DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1570692
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40469287
تاريخ النشر: 2025-05-21
المؤلف: Sarah J. Byrnes وآخرون
الموضوع الرئيسي: البحث وعلاج فيروس نقص المناعة البشرية
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة حالة تنشيط الخلايا في أدمغة الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية (PWH) الذين تم كبت الفيروس لديهم (VS) من خلال العلاج المضاد للفيروسات القهري (ART). على الرغم من كبت الفيروس بشكل فعال، فإن حوالي 20% من الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية يطورون اضطرابات عصبية معرفية مرتبطة بالفيروس. باستخدام تصوير المناعية المتعددة، وجد الباحثون أن كل من الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية غير المكبوتين (nVS) وVS أظهروا ترددات أعلى بشكل ملحوظ من الخلايا النجمية والخلايا المولودية التي تعبر عن Mx-1 المحفز بواسطة الإنترفيرون وTNF-α المسبب للالتهابات مقارنة بالأفراد غير المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية (p<0.05). بالإضافة إلى ذلك، كانت ترددات خلايا TGF-β1+ مرتفعة في كلا المجموعتين، مما يشير إلى استجابة مناعية تنظيمية مستمرة على الرغم من ART. من المهم، كشفت الدراسة عن وجود علاقة بين تردد خلايا Mx-1+ المولودية ومستويات إجمالي DNA فيروس نقص المناعة البشرية، بالإضافة إلى DNA proviral intact و5′ defective في أدمغة الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية المكبوتين (p<0.05). تشير هذه النتائج إلى أن تنشيط الخلايا يستمر في أدمغة الأفراد المكبوتين فيروسياً ويرتبط بوجود DNA فيروس نقص المناعة البشرية، مما قد يساهم في علم الأمراض العصبي الملحوظ في هذه الفئة السكانية.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على التحديات الصحية المستمرة التي يواجهها الأشخاص المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية المكبوتين فيروسياً (VS PWH) على الرغم من العلاج المضاد للفيروسات القهري الفعال (ART). بينما ينجح ART في كبت فيروس نقص المناعة البشرية في بلازما الدم، يعاني الأشخاص المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية المكبوتين فيروسياً من تلف الأنسجة المزمن وزيادة خطر الأمراض المصاحبة، بما في ذلك الاضطرابات العصبية المعرفية، حيث يطور حوالي 20% منهم مثل هذه الحالات. تظل الآليات الأساسية لهذه العجز المعرفي غير واضحة، ولكن يُعتقد أن عوامل مثل استمرار الفيروس في الجهاز العصبي المركزي (CNS) والالتهاب العصبي المستمر تساهم بشكل كبير.
تشير النتائج الحديثة إلى أن خزاناً من DNA فيروس نقص المناعة البشرية يستمر في الدماغ، وخاصة في القشرة الجبهية، وأن ART لا يقلل من حجم هذا الخزان الفيروسي. قد يؤدي هذا الاستمرار إلى زيادة الالتهاب العصبي وتنشيط المناعة، كما يتضح من ارتفاع المؤشرات في البلازما والسائل الدماغي الشوكي. تهدف الدراسة إلى التحقيق في تنشيط الخلايا في القشرة الجبهية للأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية المكبوتين فيروسياً باستخدام تصوير المناعية المتعددة الكمي للأنسجة الدماغية المأخوذة من التشريح، مع التركيز على العلاقة بين خزانات الفيروس المحلية والالتهاب العصبي لتوضيح الآليات التي تحرك هذه التغيرات المرضية.
الطرق
توضح قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يتناول المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، معدات، وعينات بيولوجية، بالإضافة إلى البروتوكولات المتبعة لضمان قابلية التكرار ودقة النتائج. كما يصف قسم الطرق التحليلات الإحصائية التي تم إجراؤها لتفسير البيانات، بما في ذلك أي برامج تم استخدامها لإجراء الحسابات والمعايير المستخدمة لتحديد الدلالة.
بالإضافة إلى ذلك، قد يسلط القسم الضوء على أي ضوابط تم تنفيذها للتحقق من النتائج والمنطق وراء المنهجيات المختارة. بشكل عام، يوفر هذا الجزء من البحث معلومات أساسية لفهم كيفية إجراء التجارب ويدعم مصداقية النتائج المقدمة في الدراسة.
