تاريخ الاستلام: 20 نوفمبر 2023 / تاريخ القبول: 19 يناير 2024 / تاريخ النشر على الإنترنت: 14 فبراير 2024
© المؤلفون 2024

الكلمات الرئيسية: الطباعة ثلاثية الأبعاد التصنيع المستمر البثق بالحرارة النانو-بثق توسيع النطاق التكوير المزدوج اللولب

تثير صناعة الأدوية بلا شك اهتمامًا بتقنية البثق بالحرارة (HME)، كما يتضح من الزيادة الكبيرة في براءات الاختراع والمنشورات. أصبح HME بسرعة الخيار المفضل في صناعة الأدوية بسبب نهجه الخالي من المذيبات والصديق للبيئة في التصنيع المستمر [1، 2]. لقد أثبت HME فعاليته العالية في تحسين الذوبانية والانحلال للأدوية ذات الذوبانية الضعيفة في الماء من خلال إنشاء تشتتات صلبة غير متبلورة. بالإضافة إلى ذلك، هو أداة أساسية لإنتاج منتجات صيدلانية مبتكرة [3، 4]. خلال العملية، يتم خلط المكون الفعال الصيدلاني على مستوى جزيئي مع مواد رابطة حرارية و/أو بوليمرات أثناء مروره عبر عناصر لولبية دوارة عكسية أو متزامنة ذات درجة حرارة عالية. تحول هذه العملية الدقيقة للخلط الجزيئي المكون الفعال الصيدلاني إلى شكل غير متبلور، مما يعزز معدل الانحلال [5، 6]. يقدم HME العديد من المزايا على الطرق التقليدية، كما تم تسليط الضوء عليه سابقًا في جزء من هذه المراجعة بعنوان “البثق بالحرارة: من النظرية
إلى التطبيق في صياغة الأدوية في AAPS PharmSciTech، 2016″ [6].

في مراجعتنا المنشورة سابقًا، استكشف المؤلفون تعقيدات تقنية HME، مناقشين الأنواع المختلفة من تكنولوجيا العمليات والمعدات، وأنواع البثق اللولبي، ومبادئ التشغيل، والمواد الخام المستخدمة. تدعم رؤانا مع دراسات حالة متعددة ذلك وتستكشف مجموعة متنوعة من التطبيقات الصيدلانية لـ HME. علاوة على ذلك، سلطت المقالة الضوء على مزايا HME كعملية تصنيع صيدلانية مستمرة بينما تناولت أيضًا تحديات توسيع النطاق وتحسين العملية باستخدام نهج QBD.

تم تصميم البثق كأجهزة بثق لولبية مفردة، مزدوجة، أو متعددة، ويجب أن تلبي أي آلة بثق المعايير التنظيمية لتصنيع الجرعات الصيدلانية. تقدم آلات البثق المزدوج اللولب (TSE) أداءً متفوقًا في قطاع تصنيع الأدوية، كما تم مناقشته في مراجعتنا السابقة. تستند هذه المراجعة المصممة جيدًا إلى منشورنا السابق، وتتعمق في إمكانيات TSE لتطبيقات جديدة متنوعة. تشمل هذه التطبيقات إنشاء أجهزة استنشاق المساحيق الجافة، وTSE كأجهزة تجفيف فعالة، والنانو-بثق، والتبلور المشترك، والتكوين، والتشتت الصلب. بالإضافة إلى ذلك، تغطي هذه المراجعة أنواعًا مختلفة من التكوير المزدوج اللولب وتعديلات المعدات وتقدم دراسات حالة ذات صلة. تم توسيع القسم الخاص بـ HME كعملية تصنيع مستمرة بشكل كبير ليشمل اعتبارات توسيع النطاق، واعتبارات تكنولوجيا التحليل العملياتي (PAT)، ورؤى قيمة حول المنتجات المعروضة في السوق.

تم استخدام محركات بحث متنوعة، مثل Google Scholar وPubMed وResearchGate، مع التركيز بشكل أساسي على Google Scholar بسبب استخدامه الواسع، لاستكشاف الأبحاث الأصلية ومقالات المراجعة. شملت استراتيجية البحث الواسعة مجموعة متنوعة من المقالات ذات الصلة، مما يضمن تغطية شاملة. تم وضع معايير محددة لاختيار الأوراق، مع التركيز على المقالات التي تمت مراجعتها من قبل الأقران والتي تحتوي على استشهادات كبيرة من المجلات التي تمت مراجعتها من قبل الأقران. استخدم البحث كلمات رئيسية مثل “البثق المزدوج اللولب”، “التكوير المزدوج اللولب”، “البثق بالحرارة”، “تطبيقات البثق المزدوج اللولب في الأدوية”، “البثق بالحرارة + توسيع النطاق”، “HME المرتبط بنمذجة الإيداع المنصهر للطباعة ثلاثية الأبعاد”، “HME + التصنيع المستمر”، “HME + أدوات PAT”، إلخ. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء بحث إضافي في أوراق المراجعة وبراءات اختراع Google لتحديد التركيبات المصنعة باستخدام البثق بالحرارة التي تم تسويقها. تم فحص العناوين والملخصات يدويًا لتحديد المعلومات الأكثر صلة ودراسات الحالة الأساسية.

تمت ملاحظة تقدم كبير في تطوير تطبيقات جديدة باستخدام تقنية TSE، وهو ما ينعكس أيضًا في زيادة عدد المنشورات وبراءات الاختراع الحديثة في هذا المجال. يتم مناقشة العديد من التطبيقات الجديدة لـ TSE في القسم التالي.

لقد اكتسبت أجهزة الاستنشاق بالمسحوق الجاف شعبية كوسيلة للتوصيل بسبب مزاياها العديدة على مر السنين. في هذا النظام، يتم خلط كمية أكبر من جزيئات المساعد الخشن مع جزء أصغر من دواء قوي ذو جزيئات ناعمة نسبيًا. علاوة على ذلك، يعتمد أداء الدواء وتوصيله إلى الرئة على قوى الالتصاق مع المساعد. لذلك، فإن تحقيق تجانس متساوي في الخلط أمر حاسم في تطوير أشكال جرعات الاستنشاق بالمسحوق الجاف. تم تطوير تقنيات مختلفة لتحقيق توزيع موحد للدواء في الشكل النهائي للجرعة. ومع ذلك، قد تواجه هذه الطرق تباينات من دفعة إلى أخرى بسبب الخلط غير الكافي. يمكن أن يساعد استخدام HME كخلاط للمواد الجافة في التغلب على هذا التحدي وتمكين التصنيع المستمر من خلال توزيع الخلطة في الحاويات النهائية مع إعداد مناسب. توفر أجهزة البثق ذات اللولب المزدوج الفرصة لتصنيع المساحيق الجافة للاستخدام في الاستنشاق بشكل مستمر. مؤخرًا، استخدم رين وآخرون جهاز بثق لولبي مزدوج الدوران كخلاط مستمر لخلط المساحيق للاستخدام في الاستنشاق. كان هدف المؤلفين هو تقليل التباينات من دفعة إلى أخرى عند الخلط في خلاطات دفعة دوارة أو عالية القص. يمكن رؤية ملف اللولب في الشكل 1أ. تم تغذية الباثق باستخدام جهازين تغذية لولبيين حجميين، أحدهما يحتوي على المادة الفعالة والآخر يحتوي على المساعدات. ثم تم خلط كلا الجريين في الباثق. خلطت عناصر الخلط المدمجة تدفقات المسحوق بكفاءة عالية بسبب الشقوق المحورية التي يمكن ملاحظتها في الشكل 1. كانت المساحيق الممزوجة في الباثق لها أداء رذاذ مشابه لتلك الممزوجة باستخدام الخلط عالي القص، وفي الباثق، تم الخلط في أقل من دقيقتين. كما ذكر، استخدم المؤلفون جهاز بثق لولبي مزدوج متداخل، وهو إعداد “ذاتي المسح”، الذي أظهر تقليديًا تقليل الفاقد أثناء الإنتاج. في مقالتهم البحثية التالية، قام المؤلفون بتقييم تأثير استخدام عناصر خلط مختلفة ومعلمات المعالجة على تجانس وأداء الرذاذ للمساحيق للاستخدام في الاستنشاق. من بين النتائج، أظهر المؤلفون أن استخدام كانت عناصر العجن قادرة على الحصول على تجانس أفضل من استخدام عناصر الخلط بالتمشيط التي تم استخدامها في منشورهم السابق [9].

