DOI: https://doi.org/10.3389/fmolb.2026.1741800
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41858737
تاريخ النشر: 2026-03-04
المؤلف: Charan Psvv وآخرون
الموضوع الرئيسي: السرطان، نقص الأكسجين، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
تناقش هذه القسم الدور الحاسم للميتوكوندريا في تنظيم بيولوجيا خلايا السرطان الجذعية (CSC) وكيف يؤثر بيئة الورم (TME) على هذه العمليات. يبرز أن خلايا السرطان الجذعية غالبًا ما تعيد برمجة مساراتها الأيضية، معتمدة بشكل أساسي على التحلل السكري بينما تستخدم أيضًا الفسفرة التأكسدية الميتوكوندرية (OXPHOS) لتلبية احتياجاتها الطاقية. يرتبط ارتفاع تنفس الميتوكوندريا بزيادة المقاومة للإجهاد التأكسدي ومقاومة الأدوية، وهي خصائص رئيسية لخلايا السرطان الجذعية. بالإضافة إلى ذلك، تعمل الأنواع التفاعلية للأكسجين الميتوكوندرية (ROS) والمواد الأيضية كجزيئات إشارة يمكن أن تؤثر على التعبير الجيني وتخضع لتنظيم وراثي، مما يساهم بشكل أكبر في هوية ووظيفة خلايا السرطان الجذعية.
يؤكد القسم على أهمية ديناميات الميتوكوندريا في الحفاظ على خصائص خلايا السرطان الجذعية، مشيرًا إلى أن تكوين الميتوكوندريا المدفوع بـ PGC-1α ضروري لدعم نشاط OXPHOS في خلايا السرطان الجذعية البنكرياسية CD133+. يقترح أن العلاجات المستهدفة للميتوكوندريا، مثل مثبطات سلسلة نقل الإلكترون (ETC)، يمكن أن تعطل بشكل انتقائي وظيفة الميتوكوندريا في خلايا السرطان الجذعية، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. تشمل اتجاهات البحث المستقبلية استخدام تقنيات دقة الخلية الواحدة وعلوم الأوميكس المتكاملة لاستكشاف التباين الأيضي داخل خلايا السرطان الجذعية، بالإضافة إلى علوم الأوميكس المكانية لرسم خرائط أماكن خلايا السرطان الجذعية في الموقع. كما يتم مناقشة إمكانية تصنيف المرضى بناءً على التحليل الأيضي، مما يشير إلى أن الأورام التي تحتوي على خلايا سرطان جذعية تعتمد على OXPHOS قد تستجيب بشكل إيجابي لمثبطات أيضية محددة.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية الدور الحاسم لخلايا السرطان الجذعية (CSCs) في بدء الورم، وصيانته، ومقاومة العلاج. تتميز خلايا السرطان الجذعية بقدرتها على التجديد الذاتي والتمايز إلى سلالات خلوية مختلفة، مما يساهم في التباين داخل الورم ويعزز تكاثر الورم وإمكانية الانتقال. غالبًا ما تتجنب العلاجات من خلال آليات مثل الإفراط في التعبير عن ناقلات خروج الأدوية والدخول في حالة خمول، مما يسمح لها بالبقاء على قيد الحياة ضد العلاجات الموجهة نحو خلايا السرطان النشطة. يرتبط استمرار خلايا السرطان الجذعية بعودة الورم ومقاومة الأدوية، مما يضعها كأهداف علاجية هامة في علاج السرطان.
