DOI: https://doi.org/10.2147/jir.s557661
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41877823
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: Ping Tian وآخرون
الموضوع الرئيسي: تخفيف سمية الأعضاء الناتجة عن العلاج الكيميائي
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة الفيزيولوجيا المرضية لإصابة الكلى الحادة الناتجة عن سيسبلاتين (CI-AKI)، مع التركيز على بدايتها في خلايا الظهارة الأنبوبية الكلوية القريبة (RTECs) من خلال امتصاص سيسبلاتين عبر الناقل العضوي الكاتيوني 2 (OCT2) وناقل النحاس 1 (CTR1). يؤدي هذا الامتصاص إلى خلل في الميتوكوندريا وإنتاج مفرط للجذور الحرة (ROS)، مما يؤدي إلى إطلاق أنماط جزيئية مرتبطة بالضرر (DAMPs). تنشط هذه الـ DAMPs مسارات المناعة الفطرية، ولا سيما إشارة مستقبلات Toll-like 4/استجابة التمايز الأولية المايلويد 88/عامل النووية كابا B (TLR4/MyD88/NF-κB) ومجمع NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3 (NLRP3)، مما يؤدي إلى استجابة التهابية مدفوعة بالسيتوكينات. يتم تسليط الضوء على دور البلعميات، حيث يؤدي الاستقطاب المبكر M1 إلى تفاقم الضرر الأنبوب، بينما يساعد الاستقطاب اللاحق الشبيه بـ M2 في حل الالتهاب وإصلاح الأنسجة.
تطرح الخاتمة أن CI-AKI يجب أن يُفهم على أنه متلازمة التهابية معقمة، تبدأ بامتصاص سيسبلاتين والإجهاد التأكسدي، وتستمر من خلال استجابة منسقة تشمل المكونات الأنبوبية والمناعية والوعائية. تشير هذه النظرة إلى أن الأدوية المضادة للالتهابات غير المحددة قد تكون غير كافية، مما يدعو إلى تدخلات مستهدفة تعدل مسارات التهابية محددة دون إعاقة التأثيرات المضادة للأورام لسيسبلاتين. بالإضافة إلى ذلك، يدعو المؤلفون إلى تحسين والتحقق السريري من علامات الالتهاب والإصابة لتعزيز التنبؤ المبكر بالمخاطر وحماية وظيفة الكلى لدى المرضى الذين يخضعون لعلاج سيسبلاتين.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث السمية الكلوية الكبيرة المرتبطة بسيسبلاتين، وهو عامل كيميائي مستخدم على نطاق واسع. يعاني حوالي 25-35% من المرضى من إصابة حادة في الكلى (AKI) بعد تلقي سيسبلاتين، مما يمكن أن يؤدي إلى مرض الكلى المزمن أو مرض الكلى في المرحلة النهائية. غالبًا ما تتطلب هذه السمية تقليل الجرعات أو إيقاف العلاج، مما يؤثر سلبًا على فعالية الدواء المضادة للأورام. تسلط الورقة الضوء على أن إصابة الكلى الناتجة عن سيسبلاتين تتميز بالنخر الحاد لخلايا الظهارة الأنبوبية الكلوية (RTECs)، والخلل الوظيفي الأنبوي الكلوي، واختلال توازن الإلكتروليتات، مع الحالات الشديدة التي قد تتطلب غسيل الكلى. تركز استراتيجيات الإدارة الحالية بشكل أساسي على الرعاية الداعمة، حيث لا توجد تدابير وقائية أو علاجية محددة متاحة.
يؤكد المؤلفون على دور الالتهاب كآلية مرضية مركزية في AKI الناتج عن سيسبلاتين. عند دخولها إلى RTECs، يحفز سيسبلاتين الإجهاد الخلوي واستجابة التهابية، مما يؤدي إلى زيادة تنظيم السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل عامل نخر الورم-ألفا (TNF-α) والإنترلوكين-1 بيتا (IL-1β). تعزز هذه السلسلة الالتهابية تسلل خلايا المناعة وتفاقم الضرر الكلوي. تهدف المراجعة إلى تجميع الأدلة التي تشير إلى أن الالتهاب المعقم يقود AKI، الذي يبدأ بتراكم سيسبلاتين المدعوم بالناقلات ويزداد تفاقمًا بسبب إصابة الميتوكوندريا والجذور الحرة (ROS). يقترح المؤلفون استكشافًا مفصلاً للمسارات المترابطة المعنية في الالتهاب وموت الخلايا، بما في ذلك محور إشارة TLR4/MyD88/NF-κB وتنشيط مجمع NLRP3. من خلال تحديد الأهداف العلاجية والبيانات البيولوجية المحتملة، تسعى الورقة إلى تعزيز التوازن بين فعالية سيسبلاتين المضادة للسرطان وسلامة الكلى، مع معالجة الانتقال من AKI إلى مرض الكلى المزمن.
