DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02302-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40634292
تاريخ النشر: 2025-07-10
المؤلف: Xinyuan Li وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاج السرطان وآلياته
نظرة عامة
تشكل مقاومة العلاج الكيميائي تحديًا كبيرًا في علاج السرطان، حيث تلعب إعادة البرمجة الأيضية والوراثية أدوارًا حاسمة، على الرغم من أن آلياتها لا تزال غير واضحة إلى حد كبير. تحدد هذه الدراسة أن اللاكتات المستحثة باللاكتيل هي عامل رئيسي في تعزيز مقاومة العلاج الكيميائي للأنتراسيكلينات من خلال تعديل إصلاح إعادة التركيب المتماثل (HR). من خلال تحليل اللاكتيلوم العالمي، اكتشف الباحثون أن BLM، وهو هيليكاز أساسي في إصلاح HR، يتعرض لتعديل كبير باللاكتيل عند Lys24 بسبب نشاط AARS1 استجابة للعلاج الكيميائي. تعزز هذه اللاكتيلة المفرطة استقرار BLM من خلال منع ubiquitination بواسطة MIB1 وتسهيل تفاعله مع عوامل إصلاح الحمض النووي، مما يعزز تقطيع نهايات الحمض النووي وإصلاح HR.
علاوة على ذلك، توضح الدراسة أن إزالة اللاكتيل من BLM عبر طفرة Lys24 تعطل آليات إصلاح HR، مما يؤدي إلى زيادة الحساسية تجاه الأنتراسيكلينات. يظهر الجمع بين إيرينوتيكان والأنتراسيكلينات تأثيرات تآزرية ويعتبر آمنًا في نماذج زراعة الأورام المستمدة من مرضى السرطان (PDX) في المرحلة ما قبل السريرية. تشير تجربة سريرية من المرحلة الأولى (NCT06766266) بدأها المؤلفون إلى أن حبيبات إيرينوتيكان المدمجة مع الإبيروبيسين (EPI) هي استراتيجية علاجية قابلة للتطبيق للمرضى الذين يعانون من سرطان المثانة المقاوم للأنتراسيكلينات. تؤكد هذه النتائج على دور إعادة البرمجة الجليكولية في تنظيم إصلاح HR من خلال تعديل البروتين باللاكتيل وتبرز الإمكانات العلاجية لإيرينوتيكان في التغلب على مقاومة الأنتراسيكلينات من خلال استهداف تعديل BLM باللاكتيل.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على التحدي المستمر لمقاومة العلاج الكيميائي في علاج السرطان، لا سيما فيما يتعلق بالأنتراسيكلينات مثل الإبيروبيسين (EPI)، والتي تستخدم على نطاق واسع لعلاج أنواع مختلفة من السرطان. على الرغم من فعاليتها الأولية، يطور العديد من المرضى مقاومة، مما يؤدي إلى زيادة الوفيات. يؤكد المؤلفون على الحاجة لفهم الآليات الجزيئية وراء هذه المقاومة، لا سيما دور إعادة البرمجة الأيضية في خلايا الورم وارتباطها بالتعديلات ما بعد الترجمة (PTMs). يشيرون إلى أن PTMs، مثل اللاكتيلة، يمكن أن تؤثر على وظيفة البروتين وترتبط بالتغيرات الأيضية التي قد تؤثر على مقاومة الأدوية.
تدرس الدراسة بشكل خاص دور اللاكتيلة المستمدة من اللاكتات في تعزيز مقاومة EPI من خلال تنظيمها لعمليات إعادة التركيب المتماثل (HR). يقدم المؤلفون نتائج تشير إلى أن زيادة إنتاج اللاكتات ومستويات اللاكتيلة تُلاحظ في خلايا السرطان المقاومة. يحددون أن اللاكتيلة المفرطة لبروتين BLM، وهو لاعب رئيسي في إصلاح HR، تعزز مقاومة العلاج الكيميائي. من المهم أن توضح الدراسة أن تثبيط اللاكتيلة يمكن أن يستعيد الحساسية للعلاج الكيميائي، مما يشير إلى أن استهداف تعديل BLM باللاكتيل قد يقدم نهجًا علاجيًا جديدًا للتغلب على مقاومة العلاج الكيميائي في علاج السرطان.
الطرق
تحدد قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المستخدمة، بما في ذلك الكواشف المحددة، والمعدات، وأي عينات بيولوجية، مما يضمن إمكانية تكرار التجارب. تشمل المنهجية البروتوكولات المتبعة لجمع البيانات، بما في ذلك أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم إعداد التجربة، مثل مجموعات التحكم والعلاج، بالإضافة إلى المعايير المقاسة. من الضروري أن يثبت صحة النتائج ويسمح بالتقييم النقدي من قبل الأقران. بشكل عام، يعد هذا القسم مكونًا أساسيًا من البحث، حيث يوفر الشفافية والوضوح بشأن التقنيات والمواد المستخدمة.