تستكشف الورقة أيضًا التباين الأيضي والمرونة لخلايا السرطان الجذعية، مسلطة الضوء على برامجها الأيضية الفريدة التي تختلف عن خلايا الورم الكثيفة. بينما تعتمد خلايا الورم الكثيفة بشكل أساسي على التحلل السكري الهوائي (أثر واربورغ)، يمكن لخلايا السرطان الجذعية استخدام الفسفرة التأكسدية الميتوكوندرية (OXPHOS)، وأكسدة الأحماض الدهنية، وأيض الأحماض الأمينية. لا تدعم هذه المرونة الأيضية إنتاج الطاقة وتوازن الأكسدة والاختزال فحسب، بل تعزز أيضًا بقاء خلايا السرطان الجذعية في ظل ظروف الضغط. يتم تحديد الميتوكوندريا كمنظمين حاسمين لسلوك خلايا السرطان الجذعية، مما يؤثر على إعادة برمجة الأيض والتعديلات الوراثية التي تحافظ على خصائص الجذعية. تختتم المقدمة بالتأكيد على إمكانية استهداف الأيض الميتوكوندري في خلايا السرطان الجذعية لتطوير علاجات دقيقة للسرطان، بما في ذلك استخدام الناقلات النانوية المهندسة لتوصيل العوامل العلاجية بشكل انتقائي إلى خلايا السرطان الجذعية.
نقاش
في مناقشة خلايا السرطان الجذعية (CSCs)، تؤكد الورقة على دورها المحوري في بيولوجيا الورم، لا سيما في بدء الورم، والتقدم، والانتقال، ومقاومة العلاج. تتميز خلايا السرطان الجذعية بعلامات محددة (مثل CD44+/CD24-، CD133+، ALDH1+) وتظهر خصائص فريدة مثل السكون وقدرات إصلاح الحمض النووي المعززة، مما يساهم في بقائها ضد العلاجات التقليدية. لا يزال أصل خلايا السرطان الجذعية محل نقاش، مع فرضيات تقترح أنها قد تنشأ من خلايا جذعية/خلايا سلف طبيعية متحولة أو خلايا متمايزة أعيد برمجتها. يتم تنظيم صيانة خلايا السرطان الجذعية بواسطة مسارات إشارة متنوعة، بما في ذلك Wnt/β-catenin، Notch، وPI3K/Akt/mTOR، جنبًا إلى جنب مع المعدلات الوراثية التي تحافظ على خصائصها الجذعية ومرونتها.
تلعب بيئة الورم (TME) دورًا حاسمًا في دعم خلايا السرطان الجذعية، حيث توفر مكانًا يعزز بقائها ويعزز تباين الورم. تسهل التفاعلات بين خلايا السرطان الجذعية ومكونات TME، مثل البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) وخلايا مثبطة مشتقة من النخاع (MDSCs)، التهرب المناعي ومقاومة العلاج. تبرز الورقة أهمية استهداف كل من خلايا السرطان الجذعية وبيئتها لتطوير علاجات فعالة، حيث أن تعطيل هذا التفاعل قد يستنفد الإشارات اللازمة لبقاء خلايا السرطان الجذعية. بالإضافة إلى ذلك، يتم تحديد إعادة برمجة الأيض الميتوكوندرية كميزة مركزية لخلايا السرطان الجذعية، مما يسمح لها بالتكيف مع الظروف البيئية المتغيرة والحفاظ على خصائصها الشبيهة بالجذعية. تدعم هذه المرونة الأيضية، التي تتميز بالتبديل الدينامي بين التحلل السكري والفسفرة التأكسدية (OXPHOS)، قدرتها على التحمل تجاه العلاجات وتقترح أن الأساليب التآزرية التي تستهدف مسارات أيضية متعددة قد تكون ضرورية للقضاء الفعال على خلايا السرطان الجذعية ومنع الانتكاس.
DOI: https://doi.org/10.3389/fmolb.2026.1741800
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41858737
Publication Date: 2026-03-04
Author(s): Charan Psvv et al.