النتائج
في هذه الدراسة، تم وصف البيئة الخلوية وخزان فيروس نقص المناعة البشرية في أدمغة الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية (PWH) الذين تم كبت الفيروس لديهم (VS) وغير المكبوتين (nVS) باستخدام أنسجة القشرة الجبهية المجمدة الطازجة والمثبتة بالفورمالين والمضمنة في الشمع (FFPE). شملت العينة 17 من الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية غير المكبوتين، 18 من الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية المكبوتين، و6 من الضوابط غير المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية من التحالف الوطني لنسج NeuroHIV. تم تعريف كبت الفيروس على أنه وجود نسخ غير قابلة للكشف من RNA فيروس نقص المناعة البشرية في البلازما لأكثر من 1.4 سنوات، مع تضمين مشارك واحد في مجموعة VS على الرغم من وجود حمولة فيروسية حديثة فوق هذا العتبة بسبب تاريخ من الكبت الطويل الأمد.
أشارت النتائج إلى أن الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية المكبوتين كان لديهم مدة متوسطة لكبت الفيروس تبلغ 3.8 سنوات وكانوا أكبر سناً بشكل ملحوظ من الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية غير المكبوتين (العمر الوسيط 60 مقابل 47 سنة؛ p<0.001)، بينما كان عمرهم قابلاً للمقارنة مع عمر الأفراد غير المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية (العمر الوسيط 60 مقابل 51 سنة؛ p>0.05). كشفت التحليلات الديموغرافية عن هيمنة الرجال (77.5%) في مجموعة VS. لم يختلف العجز المعرفي، الذي تم قياسه بواسطة درجات T، بشكل كبير بين مجموعتي VS وnVS (درجة T الوسيطة: VS 39.6 مقابل nVS 40.1؛ p>0.05). بالإضافة إلى ذلك، تم تشخيص ثلاثة أفراد في مجموعة nVS بالتهاب الدماغ الناتج عن فيروس نقص المناعة البشرية من قبل علماء الأعصاب الخبراء.
المناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في تنشيط المناعة الخلوية في القشرة الجبهية للأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية (PWH)، سواء كانوا مكبوتين فيروسياً (VS) أو غير مكبوتين (nVS)، باستخدام أنسجة الدماغ المثبتة بالفورمالين والمضمنة في الشمع (FFPE) والأنسجة المجمدة الطازجة. كشفت التحليلات عن حالة مرتفعة من تنشيط الخلايا تتميز بزيادة ترددات الخلايا النجمية والخلايا المولودية التي تعبر عن علامات مضادة للفيروسات مثل Mx1، بالإضافة إلى السيتوكينات المسببة للالتهابات TNFα وTGF-β1. من الجدير بالذكر أن وجود DNA فيروس نقص المناعة البشرية الكلي، السليم، و5′ defective في الدماغ ارتبطت مع هذه القياسات لتنشيط الخلايا، مما يشير إلى أن خزانات الفيروس المحلية تساهم في الالتهاب العصبي المستمر على الرغم من العلاج المضاد للفيروسات القهري (ART).
تشير النتائج إلى أنه حتى في غياب تكاثر الفيروس القابل للاكتشاف، يعاني الأشخاص المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية من استجابات التهابية عصبية كبيرة، مما قد يؤدي إلى عجز معرفي وأمراض مصاحبة أخرى. تسلط الدراسة الضوء على دور الالتهاب المزمن وتنشيط المناعة في مسببات الاضطرابات العصبية المعرفية لدى الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من البحث لاستكشاف الآليات التي تحرك هذه العمليات، خاصة فيما يتعلق بـ DNA proviral المعيب والالتهاب الجهازي. بشكل عام، تؤكد النتائج على تعقيد تأثير فيروس نقص المناعة البشرية على صحة الدماغ وضرورة التدخلات المستهدفة لتخفيف الالتهاب العصبي في هذه الفئة السكانية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1570692
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40469287
Publication Date: 2025-05-21
Author(s): Sarah J. Byrnes et al.