مناقشة
تناقش هذه الفقرة الآليات الكامنة وراء السمية الكلوية الناتجة عن سيسبلاتين، مع التركيز على دور الناقلات المختلفة ومسارات الالتهاب. السمية الانتقائية لسيسبلاتين تجاه خلايا الظهارة الأنبوبية الكلوية (RTECs) تعود أساسًا إلى تراكمه العالي الذي يسهل بواسطة ناقلات مثل OCT2 وCTR1، والتي تتوسط امتصاصه من الدورة الدموية. يقلل تثبيط هذه الناقلات بشكل كبير من تراكم سيسبلاتين والسمية المرتبطة به. بالإضافة إلى ذلك، تساهم ناقلات الأنيونات العضوية OAT1 وOAT3 أيضًا في امتصاص سيسبلاتين، مما يضيف مزيدًا من التعقيد لعدة مسارات نقل في السمية الكلوية. تؤدي التركيزات العالية الناتجة داخل الخلايا من سيسبلاتين إلى إجهاد أكسدي، وإصابة ميتوكوندريا، وتنشيط مسارات الالتهاب، ولا سيما محور TLR4/MyD88/NF-κB، الذي يعزز الالتهاب الكلوي.
تتوسع الفقرة في دور الجذور الحرة (ROS) الناتجة عن خلل الميتوكوندريا، والتي لا تسبب فقط ضررًا خلويًا مباشرًا ولكن تعمل أيضًا كجزيء إشارة لتنشيط الالتهاب. يتم تسليط الضوء على مجمع NLRP3 كوسيط حاسم لموت الخلايا الالتهابية (الاحتراق) استجابةً للإجهاد الناتج عن سيسبلاتين، مما يساهم في دورة من الالتهاب وإصابة الأنسجة. يتم وصف التفاعل بين خلايا المناعة المختلفة، وخاصة البلعميات، وخلايا الأنبوب الكلوي كحلقة تضخيم باراكرين تعزز الالتهاب والإصابة. يبرز هذا الشبكة المعقدة من التفاعلات الخلوية ومسارات الإشارة الطبيعة متعددة الأوجه للسمية الكلوية الناتجة عن سيسبلاتين ويقترح أهدافًا علاجية محتملة للتخفيف من الضرر الكلوي.
القيود
تناقش هذه الفقرة قيود استراتيجيات مكافحة الالتهاب التقليدية، مثل الجلوكوكورتيكويدات والأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs)، في التخفيف من السمية الكلوية الناتجة عن سيسبلاتين. بينما يمكن أن تقلل الجلوكوكورتيكويدات نظريًا من إصابة الكلى من خلال قمع الإشارات المؤيدة للالتهابات، فإن تطبيقها السريري يعيقه الآثار الجانبية الكبيرة المرتبطة بالاستخدام طويل الأمد ونقص الأدلة القاطعة التي تثبت فعاليتها في منع تلف الكلى الناتج عن سيسبلاتين. بالإضافة إلى ذلك، تشير الدراسات الحيوانية إلى أن الجلوكوكورتيكويدات قد تخفف الالتهاب جزئيًا فقط دون منع إصابة الكلى بالكامل، مما يبرز تعقيد المسارات الالتهابية المعنية.
أظهرت NSAIDs بعض التأثيرات الوقائية ضد السمية الكلوية الناتجة عن سيسبلاتين؛ ومع ذلك، فإن استخدامها ليس خاليًا من المخاطر. على سبيل المثال، يمكن أن يؤدي الإندوميثاسين إلى تفاقم إصابة الكلى عن طريق تثبيط البروستاجلاندينات الموسعة للأوعية، مما يؤدي إلى نقص تروية الكلى. وبالتالي، تؤكد الفقرة على أن الأساليب المضادة للالتهابات واسعة الطيف غير كافية لمعالجة السمية الكلوية الناتجة عن سيسبلاتين. بدلاً من ذلك، تدعو إلى تدخلات مستهدفة تركز على مسارات التهابية محددة، مثل TNF-α وبعض الكيميائيات، بالإضافة إلى استكشاف عوامل علاجية جديدة مثل مثبطات TNF-α. بشكل عام، تشير النتائج إلى الحاجة إلى علاجات مستهدفة جزيئيًا أكثر دقة ورعاية داعمة شاملة لتعزيز حماية الكلى لدى المرضى الذين يخضعون لعلاج سيسبلاتين.
DOI: https://doi.org/10.2147/jir.s557661
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41877823
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): Ping Tian et al.
Primary Topic: Chemotherapy-induced organ toxicity mitigation
Overview
The section discusses the pathophysiology of cisplatin-induced acute kidney injury (CI-AKI), emphasizing its initiation in proximal renal tubular epithelial cells (RTECs) through the uptake of cisplatin via organic cation transporter 2 (OCT2) and copper transporter 1 (CTR1). This uptake leads to mitochondrial dysfunction and excessive production of reactive oxygen species (ROS), triggering the release of damage-associated molecular patterns (DAMPs). These DAMPs activate innate immune pathways, notably the Toll-like receptor 4/myeloid differentiation primary response 88/nuclear factor kappa B (TLR4/MyD88/NF-κB) signaling and the NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3 (NLRP3) inflammasome, resulting in a cytokine-driven inflammatory response. The role of macrophages is highlighted, with early M1 polarization exacerbating tubular damage and later M2-like polarization aiding in inflammation resolution and tissue repair.