فيما يتعلق بأداء الرذاذ، لم تكن هناك اختلافات بين خلط المشط و عناصر العجن لجميع معدلات التغذية/سرعات اللولب المختبرة حتى الوصول إلى طاقات محددة مرتفعة جداً و 500 دورة في الدقيقة). سلوك خلط المساحيق في الخلاط المزدوج اللولب مثير للاهتمام، خاصة عند فحص الفروق بين المساحيق المنفصلة وغير المنفصلة. وفقًا لـ Pilcer وآخرين، قد تتطلب المساحيق غير المنفصلة وقت خلط أطول لتحقيق النتائج المرغوبة. من ناحية أخرى، فإن المساحيق المنفصلة
تميل المساحيق إلى الالتصاق معًا في كتل، ويكون من الضروري وجود وقت خلط محدد لتفكيكها من أجل تحقيق أفضل النتائج. تسلط هذه المعلومات الضوء على أهمية فهم خصائص أنواع المساحيق المختلفة وتكييف عملية الخلط وفقًا لذلك.

يمكن أن تتجنب هذه الطريقة باستخدام TSE لخلط المكونات المختلفة بشكل فعال عملية وحدة واحدة لإعداد الخلطات المسبقة قبل عملية البثق من خلال تغذية مكونات التركيبة بشكل منفصل إلى الباثق (الشكل 2).

تجفيف المواد أمر حاسم في التصنيع التجاري، ويتطلب طاقة حرارية. في تصنيع أشكال الجرعات الصلبة، يعد تجفيف المادة الفعالة خطوة حاسمة. إذا لم يتم التحكم في عملية التجفيف، يمكن أن يحدث شكل غير مناسب للجزيئات أو حالة بوليمورف غير محددة. خلال عملية التجفيف، تحدث عدة ظواهر، مثل التكتل، والتآكل، (إعادة) البلورة، وإعادة الذوبان. ينتج عن التكتل جزيئات أكبر، مما يؤدي إلى ذوبان أبطأ، بينما ينتج عن التآكل جزيئات أصغر، مما يؤدي إلى ضعف قابلية التدفق. تقلل عملية التجفيف من حجم الجزيئات من خلال القص أو الضغوط الناتجة عن تصادم الجزيئات. كما تؤثر على توزيع حجم الجزيئات في المنتج النهائي. بالإضافة إلى ذلك، فإن محتوى الرطوبة المتبقي في المنتج النهائي يسبب عدم استقرار المنتجات الصيدلانية الفعالة. تم استخدام عدة تقنيات لتجفيف المواد، مثل تجفيف الصواني، وأنظمة السرير المميع، وتجفيف الرذاذ، وتجفيف المجداف. ومع ذلك، فإن تجفيف المواد ذات حجم الجزيئات الصغيرة وقابلية التدفق الضعيفة باستخدام التقنيات الحالية يمثل تحديًا كبيرًا. لذلك، يمكن أن تعالج عملية البثق بالحرارة هذه القيود جنبًا إلى جنب مع التصنيع المستمر. تعتبر آلة البثق ذات اللولبين تقنية تجفيف فعالة للغاية تتفوق على طرق أخرى مثل مجففات السرير المميع. تضمن التحكم الدقيق في درجة الحرارة ويمكنها تجفيف المواد تحت درجة حرارة انتقال الزجاج، مما يؤدي إلى تغييرات طفيفة أو معدومة في حجم الجزيئات وجودتها. بالإضافة إلى ذلك، فإن وقت الإقامة في الباثق له تأثير ضئيل على تقليل حجم الجزيئات.

في السعي نحو الانتقال من التصنيع الدفعي إلى التصنيع المستمر، تعتبر عملية التحبيب الرطب تحديًا خاصًا لأنها تتطلب عدة عمليات وحدات. يمكن لجهاز البثق المزدوج اللولب دمج عملية الخلط باستخدام نهج التغذية المتعددة، كما هو موضح في الشكل 3، وعمليات التحبيب في عملية وحدة واحدة. ومع ذلك، فإن عملية التجفيف تعتبر أكثر تحديًا لجهاز البثق. في السنوات الأخيرة، تخيلت عدة مجموعات بحثية استخدام جهاز البثق المزدوج اللولب لأداء التحبيب الرطب والتجفيف في نفس الوقت في عملية وحدة واحدة مستمرة.

مينا وآخرون (2017) قاموا بتحسين معلمات البثق وتمكنوا من إنتاج حبيبات الأسيتامينوفين بـ
رطوبة لم تتطلب هذه الحبيبات الطحن أو الغربلة قبل التابلت. درس شميت وآخرون (2018) بعمق قدرات التجفيف لتقنية الجرانولاسيون ذات اللولب المزدوج، التي تعمل عند درجات حرارة أعلى ومع كميات أكبر من الماء مقارنة بالدراسة التي أبلغ عنها مينا وآخرون (2017) [16]. قارن المؤلفون الحبيبات المنتجة بواسطة جهاز بثق فارما 11 مم مع مجفف سرير مميع. درس المؤلفون متغيرات مثل معدل تدفق الكتلة، ونسبة L/S، وسرعة اللولب، ودرجة الحرارة في مناطق مختلفة من جهاز البثق. واحدة من أهم النتائج هي أن سرعة اللولب لها تأثير كبير على التحكم في نقل الحرارة من خلال تعديل زمن الإقامة للمادة في جهاز البثق. بالإضافة إلى ذلك، وجدت الدراسة اختلافات في التفكك عند مقارنة الحبيبات الناتجة عن التجفيف داخل البرميل وتجفيف السرير المميع [16].

في مقال بحثي لاحق، هدف شميت وآخرون (2018) إلى إجراء التحبيب الرطب والتجفيف باستخدام تعليق API بدلاً من التغذية الصلبة. كانوا يهدفون إلى تقليل العمليات الوحدوية اللازمة للانتقال من التصنيع الأولي إلى التصنيع الثانوي. أظهر المؤلفون أنه من الممكن دمج تبلور API والتجفيف (التصنيع الأولي) مع التحبيب الرطب والتجفيف (التصنيع الثانوي)، مما يؤدي إلى تنفيذ عدة وحدات عمليات في خطوة واحدة [13]. استخدم كرايمر وآخرون (2018) جهاز بثق مزدوج اللولب لتجفيف منتج متبلور أثناء التصنيع الأولي لنفس الغرض، لأن التجفيف غير السليم يمكن أن يؤدي إلى تغييرات في توزيع حجم الجسيمات وتغيرات شكلية يمكن أن تؤثر سلبًا على التصنيع الإضافي لـ API [17].

من المعروف أنه يجب متابعة التحقق من العملية في كل نطاق إنتاج، وعادةً ما تكون المعلمات المحسّنة من النطاق المختبري غير قابلة للتحويل إلى النطاقات الأكبر. زعم هازر وآخرون (2023) أنهم كانوا الأوائل الذين حققوا في الوقت نفسه عملية التحبيب الرطب والتجفيف في عملية وحدة واحدة باستخدام جهاز بثق مزدوج اللولب على نطاق تجريبي (ZSE HP-18، شركة أمريكان لايستريتز إكسترويدر). في تكوين أسطوانة الجهاز، اختبر المؤلفون تصاميم لولبية مختلفة وإضافة/موضع الفراغات في الفتحات، مما أثر بشكل كبير على إزالة الرطوبة. بالإضافة إلى ذلك، تمكن المؤلفون من مراقبة العملية بشكل متزامن باستخدام مطيافية الأشعة تحت الحمراء القريبة [18].

واحدة من الاستخدامات الأكثر شيوعًا لمكابس اللولب المزدوج هي لأغراض إزالة المواد المتطايرة. من خلال مناطق التهوية، من الممكن إزالة الماء والمذيبات والمركبات المتطايرة الأخرى أثناء المعالجة. يشير مفهوم البثق النانوي إلى استخدام مكبس لإزالة المذيب من التعليق النانوي أثناء توزيع الجسيمات النانوية في مصفوفة بوليمرية، مما يشكل نانو مركب. تعالج هذه التقنية مشكلات استقرار التعليق النانوي بسبب تجمع الجسيمات الناتج عن نضوج أوستوالد، والذي يمكن أن يحدث أثناء المعالجة أو التخزين أو التعامل مع التعليق. بالإضافة إلى ذلك، فإن هذه الاستراتيجية لتوزيع التعليق النانوي في المنتج البثق يزيد من معدل الذوبان بسبب تحسين قابلية البلل مع الحفاظ على فوائد الجسيمات النانوية المتعلقة بتقليل حجم الجسيمات وزيادة المساحة السطحية.