Primary Topic: HIV Research and Treatment
Overview
This study investigates the state of cellular activation in the brains of people with HIV (PWH) who are virally suppressed (VS) through antiretroviral therapy (ART). Despite effective viral suppression, approximately 20% of PWH develop HIV-associated neurocognitive disorders. Using multiplex immunofluorescence imaging, the researchers found that both non-virally suppressed (nVS) and VS PWH exhibited significantly higher frequencies of astrocytes and myeloid cells expressing interferon-inducible Mx-1 and proinflammatory TNF-α compared to HIV-seronegative individuals (p<0.05). Additionally, TGF-β1+ cell frequencies were elevated in both groups, suggesting ongoing immunoregulatory responses despite ART. Crucially, the study revealed a correlation between the frequency of Mx-1+ myeloid cells and levels of total HIV DNA, as well as intact and 5′ defective HIV proviral DNA in the brains of VS PWH (p<0.05). These findings indicate that cellular activation persists in the brains of virally suppressed individuals and is linked to the presence of HIV DNA, potentially contributing to the observed neuropathology in this population.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the ongoing health challenges faced by virally suppressed people with HIV (VS PWH) despite effective antiretroviral therapy (ART). While ART successfully suppresses HIV plasma viremia, VS PWH experience chronic tissue damage and an increased risk of comorbidities, including neurocognitive disorders, with approximately 20% developing such conditions. The underlying mechanisms of these cognitive impairments remain unclear, but factors such as viral persistence in the central nervous system (CNS) and ongoing neuroinflammation are believed to contribute significantly.
Recent findings indicate that a reservoir of HIV DNA persists in the brain, particularly in the frontal cortex, and that ART does not diminish the size of this viral reservoir. This persistence may lead to heightened neuroinflammation and immune activation, as evidenced by elevated markers in plasma and cerebrospinal fluid. The study aims to investigate cellular activation in the frontal cortex of VS PWH using quantitative spatial multiplex immunofluorescence imaging of autopsy brain tissue, focusing on the relationship between local viral reservoirs and neuroinflammation to elucidate the mechanisms driving these pathological changes.
Methods
The section on “Materials and Methods” outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, as well as the protocols followed to ensure reproducibility and accuracy of the results. The methods section also describes the statistical analyses performed to interpret the data, including any software utilized for calculations and the criteria for significance.
Additionally, the section may highlight any controls implemented to validate the findings and the rationale behind the chosen methodologies. Overall, this part of the research provides essential information for understanding how the experiments were conducted and supports the credibility of the results presented in the study.
Results
In this study, the cellular environment and HIV viral reservoir in the brains of people with HIV (PWH) who are virally suppressed (VS) and not virally suppressed (nVS) were characterized using matched fresh frozen and formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) frontal cortex tissue. The sample included 17 nVS PWH, 18 VS PWH, and 6 HIV-seronegative controls from the National NeuroHIV Tissue Consortium. Viral suppression was defined as having undetectable HIV RNA copies/mL in plasma for over 1.4 years, with one participant included in the VS group despite a recent viral load above this threshold due to a history of long-term suppression.
The results indicated that VS PWH had a median duration of viral suppression of 3.8 years and were significantly older than nVS PWH (median age 60 vs. 47 years; p<0.001), while their age was comparable to that of HIV-seronegative individuals (median age 60 vs. 51 years; p>0.05). The demographic analysis revealed a predominance of men (77.5%) in the VS group. Cognitive impairment, measured by T scores, did not significantly differ between the VS and nVS groups (median T score: VS 39.6 vs. nVS 40.1; p>0.05). Additionally, three individuals in the nVS group were diagnosed with HIV encephalitis by expert neuropathologists.
Discussion
In this study, the authors investigated cellular immune activation in the frontal cortex of people with HIV (PWH), both virally suppressed (VS) and not virally suppressed (nVS), using formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) and fresh frozen brain tissue. The analysis revealed a heightened state of cellular activation characterized by increased frequencies of astrocytes and myeloid cells expressing antiviral markers such as Mx1, as well as proinflammatory cytokines TNFα and TGF-β1. Notably, the presence of total, intact, and 5′ defective HIV DNA in the brain correlated with these measures of cellular activation, suggesting that local viral reservoirs contribute to ongoing neuroinflammation despite antiretroviral therapy (ART).
The findings indicate that even in the absence of detectable viral replication, PWH experience significant neuroinflammatory responses, which may lead to cognitive impairments and other comorbidities. The study highlights the role of chronic inflammation and immune activation in the pathogenesis of neurocognitive disorders in PWH, emphasizing the need for further research to explore the mechanisms driving these processes, particularly in relation to defective proviral DNA and systemic inflammation. Overall, the results underscore the complexity of HIV’s impact on brain health and the necessity for targeted interventions to mitigate neuroinflammation in this population.