DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2025.1548603
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40342581
تاريخ النشر: 2025-04-24
المؤلف: Yahson Fernando Varela-Quitián وآخرون
الموضوع الرئيسي: الببتيدات المضادة للميكروبات والأنشطة
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على الببتيدات المضادة للميكروبات الكاتيونية (CAMPs) كعوامل واعدة في علاج السرطان، مع تسليط الضوء على تفاعلها الانتقائي مع الأغشية المشحونة سلبًا لخلايا السرطان مع تجنيب الخلايا الطبيعية. تؤكد منظمة الصحة العالمية على الحاجة الملحة لاستراتيجيات علاجية جديدة ضد السرطان، وتقدم CAMPs عدة مزايا، بما في ذلك الخصوصية العالية، السمية المنخفضة، تقليل تطور المقاومة، والجدوى الاقتصادية. تشمل الأمثلة البارزة التي تم مناقشتها KLA، ومشتقات اللاكتوفيرين البقري، وLTX-315، التي تظهر خصائص مضادة للسرطان ملحوظة.
تؤكد الخاتمة على إمكانية استخدام CAMPs كعوامل مضادة للسرطان، مشددة على أن فعاليتها تتأثر بالخصائص الفيزيائية والكيميائية مثل تركيب الأحماض الأمينية، الشحنة الصافية، الكارهة للماء، الأمفيباثية، والبنية الثانوية. لتعزيز استقرارها وتوافرها البيولوجي، يتم استخدام تعديلات كيميائية مختلفة – مثل الحماية الطرفية، تعديل الهيكل العظمي، الجليكوزيل، PEGylation، والدوران. بالإضافة إلى ذلك، يتم تطوير أدوات حسابية مدفوعة بالتعلم الآلي لتحسين تصميم الببتيدات المضادة للسرطان من الجيل التالي. على الرغم من التحديات مثل ارتفاع تكاليف الإنتاج والسمية المحتملة خارج الهدف، تظل CAMPs هيكلًا قيمًا للعلاجات المضادة للسرطان المعتمدة على الببتيدات، مما يتطلب مزيدًا من التحسين الهيكلي والتقدمات الحسابية للتطبيق السريري.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على أزمة السرطان العالمية المتزايدة، مع الإبلاغ عن ما يقرب من 20 مليون حالة جديدة و9.7 مليون وفاة في عام 2022، مما يعكس تضاعف وفيات السرطان بين النساء وتضاعفها ثلاث مرات بين الرجال على مدى الأربعين عامًا الماضية. يُعزى هذا الاتجاه المقلق إلى الزيادة في عدد السكان العالميين وشيخوختهم. تواجه العلاجات التقليدية للسرطان، بما في ذلك الجراحة والعلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي، قيودًا كبيرة مثل عدم إزالة الورم بالكامل، والآثار السلبية على الأنسجة الصحية، وتطور مقاومة الأدوية في خلايا السرطان. تؤكد هذه التحديات على الحاجة الملحة لاستراتيجيات علاجية مبتكرة.
استجابةً لهذه القيود، يتم التحقيق في الببتيدات المضادة للسرطان (ACPs) كبدائل واعدة للعلاجات التقليدية. على عكس العلاجات التقليدية، يمكن أن تستهدف ACPs خلايا السرطان بشكل انتقائي دون الاعتماد على مستقبلات محددة، مما يقلل من احتمال المقاومة. يتم اشتقاق العديد من ACPs من الببتيدات المضادة للميكروبات الكاتيونية (CAMPs)، التي ترتبط تفضيليًا بالأغشية المشحونة سلبًا لخلايا السرطان، مما يؤدي إلى موت الخلايا من خلال آليات مثل الاستماتة أو النخر. تهدف المراجعة إلى استكشاف التطبيقات المحتملة لـ CAMPs، بما في ذلك اشتقاقها من مصادر طبيعية أو صناعية، وتناقش أمثلة بارزة من العوامل المضادة للسرطان المشتقة من CAMP. بالإضافة إلى ذلك، تتناول الأدوات الحسابية المستخدمة لاختيار ACPs من الببتيدات المضادة للميكروبات، مع التأكيد على الأساليب المبتكرة في تطوير علاجات جديدة للسرطان.