من المهم أن نذكر أنه خلال عملية النانو إكستروشن، يجب أن تكون درجة حرارة المعالجة أقل من نقطة انصهار الدواء المختار لتجنب توليد ASD [19]. معظم المقالات البحثية المنشورة حول النانو إكستروشن استخدمت سولوبلس. لتثبيت الجسيمات النانوية في الحالة الصلبة، على الأرجح بسبب انخفاضها مقارنةً بالبوليمرات القابلة للذوبان في الماء الأخرى المستخدمة عادةً خلال عملية HME [19-22].

نشرت خيناست وآخرون (2013) أول عمل يستخدم مصطلح النانوإكستروشن. في تلك المراسلة السريعة، كان هدف المؤلفين هو توزيع النانوكريستالات بشكل متجانس. ) في مصفوفة بوليمرية قابلة للذوبان في الماء (Soluplus®) باستخدام جهاز بثق مزدوج اللولب ZSK 18 (Coperion GmbH، شتوتغارت، ألمانيا) مع أسطوانة ذات عشرة مناطق. تم تغذية Soluplus® في المنطقة 1، بينما تُركت المنطقة 4 كقسم تفريغ جوي لإزالة رطوبة البوليمر. ثم، تم إضافة التعليق النانوي في المنطقة 5 إلى المادة المنصهرة، وتم إزالة المذيب في المنطقة 8 (إزالة التطاير)، كما هو موضح في الشكل 4a. وفقًا للمؤلفين، كان من الممكن إضافة ما يصل إلى من الماء إلى المادة المنصهرة حيث كان من الممكن إزالة المذيب بالكامل [20].

استخدم لي وآخرون (2010) جهاز بثق مزدوج اللولب المتزامن Nano-16 (Leistritz Extrusionstechnik GmbH، نورنبرغ، ألمانيا) بسرعة لولب تبلغ 50 دورة في الدقيقة لتحضير النانو مركبات والتشتتات الصلبة غير المتبلورة (ASD) من الجريزوفولفين. ومن المثير للاهتمام أن الجريزوفولفين قابل للامتزاج في Soluplus®، مما يؤدي إلى توليد ASD. لتحضير نانو مركب، اعتبر المؤلفون اختلافات قابلية امتزاج الدواء مع البوليمر واستخدموا السليلوز هيدروكسي بروبيل (HPC) لتجنب توليد ASD وتوزيع التعليق النانوي في المصفوفة البوليمرية. توضح الشكل 4 ب أن المنطقة 1 كانت مزودة بعناصر نقل في تم إضافة النانو معلق إلى المنطقة 2، في “، مباشرة قبل عناصر العجن ( زاوية الإزاحة). كانت المنطقة 3 مزودة بعناصر نقل، مشابهة للمنطقة 1، ولكن في هذه الحالة، تم ضبط درجة الحرارة على . الزهر
تم الاحتفاظ به في . في هذا الإعداد، كانت إزالة الماء في مناطق الخلط، حيث تُبقى فتحات التهوية مفتوحة [23].

في مثال آخر لإعداد آلة البثق، استخدم ي وآخرون (2016) المكبس المزدوج اللولبي المتزامن (ثيرمو فيشر ساينتيفيك، وولثام، ماساتشوستس، الولايات المتحدة الأمريكية) لتحضير نانو مركب من الإيفافيرنز [21]. في هذا المكبس ذو الثمانية مناطق، تم ضبط سرعة اللولب على 50 دورة في الدقيقة، وتم الحفاظ على درجة حرارة الأسطوانة في النطاق من ، وتم إضافة النانو معلق في المنطقة 5. يمكن العثور على تكوين البراغي في الشكل 4c. تم تغذية المنطقة الأولى بالبوليمر (Soluplus®) وكانت مزودة بعناصر نقل (برغي تغذية لولبي طويل، )، مما يوفر حجمًا مجانيًا كافيًا لدمج المادة. ثم، في المنطقة 2، نوع مختلف من عنصر النقل (برغي التغذية، ) تم استخدامه لضغط ودفع البوليمر إلى الأمام. كانت المنطقة 3 تتكون من عناصر خلط مع ، و زوايا الإزاحة، وكانت المناطق 4 و 5 تتكون من عناصر النقل (برغي التغذية، تم دمج نانو تعليق الإيفافيرنز في المنطقة 5، التي تم الاحتفاظ بها في . هذه التهيئة تجبر الماء على التحرك بين المنطقتين 4 و 5 حتى التبخر. تم تجهيز المنطقة 6 بعناصر خلط بزاويا مائلة من و لتحسين توزيع النانو معلق في العينة البوليمرية. ومع ذلك، لم يستخدم المؤلفون عناصر خلط بزاوية إزاحة من لتجنب تبلور الإيفافيرنز. كانت المناطق 7 و 8 مزودة بعناصر نقل (برغي التغذية، كانت النانوكومبوزيت الناتجة مستقرة لمدة ستة أشهر على الأقل، مع حجم جزيئات مستقر، ومؤشر توزيع الجزيئات، وإمكانات زيتا للنانو معلق.

لقد حظي استخدام تقنية TSE في عملية التحبيبة باهتمام من الأكاديميين في مجال الأدوية وخبراء الصناعة على حد سواء. ونتيجة لذلك، تم التعرف على التحبيبة باستخدام اللولب المزدوج (TSG) كنهج بديل قابل للتطبيق، ويتم الآن تنفيذه في عمليات التصنيع المستمرة التجارية. تعتبر تقنية TSG طريقة حديثة للتحبيبة توفر مزايا متعددة، بما في ذلك تقليل وقت المعالجة والتكلفة، والتوافق مع عمليات التصنيع المستمرة، والتعامل الفعال مع تركيبات الأدوية ذات الحمولة العالية ذات خصائص التدفق الضعيفة. تتطلب كمية أقل من الربط لإنتاج حبيبات مكافئة مقارنة بأنظمة الدفعات، وتقلل من التباين بين الدفعات للمنتج المحبب، وتلغي الحاجة إلى مشغل ذو خبرة.

يمكن تصنيف عملية التحبيب باستخدام برغي مزدوج إلى ثلاثة أنواع بناءً على درجة الحرارة واستخدام الرباط: التحبيب الجاف باستخدام برغي مزدوج (TSDG)، التحبيب الرطب باستخدام برغي مزدوج (TSWG)، والتحبيب بالانصهار باستخدام برغي مزدوج (TSMG) [24].

تؤدي الأنواع الثلاثة من الحبيبات إلى حبيبات كثيفة تتمتع بقدرة جيدة على التدفق، والضغط، والتجانس. ومع ذلك، قد تختلف خصائص الحبيبات النهائية.

اعتمادًا على عوامل مختلفة مثل تلك المتعلقة بالمعدات، والتركيبة، واعتبارات العملية [25]. يمكن استخدام الأنواع الثلاثة من التحبيب المزدوج اللولبي على نطاق واسع في تطبيقات صيدلانية متنوعة. يوضح الجدول I مقارنة بين الأنواع المختلفة من TSG مع HME التقليدي لتطبيقاته الصيدلانية.

اعتبارات المعدات يتم بناء TSG مع عناصر النقل، وعناصر الخلط (عناصر ذات أسنان واسعة، عناصر ذات أسنان ضيقة، خلاط مشط، خلط لولبي) وعناصر العجن. إن اختيار هذه العناصر أمر حاسم بناءً على نوع TSG (الشكل 5). لقد حظي كتلة العجن بأعلى اهتمام من جميع العناصر اللولبية. تنبع قوى الضغط الخاصة بها بشكل أساسي من عاملين: (i) الحجم المتاح المخفض.

البثق بالحرارة HME، التحبيب بالانصهار المزدوج اللولبي TSMG، التحبيب الجاف المزدوج اللولبي TSDG، تحبيب رطب بمسمارين مزدوجين

و (ii) القدرة المحدودة على نقل المساحيق، المعروفة باسم تدفق السحب. بدلاً من ذلك، يعتمد الميكانيزم على الضغط الناتج على طول عنصر اللولب لدفع الحبيبات للأمام، وهو ظاهرة تُسمى تدفق مدفوع بالضغط. عادةً ما تتوفر كتل العجن هذه بأربعة خيارات لزاوية الإزاحة: ، و ، و

تؤدي الزوايا الأصغر إلى زيادة السعة لتدفق السحب (أي سلوك الدفع)، مما يشبه عنصر النقل. تكوين اللولب (عدد مناطق الخلط أو العجن) أيضًا حاسم بناءً على نوع TSG. تلعب حجم وشكل العناصر، وارتفاع الطيران، وعمق الطيران، والفجوة بين اللولب والبرميل دورًا حيويًا في جودة المنتج النهائي (الحبيبة). أدت زاوية الإزاحة الأعلى إلى حبيبات أكبر وأكثر كثافة مع معدلات ملء قنوات أعلى [25]. درس J. Vercruysse وآخرون تأثير تكوين اللولب على توزيع حجم الجسيمات (PSD) للحبيبات المنتجة بواسطة التحبيب الرطب ذو اللولب المزدوج، حيث اكتشف الباحث أن دمج عناصر العجن مع عناصر خلط اللولب يمكن أن يؤدي إلى جودة جيدة من الحبيبات مع PSD ضيق [26].

