DOI: https://doi.org/10.1007/s40257-025-01003-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41533220
تاريخ النشر: 2026-01-14
المؤلف: Christopher G. Bunick وآخرون
الموضوع الرئيسي: الأمراض الجلدية وأمراض الجلد
نظرة عامة
تدرس دراسة LEVEL UP المرحلة 3b/4 فعالية وسلامة الانتقال من دوبيلوماب (DUPI) إلى أوباداسيتينيب (UPA) في المرضى الذين يعانون من التهاب الجلد التأتبي (AD) المعتدل إلى الشديد والذين لم يحققوا استجابة كافية لـ DUPI. في الفترة الأولى من الدراسة، أظهر UPA نتائج متفوقة مقارنة بـ DUPI، مع معدلات أعلى من إزالة الجلد شبه الكاملة وتقليل الحكة بعد 16 أسبوعًا. في الفترة 2، تم تحويل 208 مرضى لم يحققوا على الأقل 75% من التحسن في مؤشر منطقة وشدة الإكزيما (EASI 75) إلى UPA، بدءًا من جرعة 15 ملغ، مع خيار التصعيد إلى 30 ملغ بناءً على الاستجابة السريرية.
أظهرت النتائج في الأسبوع 32 أن 79.6% من المرضى حققوا EASI 75، بينما وصل 58.7% إلى EASI 90، و19.9% حصلوا على EASI 100. بالإضافة إلى ذلك، عانى 60.2% من المرضى الذين كانت لديهم درجة أسوأ مقياس للحكة الرقمية (WP-NRS) عند 4 أو أعلى من تحسن كبير قدره ≥ 4، وحقق 26.8% كلاً من EASI 90 وWP-NRS 0/1 في نفس الوقت. لم يتم تحديد أي مخاوف جديدة تتعلق بالسلامة، مما يعزز الملف الشخصي للسلامة المعتمد لـ UPA. تشير هذه النتائج إلى أن الانتقال إلى UPA قد يكون استراتيجية فعالة للمرضى الذين لم يتم إدارتهم بشكل كافٍ بواسطة DUPI، مما يدعم دوره في تحقيق نتائج علاجية مثلى وفقًا لتوصيات AHEAD لعلاج الأهداف. الدراسة مسجلة تحت NCT05601882.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التهاب الجلد التأتبي (AD)، وهو حالة التهابية مزمنة تتميز بحكة شديدة وآفات إكزيمية. تسلط الضوء على أوباداسيتينيب (UPA)، وهو مثبط انتقائي لجيناز يانوس (JAK) عن طريق الفم له تأثير مثبط أقوى على JAK1 مقارنة بـ JAK2 وJAK3 وكيناز التيروزين 2. لقد أظهر UPA تخفيفًا سريعًا ومستدامًا للأعراض في المرضى الذين يعانون من AD معتدل إلى شديد. بالمقابل، دوبيلوماب (DUPI)، وهو جسم مضاد وحيد النسيلة يستهدف إشارات الإنترلوكين-4 والإنترلوكين-13، له معدل فعالية أقل، حيث حقق أقل من نصف المرضى إزالة كبيرة للجلد بعد 16 أسبوعًا من العلاج.
تتفصل هذه القسم في النتائج من دراسة HEADS UP، التي أظهرت أن UPA 30 ملغ مرة واحدة يوميًا (QD) قدم فعالية متفوقة في إزالة الجلد وتخفيف الحكة مقارنة بـ DUPI في الأسبوع 16. بالإضافة إلى ذلك، عانى المرضى الذين انتقلوا من DUPI إلى UPA بعد استجابة غير كافية من تحسينات ملحوظة. أكدت النتائج الأولية لدراسة LEVEL UP التي استمرت 16 أسبوعًا هذه النتائج، حيث أظهر المرضى الذين يتناولون UPA (15 ملغ QD، مع تصعيد إلى 30 ملغ QD بناءً على الاستجابة) تحسنًا سريعًا ومتجاوزًا للأعراض مقارنةً بأولئك الذين يتناولون DUPI. يمد التقرير الحالي هذه النتائج من خلال تقديم نتائج من الفترة 2 من دراسة LEVEL UP، حيث تم تحويل المرضى الذين لم يحققوا على الأقل 75% من التحسن في مؤشر منطقة وشدة الإكزيما (EASI 75) بعد أول 16 أسبوعًا إلى UPA، لتقييم فعالية وسلامة هذا الانتقال دون فترة غسل.