النتائج
تكشف نتائج هذه الدراسة عن تغييرات أيضية كبيرة في أورام سرطان المثانة المقاومة للأنتراسيكلينات، لا سيما في مستويات اللاكتات واللاكتيلة. أظهر التحليل الأيضي أن الأورام الأولية المقاومة (R-PTs) كانت لديها إنتاج مرتفع من اللاكتات مقارنة بالأورام الأولية غير المقاومة (NR-PTs)، مع مستويات أعلى في الأورام المتكررة المقاومة (R-RTs). تم تأكيد هذه الزيادة في اللاكتات من خلال دراسة سريرية أكبر، والتي ربطت أيضًا بين ارتفاع مستويات اللاكتات (نسبة المخاطر [HR]: 1.936، p = 0.009) ومستويات اللاكتيلة (HR: 2.906، p < 0.001) بضعف البقاء على قيد الحياة بدون تكرار في المرضى الذين تم علاجهم بالإبيروبيسين (EPI). أشار تحليل منحنى التشغيل الاستقبالي (ROC) إلى أن مستويات اللاكتات واللاكتيلة يمكن أن تتنبأ بفعالية بنتائج المرضى، مع مناطق تحت المنحنى (AUC) تبلغ 0.720 و0.741، على التوالي. أظهرت التجارب في المختبر مع خلايا سرطان المثانة المقاومة لـ EPI (E-resistant) زيادة بمقدار عشرة أضعاف في التركيز المثبط نصف الأقصى (IC50) مقارنة بالخلايا الأصلية، إلى جانب زيادة في البقاء والتكاثر استجابةً لـ EPI. من الجدير بالذكر أن خلايا E-resistant أظهرت زيادة في اللاكتيلة وارتفاع نشاط آليات إصلاح الحمض النووي، كما يتضح من زيادة تراكم RAD51 وانخفاض تعبير γH2AX، مما يتوافق مع انخفاض تلف الحمض النووي مقارنة بالخلايا الأصلية. أكدت الدراسات الحية باستخدام نماذج زراعة الأورام أن خلايا E-resistant كانت أقل حساسية لـ EPI وأظهرت تغييرات أيضية مشابهة، بما في ذلك زيادة مستويات اللاكتات واللاكتيلة. تشير هذه النتائج إلى أن إعادة البرمجة الأيضية نحو الجليكوليز وارتفاع اللاكتيلة تساهم في مقاومة EPI، على الأرجح من خلال تنشيط مسارات إصلاح الحمض النووي في خلايا السرطان.
المناقشة
تشير الأبحاث إلى أن اللاكتيلة، لا سيما في موقع K24 من بروتين BLM، تلعب دورًا حاسمًا في تعزيز المقاومة للعلاج الكيميائي الإبيروبيسين (EPI) في خلايا السرطان. أدى تثبيط إنتاج اللاكتات من خلال أكسامات الصوديوم إلى تقليل مستويات اللاكتيلة وزيادة حساسية خلايا السرطان المقاومة لـ EPI للعلاج. على العكس من ذلك، زادت لاكتات الصوديوم من اللاكتيلة وعززت المقاومة من خلال تعزيز عمليات إصلاح إعادة التركيب المتماثل (HR)، كما يتضح من زيادة تراكم كروماتين RAD51 وانخفاض علامات تلف الحمض النووي مثل γH2AX. حددت الدراسة أيضًا أن التعبير العالي عن AARS1، وهو مستشعر للاكتات وناقل اللاكتيل، يحفز تعديل BLM باللاكتيل، مما يسهل إصلاح HR ويساهم في مقاومة EPI.
علاوة على ذلك، تشير النتائج إلى أن استهداف تعديل BLM باللاكتيل، لا سيما من خلال استخدام إيرينوتيكان، يمكن أن يعكس مقاومة الأنتراسيكلينات. أظهر إيرينوتيكان تقاربًا قويًا للارتباط مع منطقة BLM K24، مما يثبط فعليًا تعديل BLM باللاكتيل ويزيد من حساسية خلايا السرطان المقاومة لـ EPI للعلاج. تدعم النماذج ما قبل السريرية والتجارب السريرية في المراحل المبكرة إمكانية استخدام إيرينوتيكان بالاشتراك مع EPI لتحسين النتائج العلاجية لدى المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة المقاوم للأنتراسيكلينات، مما يبرز أهمية تعديل BLM باللاكتيل كهدف علاجي في التغلب على مقاومة الأدوية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02302-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40634292
Publication Date: 2025-07-10
Author(s): Xinyuan Li et al.
Primary Topic: Cancer therapeutics and mechanisms
Overview
Chemoresistance poses a significant challenge in cancer treatment, with metabolic and epigenetic reprogramming playing critical roles, though their mechanisms remain largely unclear. This study identifies lactate-induced lactylation as a key factor in promoting chemoresistance to anthracyclines by modulating homologous recombination (HR) repair. Through the analysis of the global lactylome, the researchers discovered that BLM, an essential helicase in HR repair, undergoes significant lactylation at Lys24 due to AARS1 activity in response to chemotherapy. This hyperlactylation enhances BLM stability by preventing MIB1-mediated ubiquitination and facilitating its interaction with DNA repair factors, thereby promoting DNA end resection and HR repair.