The conclusion posits that CI-AKI should be understood as a sterile inflammatory syndrome, initiated by cisplatin uptake and oxidative stress, and sustained through a coordinated response involving tubular, immune, and vascular components. This perspective suggests that non-specific anti-inflammatory drugs may be inadequate, advocating for targeted interventions that modulate specific inflammatory pathways without hindering the antitumor effects of cisplatin. Additionally, the authors call for the refinement and clinical validation of inflammatory and injury biomarkers to enhance early risk prediction and protect renal function in patients undergoing cisplatin therapy.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the significant nephrotoxicity associated with cisplatin, a widely used chemotherapeutic agent. Approximately 25-35% of patients experience acute kidney injury (AKI) after receiving cisplatin, which can lead to chronic kidney disease or end-stage renal disease. This toxicity often necessitates dose reductions or treatment discontinuation, adversely affecting the drug’s antitumor efficacy. The paper highlights that cisplatin-induced kidney injury is characterized by acute necrosis of renal tubular epithelial cells (RTECs), renal tubular dysfunction, and electrolyte imbalances, with severe cases potentially requiring dialysis. Current management strategies primarily focus on supportive care, as there are no specific preventive or therapeutic measures available.
The authors emphasize the role of inflammation as a central pathological mechanism in cisplatin-induced AKI. Upon entering RTECs, cisplatin triggers cellular stress and an inflammatory response, leading to the upregulation of pro-inflammatory cytokines such as Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α) and Interleukin-1 beta (IL-1β). This inflammatory cascade promotes immune cell infiltration and exacerbates renal damage. The review aims to synthesize evidence that sterile inflammation drives AKI, initiated by transporter-mediated cisplatin accumulation and further amplified by mitochondrial injury and reactive oxygen species (ROS). The authors propose a detailed exploration of the interconnected pathways involved in inflammation and cell death, including the TLR4/MyD88/NF-κB signaling axis and NLRP3 inflammasome activation. By identifying therapeutic targets and potential biomarkers, the paper seeks to enhance the balance between cisplatin’s anticancer efficacy and renal safety, while addressing the transition from AKI to chronic kidney disease.
Discussion
The section discusses the mechanisms underlying cisplatin-induced nephrotoxicity, emphasizing the role of various transporters and inflammatory pathways. Cisplatin’s selective toxicity to renal tubular epithelial cells (RTECs) is primarily due to its high accumulation facilitated by transporters such as OCT2 and CTR1, which mediate its uptake from circulation. Inhibition of these transporters significantly reduces cisplatin accumulation and associated cytotoxicity. Additionally, organic anion transporters OAT1 and OAT3 also contribute to cisplatin uptake, further implicating multiple transport pathways in nephrotoxicity. The resultant high intracellular concentrations of cisplatin lead to oxidative stress, mitochondrial damage, and the activation of inflammatory pathways, notably the TLR4/MyD88/NF-κB axis, which amplifies renal inflammation.
The section further elaborates on the role of reactive oxygen species (ROS) generated from mitochondrial dysfunction, which not only causes direct cellular damage but also acts as a signaling molecule for inflammatory activation. The NLRP3 inflammasome is highlighted as a critical mediator of inflammatory cell death (pyroptosis) in response to cisplatin-induced stress, contributing to a cycle of inflammation and tissue injury. The interplay between various immune cells, particularly macrophages, and renal tubular cells is described as a paracrine amplification loop that exacerbates inflammation and injury. This complex network of cellular interactions and signaling pathways underscores the multifaceted nature of cisplatin nephrotoxicity and suggests potential therapeutic targets for mitigating renal damage.
Limitations
The section discusses the limitations of conventional anti-inflammatory strategies, such as glucocorticoids and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), in mitigating cisplatin nephrotoxicity. While glucocorticoids theoretically could reduce renal injury by suppressing pro-inflammatory signaling, their clinical application is hindered by significant side effects associated with long-term use and a lack of definitive evidence demonstrating their efficacy in preventing cisplatin-induced kidney damage. Additionally, animal studies indicate that glucocorticoids may only partially alleviate inflammation without fully preventing kidney injury, highlighting the complexity of the inflammatory pathways involved.
NSAIDs have shown some protective effects against cisplatin nephrotoxicity; however, their use is not without risks. For instance, indomethacin can exacerbate renal injury by inhibiting vasodilatory prostaglandins, leading to renal ischemia. Consequently, the section emphasizes that broad-spectrum anti-inflammatory approaches are insufficient for addressing cisplatin nephrotoxicity. Instead, it advocates for targeted interventions focusing on specific inflammatory pathways, such as TNF-α and certain chemokines, as well as the exploration of new therapeutic agents like TNF-α inhibitors. Overall, the findings suggest a need for more precise molecular-targeted therapies and comprehensive supportive care to enhance renal protection in patients undergoing cisplatin treatment.