اعتبارات التركيبة اختيار API المناسب، والرباط/البوليمر، وغيرها من المواد المساعدة أمر حاسم لنوع معين من TSG. يجب اختيار المواد المساعدة مثل الحشوات أو المخففات، والمفككات، والمكونات الوظيفية الأخرى بعناية بناءً على توافقها مع الدواء والرباط وتأثيرها على خصائص الحبيبة (الشكل 5).
نظام الرباط، الذي يكون عادةً إما قائمًا على الدهون أو قائمًا على البوليمر، يحدد خصائص الحبيبات النهائية. يعتمد اختيار نظام الرباط على عوامل مثل توافق الدواء مع الرباط، ونقطة الانصهار، واللزوجة، وخصائص الإفراج المرغوبة [24]. الرباطات ذات Tg منخفضة ولزوجة منخفضة مناسبة للتحبيبات الجافة والرطبة، على التوالي. بالنسبة لـ TSMG، من المرغوب أن يكون هناك نقطة انصهار منخفضة، وحجم جزيئات صغير، ورباط ذو لزوجة منخفضة لتحقيق حبيبات جيدة مع نسبة أقل من الغرامات. وذلك بسبب آلية توزيع الرباط داخل الطارد. تشمل الرباطات المستخدمة بشكل شائع هيدروكسي بروبيل

ميثيل السليلوز (HPMC) وهيدروكسي بروبيل السليلوز (HPC)، بالإضافة إلى البوليمرات الاصطناعية مثل بولي فينيل بيروليدون (PVP) [27].

يجب اختيار المخفف بناءً على تركيز البوليمر/المُلدن/الدهون في التركيبة. إذا كان تركيز المادة المنصهرة مرتفعًا، فإن المخفف ذو سعة الامتصاص العالية مناسب للحصول على الحبيبات ذات القابلية الجيدة للضغط. أكثر المخففات استخدامًا هي MCC، واللاكتوز، والمانيتول، والفوسفات ثنائي الكالسيوم [28]. يمكن استخدام المفككات للتركيبات ذات الإفراج الفوري. قد لا يكون هناك حاجة لوكيل تفكيك إذا كانت المادة المخففة (MCC) تمتلك خاصية التفكيك. بالنسبة لنسبة L/S في TSWG، فإن لزوجة الرباط السائل والوزن الجزيئي للرباط هما متغيران حاسمان يجب مراعاتهما. اعتبارات العملية TSG هي عملية معقدة تتضمن متغيرات مختلفة يمكن تعديلها لتحسين التركيبة وتصنيع الحبيبات. قد تؤثر هذه المتغيرات العملية على خصائص الحبيبة النهائية (الشكل 5). الخلط المسبق، سرعة دوران اللولب، تكوين اللولب، عدد وطول مناطق العجن، درجة الحرارة ( ) الصيانة في مناطق مختلفة، ومعدل التغذية ( دقيقة أو

) هي متغيرات عملية مهمة تؤثر على التحبيب [28].
درجة الحرارة تلعب درجة الحرارة دورًا حيويًا في عملية التحبيب بالانصهار. تؤثر على الانصهار، والخلط، والتصلب للدواء والبوليمر. من الضروري التأكد من أن درجة حرارة المعالجة لا تتجاوز درجة حرارة تحلل الدواء عند استخدام التحبيب بالانصهار، خاصةً عندما تكون Tg البوليمر أكبر من درجة حرارة تحلل الدواء. في مثل هذه الحالات، يمكن أن يساعد استخدام بوليمر ذو Tg أقل أو دمج مُلدن في تقليل درجة حرارة المعالجة. ومع ذلك، يمكن إجراء البثق في TSDG تحت درجة حرارة الانتقال الزجاجي أو نقطة انصهار مكونات التركيبة للحفاظ على حالة جافة، حيث تدعم العملية الطاقة الحرارية و

القص المطبق أثناء الخلط [2،25،29]. تساعد درجات الحرارة المنخفضة في الحفاظ على بلورية API أثناء TSMG، ويمكن أن تساعد الرباطات ذات نقطة الانصهار المنخفضة في تحقيق ذلك [30]. تلعب درجة الحرارة التي يتم فيها إجراء معالجة HME دورًا حاسمًا في عملية التحبيب. عندما يتم إجراء البثق عند درجة حرارة انصهار الرباط، فإنه يشكل حبيبات أقوى وأكثر كثافة. يحدث ذلك لأن كمية المادة المنصهرة تزداد، وتتحسن خصائص الربط بين الجسيمات بعد التبريد [31].

تكوين اللولب سيؤثر عدد اللولبات وتكوين اللولب على درجة الخلط (خليط غير متجانس)، ووقت الإقامة، وقوى القص، وتوزيع درجة الحرارة داخل الطارد [32]. قد يؤدي عدد زائد من مناطق العجن إلى إنشاء حبيبات أكثر كثافة (بسبب القص العالي في منطقة العجن) مقارنة بعدد أقل من مناطق الخلط. أيضًا، يعزز وقت الإقامة للخليط في الطارد [33]. يؤدي ضبط عناصر النقل، مثل زيادة ارتفاع طيران اللولب، إلى تحسين إنتاج الحبيبات، وتقليل الغرامات، ويؤثر على قوة الحبيبات، بينما يقلل التوزيع الاستراتيجي بعد مناطق العجن من تكوين الكتل، مما يؤدي إلى حبيبات أكبر وأكثر كثافة بأحجام قابلة للتحكم [31].

سرعة دوران اللولب تؤثر سرعة اللولب على وقت الإقامة للمادة في الطارد. تؤدي السرعات الأسرع إلى تقليل وقت الإقامة ولكن قد تزيد من العزم [30]. في TSG، تؤثر سرعة اللولب بشكل ضئيل على حجم الحبيبات، حيث تظهر فقط تخفيضات طفيفة، خاصةً الملحوظة مع خلطات البوليمر عالية الالتصاق [34]. معدل التغذية يؤثر معدل تغذية المادة إلى الطارد بشكل مباشر على مستوى ملء البرميل، مما يؤثر بشكل غير مباشر على وقت الإقامة والضغط المطبق على التحبيب. يؤثر معدل التغذية بشكل كبير على حجم الجسيمات وكثافة/قوة الحبيبات، حيث تؤدي المعدلات الأعلى إلى حبيبات أكبر وأكثر كثافة بسبب زيادة القوى الضاغطة، بينما تؤدي معدلات التغذية المنخفضة إلى غرامات مفرطة. لذلك، يسمح التحكم في معدل التغذية بتحسين خصائص الحبيبات [34، 35]. علاوة على ذلك، فإن الحفاظ على معدل تغذية ثابت وموحد (الحفاظ على حجم الملء) لضمان قابلية التكرار في التحبيب أمر مهم جدًا [30]. بالنسبة لـ TSWG، فإن المعلمات الأساسية هي معدل تدفق محلول الرباط (

الفجوة بين معالجة النطاق المختبري والنطاق التجاري
تمتلك TSG إمكانات كبيرة كتصنيع مستمر وتكنولوجيا خضراء في صناعة الأدوية. ومع ذلك، لا تزال هناك بعض الفجوات والتحديات التي تواجهها في تجاريتها. قد تختلف هذه الفجوات بناءً على التطبيق المحدد ومتطلبات الصناعة. على الرغم من التقدم في TSG، لا يزال هناك حاجة لفهم أعمق لآليات العملية الأساسية وتأثير المتغيرات العملية على خصائص الحبيبات. يعد تطوير نماذج قوية واستراتيجيات تحكم لـ TSG أمرًا حاسمًا لضمان جودة المنتج وأدائه المتسق. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتأسيس علاقات أداء العملية، وتحسين معلمات العملية، وتمكين المراقبة والتحكم في الوقت الحقيقي لعملية TSG. فيما يلي بعض الفجوات الشائعة في تجارية TSG، بما في ذلك فهم العملية والتحكم، والاعتبارات التنظيمية، واعتبارات التوسع والتصنيع (حجم دفعة أصغر مقارنة بالطرق التقليدية)، وتوافر المعدات وتكلفتها، وتعقيد التركيبة، والتدريب التعليمي [25].