Primary Topic: Cancer, Hypoxia, and Metabolism
Overview
This section discusses the critical role of mitochondria in regulating cancer stem cell (CSC) biology and how the tumor microenvironment (TME) influences these processes. It highlights that CSCs often reprogram their metabolic pathways, relying primarily on glycolysis while also utilizing mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) to meet their energetic needs. Elevated mitochondrial respiration is associated with increased resistance to oxidative stress and drug resistance, which are key characteristics of CSCs. Additionally, mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and metabolites act as signaling molecules that can influence gene expression and are subject to epigenetic regulation, further contributing to CSC identity and function.
The section emphasizes the importance of mitochondrial dynamics in maintaining CSC characteristics, citing that mitochondrial biogenesis driven by PGC-1α is essential for supporting OXPHOS activity in CD133+ pancreatic CSCs. It proposes that mitochondria-targeted therapies, such as electron transport chain (ETC) inhibitors, could selectively disrupt CSC mitochondrial function, leading to apoptosis. Future research directions include employing single-cell resolution techniques and integrative multiomics to explore metabolic heterogeneity within CSCs, as well as spatial multiomics to map CSC niches in situ. The potential for patient stratification based on metabolic profiling is also discussed, suggesting that tumors with OXPHOS-dependent CSCs may respond favorably to specific metabolic inhibitors.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the critical role of cancer stem cells (CSCs) in tumor initiation, maintenance, and treatment resistance. CSCs are characterized by their ability to self-renew and differentiate into various cell lineages, contributing to intratumoral heterogeneity and enhancing tumor proliferation and metastatic potential. They often evade therapies through mechanisms such as overexpression of drug efflux transporters and entering a dormant state, which allows them to survive treatments aimed at actively dividing cancer cells. This persistence of CSCs is linked to tumor recurrence and drug resistance, positioning them as significant therapeutic targets in cancer treatment.
The paper further explores the metabolic heterogeneity and plasticity of CSCs, highlighting their unique metabolic programs that differ from bulk tumor cells. While bulk tumor cells primarily rely on aerobic glycolysis (the Warburg effect), CSCs can utilize mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS), fatty acid oxidation, and amino acid metabolism. This metabolic flexibility not only supports energy production and redox balance but also enhances CSC survival under stress conditions. Mitochondria are identified as crucial regulators of CSC behavior, influencing metabolic reprogramming and epigenetic modifications that maintain stemness. The introduction concludes by emphasizing the potential of targeting mitochondrial metabolism in CSCs for developing precision cancer therapies, including the use of engineered nanocarriers to selectively deliver therapeutic agents to CSCs.
Discussion
In the discussion of cancer stem cells (CSCs), the paper emphasizes their pivotal role in tumor biology, particularly in tumor initiation, progression, metastasis, and therapy resistance. CSCs are characterized by specific markers (e.g., CD44+/CD24-, CD133+, ALDH1+) and exhibit unique properties such as quiescence and enhanced DNA repair capabilities, which contribute to their survival against conventional therapies. The origin of CSCs remains debated, with hypotheses suggesting they may arise from either transformed normal stem/progenitor cells or reprogrammed differentiated cells. The maintenance of CSCs is regulated by various signaling pathways, including Wnt/β-catenin, Notch, and PI3K/Akt/mTOR, alongside epigenetic modulators that sustain their stemness and plasticity.
The tumor microenvironment (TME) plays a crucial role in supporting CSCs, providing a niche that fosters their survival and promotes tumor heterogeneity. Interactions between CSCs and TME components, such as tumor-associated macrophages (TAMs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), facilitate immune evasion and therapeutic resistance. The paper highlights the importance of targeting both CSCs and their TME to develop effective therapies, as disrupting this interplay could deplete the signals necessary for CSC survival. Additionally, mitochondrial metabolic reprogramming is identified as a central feature of CSCs, allowing them to adapt to varying environmental conditions and maintain their stem-like properties. This metabolic flexibility, characterized by a dynamic switch between glycolysis and oxidative phosphorylation (OXPHOS), underpins their resilience to therapies and suggests that combinatorial approaches targeting multiple metabolic pathways may be necessary to effectively eliminate CSCs and prevent relapse.