طرق
تحدد قسم الطرق نهجًا شاملاً للتحقق التجريبي من العوامل السامة للخلايا. في البداية، يتم استخدام اختبارات في المختبر، بما في ذلك اختبارات MTT اللونية لقياس حيوية الخلايا، واختبارات انحلال الدم لتقييم الانتقائية على كريات الدم الحمراء، وتقييمات السمية على الخلايا الطبيعية. يتم تحليل تدمير الغشاء بشكل أكبر باستخدام تقنيات مثل قياس التدفق، والميكروسكوبية المضيئة، واختبارات تسرب الكالسيتين.
بعد التقييمات في المختبر، يتم إجراء التحقق في الجسم الحي باستخدام نماذج الأورام، وخاصة من خلال نماذج الفئران المستنسخة. تشمل هذه المرحلة تقييم فعالية العلاجات وتقييم السمية من خلال التحليلات الدموية والنسجية. تضمن هذه المنهجيات مجتمعة تحقيقًا شاملاً لفعالية وسلامة العوامل السامة للخلايا.
مناقشة
في هذا القسم، تركز المناقشة على التصنيف وآليات العمل والعوامل الفيزيائية والكيميائية التي تؤثر على النشاط المضاد للسرطان للببتيدات المضادة للميكروبات الكاتيونية (CAMPs). تشكل CAMPs، التي تمثل حوالي 90% من جميع الببتيدات المضادة للميكروبات، بشكل أساسي كاتيونية، مما يسمح لها بالتفاعل بفعالية مع الأغشية المشحونة سلبًا للخلايا الميكروبية وخلايا السرطان. تنبع خصائصها المضادة للسرطان من آليتين محددتين: استهداف الغشاء، حيث تقوم CAMPs بتعطيل سلامة الغشاء مما يؤدي إلى تحلل الخلايا، وعدم استهداف الغشاء، حيث تخترق السيتوبلازم لتثبيط العمليات الخلوية الحيوية. تعزز التركيبة الفريدة للغشاء في خلايا الورم، التي تكون أكثر سلبية مقارنة بالخلايا الطبيعية، من انتقائية CAMPs لعلاج السرطان.
توضح المناقشة أيضًا مختلف العوامل الفيزيائية والكيميائية التي تؤثر على فعالية CAMPs، بما في ذلك تركيب الأحماض الأمينية، الشحنة الصافية، الأمفيباثية، الكارهة للماء، الطي الهيكلي، تركيز الببتيد، والتجمع. على سبيل المثال، تساهم وجود الأحماض الأمينية الأساسية مثل الأرجينين والليسين في الشحنة الإيجابية لـ CAMPs، مما يسهل تفاعلها الأولي مع أغشية خلايا السرطان. بالإضافة إلى ذلك، تعتبر الكارهة للماء والأمفيباثية لهذه الببتيدات حاسمة لقدرتها على الاندماج في الأغشية الدهنية، مما يضعف وظيفة الغشاء. يؤكد القسم على أهمية تحسين هذه الخصائص الفيزيائية والكيميائية لتصميم عقلاني لعلاجات جديدة تعتمد على CAMP، والتي يمكن أن تقدم تأثيرات مضادة للسرطان بشكل انتقائي مع تقليل السمية للخلايا الطبيعية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2025.1548603
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40342581
Publication Date: 2025-04-24
Author(s): Yahson Fernando Varela-Quitián et al.
Primary Topic: Antimicrobial Peptides and Activities
Overview
The section provides an overview of cationic antimicrobial peptides (CAMPs) as promising agents in cancer therapy, highlighting their selective interaction with the negatively charged membranes of cancer cells while sparing normal cells. The World Health Organization emphasizes the urgent need for new therapeutic strategies against cancer, and CAMPs offer several advantages, including high specificity, low toxicity, reduced resistance development, and cost-effectiveness. Notable examples discussed include KLA, bovine lactoferricin derivatives, and LTX-315, which exhibit significant anticancer properties.