اختلافات المعدات يتم عادةً تنفيذ عملية التحبيب باستخدام معدات أصغر ذات سعة أقل من الإنتاج على نطاق تجاري. يمكن أن تؤثر الاختلافات في تصميم المعدات، مثل تكوين اللولب، وطول الأسطوانة، والطاقة، على عملية التحبيب وتؤدي إلى اختلافات في خصائص الحبيبات. من الضروري التأكد من أن جهاز التحبيب المزدوج اللولب المستخدم في الإنتاج التجاري يمكنه تحقيق نتائج تحبيب مماثلة لتلك التي لوحظت في المختبر. ستركز شركات الأدوية على إنتاج عالي الحجم مع جودة أفضل في وقت أقصر. يمكن تحقيق ذلك من خلال تعديل معدات التحبيب المزدوج اللولب. قد يساعد ذلك في إنتاج كمية أكبر من الحبيبات للحصول على إنتاج أفضل، ولكن يجب ألا تظهر أي اختلافات في خصائص الحبيبات. على سبيل المثال، سيوفر جهاز التحبيب المزدوج اللولب مع مناطق تغذية متعددة ومنافذ تفريغ (يجب أن يكون طول الأسطوانة هو نفسه كما في النطاق المختبري) كميات أكبر من الحبيبات مع خصائص حبيبات مماثلة لتلك الموجودة في النطاق المختبري.

عوامل ديناميات الخلط والتكوير مثل زمن الإقامة، وقوى القص، وانتقال الحرارة قد تختلف بسبب اختلافات في حجم المعدات وظروف التشغيل. يمكن أن تؤثر هذه الاختلافات على خصائص الحبيبات، مثل توزيع الحجم، وقابلية التدفق، والتجانس. الدراسات المتعلقة بتحسين العمليات وتجارب التوسع ضرورية لفهم هذه الاختلافات وضبطها.

تدفق المسحوق والتغذية يمكن أن تؤثر الاختلافات في تدفق المسحوق على تجانس تغذية المسحوق، وبالتالي، على خصائص الحبيبات. إن تقييم وتحسين تدفق المسحوق وأنظمة التغذية أثناء عملية التوسع أمر ضروري لضمان نتائج متسقة في عملية التحبيبة.

تحكم العملية والمعايير. قد تحتاج ظروف التشغيل، مثل سرعة اللولب، والعزم، ودرجة الحرارة، ومعدلات التغذية، إلى تحسينها لآلة التحبيب ذات اللولب المزدوج على نطاق أوسع. إن تحديد المعايير الحرجة للعملية وتأثيرها على خصائص الحبيبات أمر بالغ الأهمية للحفاظ على
نتائج متسقة وقابلة للتكرار على النطاق التجاري. نظرًا لأن TSG هي تقنية جديدة نسبيًا، هناك حاجة إلى برامج تعليمية وتدريبية لتعزيز المعرفة والمهارات لدى علماء الأدوية وموظفي التصنيع. سيساعد التدريب الكافي على مبادئ TSG، وتحسين العمليات، وحل المشكلات في سد الفجوة المعرفية وتعزيز الاعتماد الأوسع لـ TSG في الصناعة. يتطلب معالجة هذه الفجوات جهودًا تعاونية بين الأوساط الأكاديمية والصناعة والهيئات التنظيمية. ستساهم الأبحاث الإضافية، والتقدم التكنولوجي، ونشر المعرفة في تسويق TSG من خلال معالجة التحديات وتقديم حلول شاملة للتنفيذ الناجح على نطاق أوسع.

في ظل التطبيقات المتنوعة لتقنية HME في الصناعات الدوائية، تم استكشاف دمجها مع تقنية الطباعة ثلاثية الأبعاد باستخدام نموذج الإيداع المنصهر (FDM) على نطاق واسع في الآونة الأخيرة لتطوير أنظمة توصيل الأدوية الشخصية والمعقدة. تهدف هذه الطريقة الجديدة إلى الابتعاد عن مفهوم شكل الجرعة التقليدي “مقاس واحد يناسب الجميع” في رعاية المرضى والاتجاه نحو نهج علاج أكثر تخصيصًا وفردية [38]. لذلك، يجب أن تتحول تقنيات التصنيع التقليدية لتلبية احتياجات العلاج المتمحور حول المريض مع الأدوية الشخصية المصنعة بتقنية الطباعة ثلاثية الأبعاد (الشكل 6).

تستخدم تقنية FDM خيوط بوليمر حراري محملة بالدواء تمر عبر فوهة الطابعة، حيث تذوب وتودع على السطح للحصول على هيكل ثلاثي الأبعاد مرغوب، كما هو موضح في الشكل 6. الطريقة الأكثر كفاءة لتحقيق تحميل عالٍ من الأدوية في الخيوط هي من خلال HME، حيث يتم معالجة مزيج من الدواء المستقر حرارياً، والبوليmer، والمُلدن (إذا لزم الأمر) (يتعرض لضغوط ميكانيكية وحرارية) لرسم خيط [39]. البوليمرات ذات
عادةً ما يُفضل أن تكون درجة حرارة الانتقال الزجاجي (Tg) أعلى من نقطة الانصهار (Tm) للدواء لتجنب التحلل الحراري للدواء أثناء المعالجة. بعض من أكثر البوليمرات الحرارية البلاستيكية المستخدمة في صناعة الخيوط لطباعة FDM هي Eudragits، بولي فينيل بيروليدون (PVP)، HPC، بولي إيثيلين جلايكول (PEG)، إلخ.

لتحقيق الدقة والجودة المطلوبة في أشكال الجرعات، من الضروري تحديد وتحسين المعلمات الحرجة للعملية (CPPs) لكل من HME وطابعة FDM أثناء التصنيع. غالبًا ما ترتفع درجات حرارة انصهار المادة فوق درجة حرارة البرميل بسبب القص الميكانيكي الناتج أثناء الخلط والبثق، مما يؤدي إلى تدهور غير مرغوب فيه. للتغلب على ذلك، يتم استخدام المواد المضافة (مثل بولي إيثيلين جلايكول (PEG)، بولوكزمرات (188 و407)، سترات ثلاثي الإيثيل (TEC)، وغيرها)، والتي تساعد في معالجة البثق عند درجات حرارة منخفضة حيث تقلل من درجة انصهار الدواء، ودرجة حرارة الزجاج للبوليمرات، بالإضافة إلى لزوجة الانصهار للمواد، مما يقلل من العزم. على الرغم من هذه المزايا للمواد المضافة في تصنيع الخيوط، فإنها تمنح الخيوط مرونة جيدة، مما يجعلها مناسبة للمعالجة من خلال FDM.

هناك عدة اختبارات لتوصيف الخيوط لتحديد ملاءمتها لطباعة ثلاثية الأبعاد بتقنية FDM، والتي تشمل اختبار الانحناء ثلاثي النقاط (الهشاشة، معامل يونغ، والمسافة عند الكسر)، اختبار ريبكا-تشانغ (الهشاشة/الصلابة)، قانون هوك (الثابت “K”)، واختبار قابلية التغذية لطباعة FDM (المرونة).

المضي قدمًا، يتم معالجة المواد التي تتمتع بخصائص خيوط جيدة وملاءمة من خلال طابعة ثلاثية الأبعاد بتقنية FDM. العوامل الرئيسية التي تؤثر على بعض صفات الجودة (الوزن، الدقة الأبعاد، وإعادة إنتاج الطباعة بشكل عام) لأشكال الجرعات هي سرعة الطباعة، درجة حرارة الفوهة، ارتفاع الطبقة، ودرجة حرارة المنصة [42]. يتأثر وزن شكل الجرعة بدرجة حرارة الفوهة وسرعة الطباعة. ينخفض الوزن مع

زيادة سرعة الطباعة بسبب الفراغات التي تم إنشاؤها نتيجة ذوبان غير صحيح للخيوط، بينما يزداد الوزن مع زيادة درجة حرارة الفوهة. يلعب القطر الموحد للخيط دورًا رئيسيًا في الحفاظ على وزن ثابت وتحقيق قابلية طباعة جيدة. ومع ذلك، فإن سرعة الطباعة لها تأثير أكبر على الوزن من درجة حرارة الفوهة. تؤدي سرعات الطباعة العالية إلى انخفاض دقة الجسم مع جودة طباعة رديئة. مع انخفاض درجة حرارة الفوهة، يزداد ارتفاع الطبقة، مما يؤدي بدوره إلى انخفاض الدقة. يجب أن تكون درجة حرارة الفوهة مثالية بما يكفي لتحقيق لزوجة الذوبان المطلوبة للخيط حتى تنتشر الكتلة المنصهرة على منصة البناء بارتفاع طبقة موحد. إن فهم لزوجة ذوبان الخيط بشكل جيد أمر مهم حيث تؤثر لزوجة الكتلة المنصهرة على قابلية الطباعة من خلال تقنية FDM. عادةً ما يتم ضبط درجة حرارة منصة البناء على لإزالة الكائن المطبوع بسهولة [43].