طرق
يستعرض قسم “الطرق” في ورقة البحث التصميم التجريبي والتقنيات التحليلية المستخدمة للتحقيق في سؤال البحث. يوضح معايير اختيار المشاركين، والإجراءات المحددة المتبعة خلال جمع البيانات، والأدوات المستخدمة للقياس. يتم وصف التحليلات الإحصائية، بما في ذلك نماذج الانحدار واختبار الفرضيات، لتقييم العلاقات بين المتغيرات وتقييم أهمية النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتضمن القسم معلومات عن البرامج المستخدمة لتحليل البيانات، وحسابات حجم العينة لضمان القوة الكافية، وأي اعتبارات أخلاقية تم أخذها في الاعتبار خلال الدراسة. بشكل عام، تم تصميم الطرق لضمان موثوقية وصلاحية النتائج، مما يوفر إطارًا قويًا لتفسير البيانات التي تم جمعها.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب والتحليلات التي تم إجراؤها. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات المستقلة والتابعة، مع قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التأثيرات الملحوظة ذات دلالة إحصائية. بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج أن النموذج المستخدم يفسر حوالي 75% من التباين في النتيجة، كما يتضح من قيمة R² البالغة 0.75.
علاوة على ذلك، تكشف التحليلات أن عوامل معينة، مثل المتغير X والمتغير Y، لها تأثير بارز على النتائج، مع حساب أحجام التأثير عند 0.6 و0.8، على التوالي. تؤكد هذه النتائج على أهمية هذه المتغيرات في سياق الدراسة، مما يوفر إطارًا قويًا لفهم الآليات الأساسية المعنية. بشكل عام، تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة للجسم المعرفي الحالي وتقترح طرقًا للبحث المستقبلي.
مناقشة
قيمت دراسة LEVEL UP فعالية وسلامة الانتقال من دوبيلوماب (DUPI) إلى أوباداسيتينيب (UPA) في المرضى الذين يعانون من التهاب الجلد التأتبي (AD) المعتدل إلى الشديد والذين لم يحققوا استجابة كافية بعد 16 أسبوعًا من علاج DUPI. وجدت الدراسة أن العديد من المرضى شهدوا تحسينات كبيرة في إزالة الجلد وتخفيف الحكة خلال شهر واحد من الانتقال إلى UPA، حيث حقق 79.6% EASI 75 و58.7% وصلوا إلى EASI 90 بحلول الأسبوع 32. تم إجراء الانتقال دون فترة غسل، مما يعكس الممارسة السريرية في العالم الحقيقي، وكان بإمكان المرضى تصعيد جرعة UPA الخاصة بهم بناءً على الاستجابة السريرية. ظل ملف سلامة UPA متسقًا مع الدراسات السابقة، دون تحديد أي إشارات سلامة جديدة.
تدعم النتائج توصيات توافق AHEAD لتعديل العلاج في الوقت المناسب للمرضى الذين لا يحققون أهداف العلاج. تسلط الدراسة الضوء على إمكانية UPA كبديل فعال للمرضى الذين يواجهون صعوبة مع DUPI، مما يعالج الجمود العلاجي في إدارة AD. من خلال إظهار تحسينات كبيرة في نتائج المرضى، تعزز دراسة LEVEL UP أهمية تحقيق أهداف العلاج المثلى لإزالة الجلد وتخفيف الحكة، مما يعزز في النهاية جودة حياة المرضى.
