” was used, resulting in reaction yields ranging from 35 to . The purification of the compounds was conducted using either recrystallization or liquid column chromatography before their characterization. It was ensured that all compounds had a minimum purity of before they were deemed suitable for microbiological examination [77].

The present work effectively synthesized a range of chitosan derivatives containing active halogenated aromatic

Scheme 7 Synthesis of Schiff bases [73]

imines by the formation of Schiff bases, resulting in high degrees of substitution. The structural characterization of the sample was conducted via the use of elemental analysis, solid-state 13C nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy, and Fourier transforms infrared (FT-IR) spectroscopy. Additionally, an examination
was conducted to assess the antifungal efficacy against three prevalent plant pathogenic fungi, namely Botrytis cinerea, Fusarium oxysporum f. sp. cucumerinum, and Fusarium oxysporum f. sp. niveum, by in vitro hyphal measurements. The findings of the study indicate that the antifungal activity of double Schiff bases of chitosan

derivatives was much higher than that of chitosan, particularly at a concentration of . The chitosan derivatives with dual Schiff bases, including halogenated benzene moieties, exhibited inhibitory indices of at a concentration of against Botrytis cinerea. This high inhibitory activity may be attributed to the higher electron-withdrawing nature of the halogen substituents. The increased degree of substitution was shown to have a good impact on enhancing the antifungal activity. This work presents a pragmatic approach for the synthesis of novel double Schiff bases of chitosan derivatives including halogeno-benzenes, with the potential for further development as potent antifungal drugs [78] (Scheme 9).

In this study, a series of novel Schiff base ligands were synthesized by reacting 5 -amino- 4 -phenyl- triazole-3-thiol 33 with various substituted benzaldehydes (34a-34d). Additionally, metal complexes of these ligands with , and were also prepared. The synthesis of a novel benzothiazole derivative (37) was achieved by the reaction between the reactant compound and N-(benzothiazol- -chloroacetamide through coupling. The spectral qualities of the subject were examined. The anti-HIV-1 and HIV-2 activity of the recently developed and synthesized Schiff base ligands and their corresponding metal complexes were evaluated by the analysis of their ability to suppress “HIV-induced cytopathogenicity in MT-4 cells.” Compounds 37 exhibited significant inhibitory activity in cell culture against HIV1, with EC50 values of (selectivity index (SI)=4)
and ( ), respectively. Compound 11 also demonstrated inhibition against HIV-2, with an EC50 value above and a selectivity index of 9. This finding suggests that compound 37 has promise as a potential candidate for further refinement and enhancement [79] (Scheme 10).
A novel series comprising 3-(benzylideneamino) compounds has been developed. The synthesis of 2-phenylquinazoline-4(3H)-ones included the production of Schiff bases from 3 -amino compounds. The reaction of -2-phenyl quinazoline-4(3)H-one with several carbonyl compounds that have been replaced. The chemical structures of the compounds were determined by the use of spectrum analysis. The cytotoxicity and antiviral activity of the tested compounds were assessed against a range of viruses, including influenza B virus, influenza A H3N2 subtype, influenza A H1N1 subtype, vaccinia virus, feline herpes virus, herpes simplex virus-1 TK-KOS ACVr, Punta Toro virus, herpes simplex virus-2 ( G ), para influenza-3 virus, reovirus-1, Sindbis virus, Coxsackie virus B4, vesicular stomatitis virus, respiratory syncytial virus herpes simplex virus-1 (KOS), and feline coronavirus (FIPV). A compound formed exhibited superior antiviral efficacy against all evaluated viral strains [80] (Scheme 11).

This study presents a unique way to synthesize novel prodrugs such as abacavir using nitrogen substitution using different ketone and substituted benzaldehyde derivatives. The results of the in vitro experiments demonstrated that compound (3-(2-(4-methylaminobenzylideneamino)-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl)cyclopentyl)methanol (38c) exhibited the highest level of effectiveness against

36

Scheme 10 Reagents and conditions i) EtOH, reflux, 2h; ii) , acetone, , then flux [79]

HIV, as shown by its EC50 value of 0.05 lM . Furthermore, the compound had an EC50 value above 100 lM , resulting in a selectivity index greater than 2000 . Compound exhibited a much higher potency compared to the original
medication, with a 32 -fold increase in activity as shown by its EC50 value of 1.6 lM . At a pH of 7.4 and a temperature of , the hydrolytic half-life (t1/2) exhibited a range of 120 to 240 min [81] (Scheme 12).

The pharmaceutical significance of Schiff bases has gained a lot of attention and this review focuses on giving an insight into the antibacterial, antifungal, and antiviral activities. The Schiff base-derived antibacterial drugs showed significant activities against bacteria by structural modifications while antifungal drugs proved to treat skin diseases mainly. The antiviral Schiff base drugs are currently being used against viral diseases such as influenza, herpes simplex, and HIV. The given literature also explains the mechanism by which the different products are synthesized and their potential activating groups. Furthermore, activities detail for various microorganisms is given which will help chemists to evaluate further compounds. The inhibitory effects of given compounds are also discussed. Overall, this review is a thoughtful and promising contribution to the field of Schiff bases that will bring positive outcomes in the future.

DmChDa N,N’-(5,5-dimethylcyclohexane-1,3-diylidene)dianiline
EC50 Half maximal effective concentration
CT-DNA Circulating tumor DNA

Not applicable.

IM contributed to the design of the study and drafted the paper; AA contributed to drafting the paper and critical revision of the article; all authors have read and approved the final manuscript.

This work was not supported by any funding agencies.

The data that support the findings of this study are available from the corresponding author, upon reasonable request.

Not applicable.

The authors declare no conflict of interest.

The authors declare that they have no competing interests.

Department of Chemistry, Ghazi University, Dera Ghazi Khan, Punjab, Pakistan. Institute of Chemical Sciences, Gomal University, Dera Ismail Khan, Khyber Pukhtoon Khwa, Pakistan.

Published online: 12 February 2024

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.