بشكل عام، جعلت طباعة FDM ثلاثية الأبعاد المرتبطة بـ HME العديد من التقدمات ممكنة في تطوير أشكال الجرعات الصيدلانية الجديدة، وبعضها مدرج في الجدول II. ومع ذلك، يجب معالجة بعض القيود المتعلقة بطباعة FDM ثلاثية الأبعاد، بما في ذلك توفر البوليمرات القابلة للتحلل، وانخفاض دقة الطباعة، وإمكانية تدهور الدواء.

لسنوات عديدة، قامت صناعة الأدوية بإجراء أبحاث مكثفة واستخدام السيكلودكسترين (CDs) لزيادة ذوبانية المواد الفعالة التي تذوب بشكل ضعيف في الماء. السيكلودكسترين هي جزيئات أوليغوسكاريد حلقي على شكل حلقة، تتميز بسطح خارجي محب للماء ونواة كارهة للماء. تتفاعل جزيئات الأدوية مع السيكلودكسترين لتكوين معقدات مضيف-ضيف، حيث توفر التجويف الكاره للماء في السيكلودكسترين (جزيء المضيف) ميزة لاحتجاز المواد الفعالة التي تذوب بشكل ضعيف في الماء (جزيء الضيف). نظرًا لأن المادة الفعالة والسيكلودكسترين تتفاعلان على المستوى الجزيئي، يجب تحديد النسبة المولية للجزيئات التي تتفاعل عندها هذين العنصرين مسبقًا، وهو ما يمكن القيام به باستخدام طرق مختلفة في السليكو (تثبيت الجزيئات) وفي المختبر (دراسات ذوبانية الطور أو مخطط جوب). بالإضافة إلى تحسين ذوبانية المادة الفعالة، فإن تكوين المعقدات يعزز الاستقرار (مثل الاستقرار الضوئي والحراري) وقابلية تناول الأدوية. يجب أن تكون جزيئات المادة الفعالة والسيكلودكسترين قادرة على التفاعل بحرية لتكوين المعقد، وهو ما يكون مستحيلًا عندما توجد في الحالة الصلبة. عادةً ما يتم إذابة المادة الفعالة والسيكلودكسترين في مذيب مشترك أو خليط من المذيبات لإنشاء الظروف المثالية لتفاعل المادة الفعالة والسيكلودكسترين. ومع ذلك، بسبب نقص استخدام المذيبات في عملية الإكستروشن، فإن الظروف اللازمة لتكوين معقد الدواء-السيكلودكسترين أثناء عملية الإكستروشن يصعب تحقيقها. نتيجة لذلك، هناك بدائل متنوعة.
تمت دراسة أساليب مثل إضافة المذيب إلى HME لتشكيل المركب (البثق السائل الساخن (HLE)) أو إضافة بوليمر. في HLE، يساعد السائل في تشكيل مركب بين المادة الفعالة وCD. قد يكون المبدأ وراء هذه التقنية مشابهًا لتقنية العجن، حيث يتم خلط المزيج الفيزيائي بشكل مكثف بمساعدة السائل. ومع ذلك، فإن شدة وملاءمة وتجانس الخلط في HLE تفوق بكثير تقنية العجن، مما يؤدي إلى كفاءة أكبر في التكوين بين جزيئات المضيف والضيف. تم استخدام هذه التقنية من قبل مان ورفاقه لتشكيل مركبات كاربامازيبين-CD، وقد درسوا تأثير المذيب (الماء والعازل المائي)، وسرعة اللولب، ودرجة الحرارة، ونسبة المولارية للتكوين بين المتفاعلين. أنظمة المذيبات التي حافظت على المادة الفعالة في حالة غير مؤينة (عالية الكارهية للماء) أدت إلى كفاءات تكوين عالية مما أدى إلى تحسين أفضل للذوبان. تأثير درجة الحرارة على التكوين ضئيل لأن التفاعل بين جزيئات المضيف والضيف يتضمن استبدال جزيئات الماء من تجويف المضيف بجزيئات الضيف. ومع ذلك، كانت كفاءة التكوين عند درجة حرارة قريبة من درجة حرارة الغرفة أعلى من تلك عند درجات حرارة مرتفعة. سرعة اللولب تتناسب عكسيًا مع زمن الإقامة؛ لذلك، يجب اختيار السرعة المثلى من خلال القضاء المحتمل على سرعات اللولب الضارة، التي تختلف اعتمادًا على نظام المذيب ودرجة الحرارة وطبيعة المادة الفعالة وCD المختارين.

في طريقة بديلة، يتم إضافة مكون ثالث، عادةً ما يكون بوليمر، للمساعدة في تكوين معقد الإدماج في عملية الإذابة الحرارية، مما يحول نظام معقد الإدماج الثنائي (المضيف والضيف) إلى نظام معقد إدماج ثلاثي. وقد تم الإبلاغ عن هذه الطريقة في دراسات مختلفة لزيادة قابلية ذوبان المادة الفعالة باستخدام الكودوديمير من خلال عملية الإذابة الحرارية. إن اختيار البوليمر أمر حاسم لأن البوليمر المضاف يجب أن يذوب الدواء أو يكون قابلًا للامتزاج مع المرحلة المنصهرة لكي يتم إدماج الدواء في تجويف الكودوديمير الكاره للماء. في هذه العملية، هناك ثلاثة معايير رئيسية يجب أخذها في الاعتبار قبل عملية الإخراج من خلال الإذابة الحرارية، وهي لزوجة البوليمر المنصهر والدواء، ونقطة انصهار الدواء، وقابلية امتزاج الدواء مع البوليمر. نظرًا لأن الكودوديمير هو مكون غير حراري من التركيبة، فإن لزوجة البوليمر المنصهر والدواء أمر حاسم ويجب أن توفر تشحيمًا كافيًا خلال عملية الإخراج، مما يعد أيضًا عاملًا حاسمًا في تحديد درجة الحرارة ونسبة البوليمر التي يجب استخدامها في التركيبة. يمكن تحديد السلوك اللزوجي للمكونات المنصهرة باستخدام اختبار مسح التردد، الذي يتم عادةً فوق نقطة الانصهار. ) ودرجات حرارة الزجاج ( ) من الـ API والبوليمر، على التوالي [49]. من ناحية أخرى، فإن نقطة انصهار الـ API هي أيضًا عامل حاسم في اختيار البوليمر؛ يجب أن يكون الدواء إما في حالة منصهرة أو مذابًا في البوليمر المنصهر حتى يحدث التفاعل. قابلية خلط البوليمر ليست حاسمة بالنسبة للـ APIs ذات درجات انصهار منخفضة نظرًا لأن الـ API المنصهر

يمكن أن تكون إما قابلة للامتزاج أو موزعة مع البوليمر المنصهر، مما يشكل معقدات إدماج وظروف بثق مناسبة [50]. إذا كان للدواء درجة انصهار عالية، فإن قابلية امتزاج البوليمر وذوبانه تصبح عاملًا حاسمًا، ويجب أن يكون البوليمر ونسبته في التركيبة كافيين لذوبان نسب عالية من المادة الفعالة، مما يخلق ظروف معالجة ملائمة لتكوين المعقدات [51]. يجب اختيار سرعة اللولب للحفاظ على أقل كمية من العزم مع ضمان الاستقرار الحراري لمكونات التركيبة [50].