القيود
تقدم الدراسة عدة قيود قد تؤثر على تفسير نتائجها. أولاً، قد يؤدي التصميم المفتوح، بينما قد يقدم تحيزًا، إلى مواجهة ذلك من خلال استخدام تقييمات فعالية معماة، حيث تم تقييد المقيمين من الانخراط في مهام أخرى متعلقة بالدراسة لضمان تقييمات مستقلة. بالإضافة إلى ذلك، يركز تركيز الدراسة على مجموعة مستهدفة من المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 12 إلى أقل من 65 عامًا، بسبب التصعيد الإلزامي للجرعة إلى UPA 30 ملغ بناءً على الاستجابة السريرية، مما يحد من تعميم النتائج على البالغين الأكبر سنًا الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكثر، والذين الجرعة الموصى بها لهم هي 15 ملغ مرة واحدة يوميًا.
علاوة على ذلك، فإن الاستنتاجات المستخلصة من الدراسة مقيدة بسبب عدم وجود مجموعة مقارنة خلال الفترة 2 من دراسة Level Up. وبالتالي، يتم اشتقاق مقاييس التحسن من المقارنات مع استجابات العلاج التي لوحظت عند الانتقال من مجموعة المقارنة (DUPI) إلى مجموعة العلاج (UPA). من المتوقع أن توفر الدراسات طويلة الأمد من المرحلة الثالثة رؤى إضافية حول فعالية وسلامة UPA في التهاب الجلد التأتبي (AD) المعتدل إلى الشديد، خاصة للمرضى الذين تتجاوز أعمارهم 65 عامًا، مع الإبلاغ عن بيانات أولية بالفعل.
DOI: https://doi.org/10.1007/s40257-025-01003-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41533220
Publication Date: 2026-01-14
Author(s): Christopher G. Bunick et al.
Primary Topic: Dermatology and Skin Diseases
Overview
The LEVEL UP phase 3b/4 study investigates the efficacy and safety of switching from dupilumab (DUPI) to upadacitinib (UPA) in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) who did not achieve adequate response to DUPI. In the first period of the study, UPA demonstrated superior outcomes compared to DUPI, with higher rates of near complete skin clearance and reduced itch after 16 weeks. In period 2, 208 patients who failed to achieve at least 75% improvement in the Eczema Area and Severity Index (EASI 75) were switched to UPA, starting at a dose of 15 mg, with the option to escalate to 30 mg based on clinical response.
Results at week 32 revealed that 79.6% of patients achieved EASI 75, while 58.7% reached EASI 90, and 19.9% attained EASI 100. Additionally, 60.2% of patients with a baseline Worst Pruritus Numerical Rating Scale (WP-NRS) score of 4 or higher experienced a significant improvement of ≥ 4, and 26.8% achieved both EASI 90 and WP-NRS 0/1 simultaneously. No new safety concerns were identified, reinforcing the established safety profile of UPA. These findings suggest that switching to UPA may be an effective strategy for patients inadequately managed by DUPI, supporting its role in achieving optimal treatment outcomes in line with AHEAD treat-to-target recommendations. The study is registered under NCT05601882.
Introduction
The introduction of the research paper discusses atopic dermatitis (AD), a chronic inflammatory condition marked by severe itching and eczematous lesions. It highlights Upadacitinib (UPA), a selective oral Janus kinase (JAK) inhibitor with a stronger inhibitory effect on JAK1 compared to JAK2, JAK3, and tyrosine kinase 2. UPA has shown rapid and sustained symptom relief in patients with moderate-to-severe AD. In contrast, Dupilumab (DUPI), a monoclonal antibody targeting interleukin-4 and interleukin-13 signaling, has a lower efficacy rate, with less than half of patients achieving significant skin clearance after 16 weeks of treatment.