Furthermore, the study demonstrates that delactylation of BLM via a Lys24 mutation disrupts HR repair mechanisms, leading to increased sensitivity to anthracyclines. The combination of irinotecan with anthracyclines shows synergistic effects and is deemed safe in preclinical pancancer patient-derived xenograft (PDX) models. A phase I clinical trial (NCT06766266) initiated by the authors indicates that irinotecan liposomes combined with epirubicin (EPI) is a feasible treatment strategy for patients with anthracycline-resistant bladder cancer. These findings underscore the role of glycolytic reprogramming in regulating HR repair through protein lactylation and highlight the therapeutic potential of irinotecan in overcoming anthracycline resistance by targeting BLM lactylation.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the persistent challenge of chemoresistance in cancer therapy, particularly concerning anthracyclines like epirubicin (EPI), which are widely used to treat various cancers. Despite their initial efficacy, many patients develop resistance, leading to increased mortality. The authors emphasize the need to understand the molecular mechanisms behind this resistance, particularly the role of metabolic reprogramming in tumor cells and its connection to posttranslational modifications (PTMs). They note that PTMs, such as lactylation, can influence protein function and are linked to metabolic changes that may affect drug resistance.
The study specifically investigates the role of lactate-derived lactylation in promoting EPI resistance through its regulation of homologous recombination (HR) processes. The authors present findings that increased lactate production and lactylation levels are observed in resistant cancer cells. They identify that hyperlactylation of the BLM protein, a key player in HR repair, enhances chemoresistance. Importantly, the study demonstrates that inhibiting lactylation can restore sensitivity to chemotherapy, suggesting that targeting BLM lactylation may offer a novel therapeutic approach to overcoming chemoresistance in cancer treatment.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the materials used, including specific reagents, equipment, and any biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology encompasses the protocols followed for data collection, including any statistical analyses performed to interpret the results.
Additionally, the section may describe the experimental setup, such as control and treatment groups, as well as the parameters measured. It is crucial for establishing the validity of the findings and allows for critical evaluation by peers. Overall, this section serves as a foundational component of the research, providing transparency and clarity regarding the techniques and materials utilized.
Results
The results of this study reveal significant metabolic alterations in anthracycline-resistant bladder cancer tumors, particularly in lactate and lactylation levels. Metabolomic analysis showed that resistant primary tumors (R-PTs) had elevated lactate production compared to non-resistant primary tumors (NR-PTs), with even higher levels in resistant recurrent tumors (R-RTs). This increase in lactate was corroborated by a larger clinical study, which also linked higher lactate (hazard ratio [HR]: 1.936, p = 0.009) and lactylation levels (HR: 2.906, p < 0.001) to poorer recurrence-free survival in patients treated with epirubicin (EPI). Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis indicated that lactate and lactylation levels could effectively predict patient outcomes, with areas under the curve (AUC) of 0.720 and 0.741, respectively. In vitro experiments with EPI-resistant bladder cancer cells (E-resistant) demonstrated a tenfold increase in the half-maximal inhibitory concentration (IC50) compared to parental cells, alongside enhanced viability and proliferation in response to EPI. Notably, E-resistant cells exhibited increased lactylation and a hyperactivation of DNA repair mechanisms, evidenced by elevated RAD51 accumulation and reduced γH2AX expression, which correlated with decreased DNA damage compared to parental cells. In vivo studies using xenograft models confirmed that E-resistant cells were less sensitive to EPI and showed similar metabolic changes, including increased lactate and lactylation levels. These findings suggest that metabolic reprogramming towards glycolysis and heightened lactylation contribute to EPI resistance, likely through the activation of DNA repair pathways in cancer cells.
Discussion
The research indicates that lactylation, particularly at the K24 site of the BLM protein, plays a critical role in promoting resistance to the chemotherapeutic agent epirubicin (EPI) in cancer cells. Inhibition of lactate production through sodium oxamate reduced lactylation levels and enhanced the sensitivity of EPI-resistant cancer cells to treatment. Conversely, sodium lactate increased lactylation and reinforced resistance by promoting homologous recombination (HR) repair processes, as evidenced by increased RAD51 chromatin accumulation and decreased DNA damage markers such as γH2AX. The study further identified that high expression of AARS1, a lactate sensor and lactyltransferase, catalyzes BLM lactylation, thereby facilitating HR repair and contributing to EPI resistance.
Additionally, the findings suggest that targeting BLM lactylation, particularly through the use of irinotecan, can reverse anthracycline resistance. Irinotecan demonstrated a strong binding affinity for the BLM K24 region, effectively suppressing BLM lactylation and enhancing the sensitivity of EPI-resistant cancer cells to treatment. Preclinical models and early-phase clinical trials support the potential of irinotecan in combination with EPI to improve therapeutic outcomes in patients with anthracycline-resistant bladder cancer, highlighting the importance of BLM lactylation as a therapeutic target in overcoming drug resistance.