تتكون مجمعات الأدوية-الراتنج (DRCs) من خلال تفاعل تبادل الأيونات بين الأدوية وراتنجات تبادل الأيونات (IERs)، مما يشكل مجمعات فوق جزيئية ديناميكية. تعتبر راتنجات تبادل الأيونات هياكل بوليمرية ذات وزن جزيئي عالٍ ومرتبط بها بشكل كبير، وتوجد كأملاح غير قابلة للذوبان في الماء ولكنها قادرة على التفكك وإطلاق الأيونات عند تعرضها للماء. خلال تشكيل مجمعات الأدوية-الرادنج، يمكن أن تتبادل راتنجات تبادل الأيونات الأيونات مع الأيونات ذات الألفة العالية، والتي هي في هذه الحالة الأدوية. يمكن أن تمتلك هذه الراتنجات إما خصائص كاتيونية أو أنيونية، وتعتمد قوة تبادل الأيونات على ألفة مجموعاتها الوظيفية. ومع ذلك، لكي يحدث تفاعل تبادل الأيونات بين راتنج تبادل الأيونات والدواء، يجب أن يكون الدواء في شكل ملح، ويفضل أن يكون على شكل هيدروكلوريد أو هيدروبرومايد. تقدم مجمعات الأدوية-الرادنج العديد من المزايا، مثل إخفاء الطعم، وزيادة الاستقرار، والذوبان السريع. بالإضافة إلى ذلك، من خلال تغليف جزيئات مجمعات الأدوية-الرادنج بالبوليمرات المناسبة، يمكن أيضًا تطوير تركيبات ذات إطلاق ممتد ومقاومة للإساءة. تقليديًا، يتم إعداد مجمعات الأدوية-الرادنج باستخدام عملية دفعة تقليدية تتطلب غالبًا كميات كبيرة من المذيب. لمعالجة هذه المشكلة، استكشف الباحثون طريقة البثق بالحرارة. تهدف هذه الطريقة إلى تقليل متطلبات المذيب. حتى الآن، أبلغت دراستان فقط عن استخدام عمليات البثق لإنتاج مجمعات الأدوية-الرادنج، واحدة تستخدم البثق بالحرارة والأخرى تتضمن استخدام الماء كمذيب أثناء البثق لتسهيل تشكيل المجمع.

استخدم تان وآخرون تقنية البثق بالحرارة لتحضير مركبات ديسبروبيون من هيدروكلوريد الكينين. تم استخدام راتينين كاتيونيتين ضعيفتين، وهما أمبريلتي. IRP88 (IRP88) وأمبرلايت تم تقييم IRP64 (IRP64)، الذي يحتوي على مجموعات الكربوكسيلات والكربوكسيل، على التوالي. وأبرزت نتائج البحث التأثير الكبير لنسبة الدواء إلى الراتنج ودرجة حرارة البثق على تشكيل DRC. أدت النسب المنخفضة من الدواء إلى IER إلى زيادة كفاءة التعقيد، على الأرجح بسبب زيادة توفر مواقع الربط. لعبت درجة حرارة البثق دورًا حاسمًا في تشكيل المعقدات، حيث أن غياب المذيب المائي جعل من الصعب توليد الأيونات، التي تعتبر ضرورية للتعقيد. لذلك، كانت درجات الحرارة الأعلى مطلوبة لتأيين الدواء وIER، مع تقليل اللزوجة أيضًا
للمادة المنصهرة أثناء البثق، مما يسهل انتشار الأيونات وتشكيل المعقدات. أظهر سرعة اللولب تأثيرًا محدودًا على صياغة DRC، مما استلزم تحسينًا لضمان عملية بثق سلسة دون عوائق. كانت ألفة الدواء للراتنج عاملًا حاسمًا في اختيار الراتنج واحتاجت إلى فحص. في هذه الدراسة، أظهر IRP88 أداءً متفوقًا على IRP64 في تشكيل DRCs من هيدروكلوريد الكينين، حيث فشل IRP64 في تقليل شدة القمم عند في الطيف تحت الأحمر لهيدروكلوريد الكينين. كشفت دراسات الذوبان عن الذوبان السريع لهيدروكلوريد الكينين من DRCs [54].

في دراسة منفصلة، تم استخدام الماء كعامل مساعد لتشكيل DRC في عملية البثق بالذوبان الساخن (HME). تضمنت التحضير خلط الدواء والراتنج مسبقًا والبثق باستخدام باثق مزدوج اللولب. تم إدخال الخلط المسبق من خلال المنفذ الأول (منفذ التغذية)، بينما تم إدخال الماء منزوع الأيونات من خلال المنفذ الثاني لتوليد تعليق كثيف. بعد ذلك، تم تجفيف التعليق الكثيف في فرن، مما شكل DRC مجفف. ثم تم إخضاع DRC المجفف لـ HME مع البوليمرات الحرارية لإنتاج صيغة مقاومة للتلاعب [55].

تم استخدام HME بنجاح لتشكيل التشتتات الصلبة لتحسين خصائص مختلفة من الدواء، مثل الذوبان والتوافر البيولوجي. تتشكل هذه التشتتات الصلبة عندما يتم توزيع API بشكل موحد في مصفوفات الحامل البوليمري أو الدهني. يتم تقسيمها إلى فئات مختلفة، بناءً على الحالة الجزيئية لـ API الموزع في الحامل: التشتتات الصلبة البلورية (CSD) والتشتتات الصلبة غير المتبلورة (ASD) [56]. في ASDs، يكون الدواء موجودًا في حالة غير متبلورة مع مساحة سطح كبيرة، مما يحسن من ذوبان الدواء. الحالة غير المتبلورة هي حالة غير مستقرة حراريًا عالية الطاقة، تميل إلى التحول إلى حالة بلورية أكثر استقرارًا حراريًا، مما يؤثر على استقرار الصيغة. بالمقابل، تتكون CSDs من الدواء الميكروبلوري (أي، حجم الجسيمات المخفض)، والذي يكون في حالة أكثر استقرارًا ويقدم مزيدًا من استقرار شكل الجرعة مع التأثير على ذوبان الدواء [56، 57].

أثناء تحضير ASDs في HME، يخضع كل من البوليمر والدواء للذوبان داخل البرميل ويتم خلطهما جيدًا بواسطة اللولبات الدوارة. ثم يتم بثقها كحبيبات أو كخيوط. يمكن استخدام هذه الخيوط لطباعة أشكال الجرعات باستخدام تقنية الطباعة ثلاثية الأبعاد FDM، أو يمكن معالجة المنتجات البثق لتشكيل حبيبات أو طحنها ومعالجتها بشكل أكبر لتشكيل أقراص أو كبسولات [58].
تؤدي درجة الحرارة، جنبًا إلى جنب مع الخلط العنيف داخل البرميل، إلى ذوبان الدواء أو تقليل حجم الجسيمات للدواء وتسمح له بالامتزاج أو الذوبان داخل البوليمر المنصهر، مما يحسن من تجانس المحتوى واستقرار الطبيعة غير المتبلورة للدواء [59]. لذلك، فإن الاختيار المناسب لحوامل البوليمر هو أمر بالغ الأهمية في تطوير ASD الناجح، حيث تمثل حوالي 50 إلى من ASD وتكون مسؤولة عن الحد من حركة الجزيئات للدواء واستقرار ASD. عادةً ما يتم استخدام البوليمرات الحرارية المحبة للماء لتحضير ASD. لذلك، يجب مراعاة عوامل مختلفة للبوليمر، أي، الوزن الجزيئي، والامتصاص الرطوبي، وTg، ودرجة حرارة التحلل، والتفاعل الكيميائي مع الدواء، إلخ. [60].

يؤثر الوزن الجزيئي للبوليمر بشكل مباشر على اللزوجة الجوهرية، مما يؤثر بدوره على ذوبان الدواء واستقرار الصيغة الفيزيائية [61، 62]. أظهرت دراسة أجراها أوش وآخرون لتقييم تأثير الوزن الجزيئي على ذوبان ASD المصنعة باستخدام HME أن زيادة الوزن الجزيئي للبوليمر تقلل من ذوبان ASD [61]. بحث موهباترا وآخرون في تأثير الوزن الجزيئي على الاستقرار الفيزيائي لـ ASD، واكتشفوا أن زيادة الوزن الجزيئي للبوليمر تقلل من حركة الجزيئات للدواء، مما يمنع التبلور [62]. يؤثر الامتصاص الرطوبي للبوليمر على الاستقرار العام للصيغة بالإضافة إلى تبلور الدواء. تفضل البوليمرات ذات الامتصاص الرطوبي المنخفض دائمًا لتحضير ASD [60]. تتراوح Tg للبوليمر المستخدم في تحضير ASD بين . يرتبط Tg للبوليمر وامتزاج الدواء في البوليمر. يمكن أن يكون الدواء إما قابلًا للامتزاج (أقل من أو أعلى من Tg للبوليمر) أو غير قابل للامتزاج، مما يتوافق مع استقرار ASD المتكون بترتيب الامتزاج: أقل من Tg للبوليمر (الأكثر استقرارًا) > أعلى من Tg للبوليمر > غير قابل للامتزاج داخل البوليمر (الأقل استقرارًا) [63]. بينما، في حالة التفاعل الكيميائي للبوليمر مع الدواء، فإن التفاعل من خلال تشكيل روابط تساهمية ليس مرغوبًا فيه لأنه يغير خصائص جزيء الدواء. ومع ذلك، فإن الروابط غير التساهمية (رابطة هيدروجينية، تفاعلات كارهة للماء، إلخ) التي تتشكل بين API والبوليمرات تقلل من حركة الجزيئات للAPI داخل مصفوفة البوليمر وتعيق إعادة التبلور.