The conclusion reiterates the potential of CAMPs as anticancer agents, emphasizing that their efficacy is influenced by physicochemical properties such as amino acid composition, net charge, hydrophobicity, amphipathicity, and secondary structure. To enhance their stability and bioavailability, various chemical modifications—such as terminal protection, backbone modification, glycosylation, PEGylation, and cyclization—are employed. Additionally, machine learning-driven computational tools are being developed to optimize the design of next-generation anticancer peptides. Despite challenges like high production costs and potential off-target toxicity, CAMPs remain a valuable scaffold for peptide-based anticancer therapeutics, necessitating further structural optimization and computational advancements for clinical application.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the escalating global cancer crisis, with nearly 20 million new cases and 9.7 million deaths reported in 2022, reflecting a doubling of cancer mortality in women and a tripling in men over the past 40 years. This alarming trend is attributed to the increasing and aging global population. Traditional cancer treatments, including surgery, radiotherapy, and chemotherapy, face significant limitations such as incomplete tumor removal, adverse effects on healthy tissues, and the development of drug resistance in cancer cells. These challenges underscore the urgent need for innovative therapeutic strategies.
In response to these limitations, anticancer peptides (ACPs) are being investigated as promising alternatives to conventional therapies. Unlike traditional treatments, ACPs can selectively target cancer cells without relying on specific receptors, thereby reducing the likelihood of resistance. Many ACPs are derived from cationic antimicrobial peptides (CAMPs), which preferentially bind to the negatively charged membranes of cancer cells, leading to cell death through mechanisms such as apoptosis or necrosis. The review aims to explore the potential applications of CAMPs, including their derivation from natural or synthetic sources, and discusses notable examples of CAMP-derived anticancer agents. Additionally, it addresses computational tools used for the selection of ACPs from antimicrobial peptides, emphasizing the innovative approaches in the development of novel cancer therapies.
Methods
The methods section outlines a comprehensive approach for experimental validation of cytotoxic agents. Initially, in vitro assays are employed, including MTT colorimetric assays to measure cell viability, hemolysis assays to assess selectivity on erythrocytes, and toxicity evaluations on normal cells. Membrane disruption is further analyzed using techniques such as flow cytometry, confocal microscopy, and calcein leakage assays.
Following in vitro assessments, in vivo validation is conducted using tumor models, particularly through xenograft mouse models. This phase includes evaluating the efficacy of the treatments and assessing toxicity through hematological and histopathological analyses. These methodologies collectively ensure a thorough investigation of the cytotoxic agents’ effectiveness and safety profiles.
Discussion
In this section, the discussion focuses on the classification, mechanisms of action, and physicochemical factors influencing the anticancer activity of cationic antimicrobial peptides (CAMPs). CAMPs, which constitute approximately 90% of all antimicrobial peptides, are primarily cationic, allowing them to interact effectively with negatively charged microbial and cancer cell membranes. Their anticancer properties stem from two identified mechanisms: membrane-targeting, where CAMPs disrupt the membrane integrity leading to cell lysis, and non-membrane-targeting, where they penetrate the cytoplasm to inhibit critical cellular processes. The unique membrane composition of tumor cells, which is more anionic compared to normal cells, enhances the selectivity of CAMPs for cancer therapy.
The discussion further elucidates various physicochemical factors that affect the efficacy of CAMPs, including amino acid composition, net charge, amphipathicity, hydrophobicity, structural folding, peptide concentration, and oligomerization. For instance, the presence of basic amino acids like arginine and lysine contributes to the positive charge of CAMPs, facilitating their initial interaction with cancer cell membranes. Additionally, the hydrophobicity and amphipathicity of these peptides are crucial for their ability to embed into lipid bilayers, thereby compromising membrane functionality. The section emphasizes the importance of optimizing these physicochemical properties for the rational design of novel CAMP-based therapeutics, which could offer selective anticancer effects while minimizing toxicity to normal cells.