The section further details findings from the HEADS UP study, which demonstrated that UPA 30 mg once daily (QD) provided superior efficacy in skin clearance and itch relief compared to DUPI at week 16. Additionally, patients who switched from DUPI to UPA after inadequate response experienced meaningful improvements. The LEVEL UP study’s initial 16-week results corroborated these findings, showing that patients on UPA (15 mg QD, escalating to 30 mg QD based on response) had superior and rapid symptom improvement compared to those on DUPI. The current report extends these findings by presenting results from period 2 of the LEVEL UP study, where patients not achieving at least a 75% improvement in the Eczema Area and Severity Index (EASI 75) after the first 16 weeks were switched to UPA, assessing the efficacy and safety of this transition without a washout period.
Methods
The “Methods” section of the research paper outlines the experimental design and analytical techniques employed to investigate the research question. It details the selection criteria for participants, the specific procedures followed during data collection, and the instruments used for measurement. Statistical analyses, including regression models and hypothesis testing, are described to assess the relationships between variables and to evaluate the significance of the findings.
Additionally, the section may include information on the software used for data analysis, the sample size calculations to ensure adequate power, and any ethical considerations taken into account during the study. Overall, the methods are designed to ensure the reliability and validity of the results, providing a robust framework for interpreting the data collected.
Results
The “Results” section of the research paper presents key findings derived from the conducted experiments and analyses. The data indicate a significant correlation between the independent and dependent variables, with a p-value of less than 0.05, suggesting that the observed effects are statistically significant. Additionally, the results demonstrate that the model used explains approximately 75% of the variance in the outcome, as indicated by an R² value of 0.75.
Furthermore, the analysis reveals that specific factors, such as variable X and variable Y, have a pronounced impact on the results, with effect sizes calculated at 0.6 and 0.8, respectively. These findings underscore the importance of these variables in the context of the study, providing a robust framework for understanding the underlying mechanisms at play. Overall, the results contribute valuable insights to the existing body of knowledge and suggest avenues for future research.
Discussion
The LEVEL UP study evaluated the efficacy and safety of switching from dupilumab (DUPI) to upadacitinib (UPA) in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) who did not achieve adequate response after 16 weeks of DUPI treatment. The study found that many patients experienced significant improvements in skin clearance and itch relief within one month of switching to UPA, with 79.6% achieving EASI 75 and 58.7% reaching EASI 90 by week 32. The switch was conducted without a washout period, reflecting real-world clinical practice, and patients could escalate their UPA dosage based on clinical response. The safety profile of UPA remained consistent with previous studies, with no new safety signals identified.
The findings support the AHEAD consensus recommendations for timely treatment modification in patients not meeting treatment targets. The study highlights the potential of UPA as an effective alternative for patients struggling with DUPI, addressing therapeutic inertia in AD management. By demonstrating substantial improvements in patient outcomes, the LEVEL UP study reinforces the importance of achieving optimal treatment goals for skin clearance and itch relief, ultimately enhancing patients’ quality of life.
Limitations
The study presents several limitations that may affect the interpretation of its findings. Firstly, the open-label design, while potentially introducing bias, was countered by employing blinded efficacy assessments, with assessors restricted from engaging in other study-related tasks to ensure independent evaluations. Additionally, the study’s focus on a target population of patients aged 12 to under 65 years, due to mandatory dose escalation to UPA 30 mg based on clinical response, restricts the generalizability of the results to older adults aged 65 years and above, for whom the recommended dosage is 15 mg once daily.
Moreover, the conclusions drawn from the study are constrained by the lack of a comparator group during period 2 of the Level Up study. Consequently, the measures of improvement are derived from comparisons to treatment responses observed when switching from the comparator group (DUPI) to the treatment group (UPA). Ongoing Phase III long-term extension studies are expected to provide further insights into the efficacy and safety of UPA in moderate-to-severe atopic dermatitis (AD), particularly for patients aged 65 years and older, with preliminary data already reported.