على عكس ASD، أثناء تحضير CSDs، يتم الحفاظ على الطبيعة البلورية لـ API. تُستخدم هذه بشكل أساسي لتجنب مشكلات الاستقرار المرتبطة بتبلور API، ويمكنها أيضًا استيعاب سعات تحميل دوائية أعلى من ASDs. لتحضير CSDs، يتم استخدام درجة حرارة أقل من نقطة انصهار API لعمليات HME. يتم استخدام بوليمرات ذات Tg أقل من Tm لـ API
في دراسة أجراها براساد وآخرون، تم تطوير CSDs من حمض الميفيناميك. حيث كانت درجات الحرارة المستخدمة أقل من Tm للدواء، وتم استخدام مادة مضافة لتقليل درجات حرارة المعالجة في HME. تشير نتائج DSC وXRD إلى الحفاظ على الطبيعة البلورية لـ API بعد البثق، خاصة عندما كان تحميل الدواء أعلى من . تشير هذه النتائج إلى أهمية تحميل الدواء في الصيغة. نظرًا لأن الدواء يمكن أن يكون قابلًا للامتزاج في البوليمر السائل إلى حد ما، فإن الكميات الأكبر من الدواء فوق مستوى التشبع في البوليمر السائل ضرورية لتحضير CSD [64]. في نهج بديل لتحضير CSDs، يتم استخدام حامل بلوري صلب محب للماء بدلاً من البوليمر. في هذه الطريقة، المعروفة باسم التعليق البلوري الصلب (SCSs)، يتم طحن الدواء البلوري وتوزيعه داخل الحامل البلوري الصلب. على عكس CSDs، لا يوجد تفاعل مباشر بين الدواء والحامل في SCSs؛ ومع ذلك، يتم تحقيق نظام مستقر حراريًا. في عملية البثق بالذوبان الساخن (HME)، يذوب الحامل البلوري ويعلق الدواء البلوري داخله. أثناء البثق، قد يذوب الدواء ثم يعيد التبلور إلى حالته البلورية عندما تنخفض درجة الحرارة، أو قد يبقى الدواء صلبًا أثناء خضوعه لتقليل حجم الجسيمات وتوزيعه داخل الحامل. عند الذوبان، يذوب الحامل المحب للماء بسرعة، مما يكشف عن جزيئات الدواء التي تم تقليل حجمها، مما يسهل الذوبان الأسرع [65].

أجرى ريتز وآخرون دراسة للتحقيق في تأثير معلمات العملية على تطوير SCSs من الجريزوفولفين. استخدموا المانيتول كحامل صلب لـ SCSs وحددوا درجة حرارة البرميل وسرعة اللولب كمعلمات عملية حاسمة، حيث درسوا تأثيراتها على تقليل حجم جزيئات الدواء، والانحلال، والتمعدن. أظهرت النتائج أن درجات الحرارة التي تتجاوز نقطة انصهار المانيتول أظهرت قابلية معالجة ملائمة، بينما درجات الحرارة التي تقل عن نقطة انصهاره تعرض البرميل لضغط كبير. أدت سرعات اللولب الأعلى إلى تقليل حجم جزيئات الجريزوفولفين ولكن لم يكن لها تأثير كبير على الانحلال. لذلك، اعتُبرت درجات الحرارة التي تتجاوز نقطة انصهار الحامل الصلب وسرعات اللولب المنخفضة ضرورية للتطوير الناجح لـ SCSs. وبالتالي، يمكن الاستنتاج أن تحسين الانحلال في SCSs يتأثر بشكل أساسي بمعدل تقليل حجم الجزيئات بدلاً من التمعدن. ومع ذلك، لم يتم تأسيس أي علاقة بين معلمات العملية والتمعدن في هذه الدراسة [66].

تحضير الكوكريستالات هو أحد الأساليب الواعدة لتعزيز الذوبانية، وبالتالي، التوافر البيولوجي للأدوية ذات الذوبانية الضعيفة. بالإضافة إلى ذلك، تقوم الكوكريستالات بتغيير الخصائص الفيزيائية والكيميائية، مما يحسن الاستقرار والنفاذية.
وتغطية الطعم المر لمواد الأدوية دون التأثير بشكل كبير على نشاطها الصيدلاني. الكريستالات المشتركة هي أنظمة متعددة المكونات حيث يتم ربط المادة الفعالة (API) والمساعد المساعد/مادة فعالة أخرى بنسبة ستوكيومترية محددة عبر إما روابط هيدروجينية أو قوى فان دير فالس، أو التفاعلات. يمكن أن تنتج المركبات التي تحتوي على مجموعات وظيفية مثل الأحماض الكربوكسيلية، الكحوليات، والأميدات كريستالات مشتركة. عادةً ما تكون المركبات التي تحتوي على سينثونات غير جزيئية مثل حمض الكربوكسيل-بيريدين، حمض الكربوكسيل-أميد، وكحول-بيريدين أكثر ملاءمة لتشكيل كريستالات مشتركة من السينثونات المتجانسة (ثنائيات حمض الكربوكسيل/أميد) [67، 68].

تم تصنيف طرق تحضير الكوكرستالات بشكل عام إلى طرق قائمة على المحلول وطرق الحالة الصلبة. تشمل هذه الطرق تبخر المذيب، والمذيب المضاد، وتبلور التفاعل، وطحن الحالة الصلبة، والبثق بالحرارة. تُفضل طرق الحالة الصلبة على الطرق القائمة على المحلول بسبب عدم استخدام المذيب أو استخدامه بشكل محدود، مما يمنح الكوكرستالات استقرارًا أفضل. يُعتبر البثق بالحرارة واحدة من أكثر تقنيات تحضير الكوكرستالات ملاءمة، حيث يوفر خلطًا فعالًا ومتجانسًا للمكونات المنصهرة في الأسطوانة المسخنة دون الحاجة إلى استخدام مذيب. بالإضافة إلى التكنولوجيا الأكثر صداقة للبيئة، فإن سهولة عملية التوسع واستقرار المنتجات مع البثق بالحرارة تجعل هذه التقنية قابلة للتطبيق في الصناعة لتحضير الكوكرستالات. علاوة على ذلك، فإن هذه التكنولوجيا تنتج بشكل محتمل كوكرستالات عالية الجودة مع تبلور فعال للمادة الفعالة. حتى الآن، تم تحضير الكوكرستالات المنبثقة بالحرارة من خلال منهجيتين. أولاً، تم بثق الدواء والمكون المساعد؛ ثانياً، تبلور مساعد بالمصفوفة، حيث يعزز البوليمر عملية التبلور المساعد.

عند تحضير الكوكرستالات باستخدام تقنية البثق بالحرارة، من المهم الانتباه إلى السمات النوعية الحرجة التالية (CQAs).

تركيب الكوكريستال، بما في ذلك النسبة وهُوية المكونات، أمر حاسم لتكوين واستقرار الكوكريستال. لذلك، يجب التحكم في التركيب بعناية لضمان تشكيل الكوكريستال المطلوب وأن المنتج يمتلك الخصائص الفيزيائية والكيميائية المطلوبة. علاوة على ذلك، فإن الذوبانية المائية للعنصر المساعد مهمة بنفس القدر لتعزيز ذوبانية الكوكريستالات.

نقاء المواد الأولية المستخدمة في عملية HME أمر حاسم لجودة المنتج النهائي. يمكن أن تؤثر الشوائب على تشكيل واستقرار الكوكريستال وسلامة وفعالية المنتج.

حجم الجسيمات وتوزيع جسيمات الكوكريستال الناتجة عن عملية HME هما من الخصائص النوعية الحرجة (CQAs) حيث يمكن أن يؤثرا على الذوبان والتوافر البيولوجي للمنتج. من الضروري التحكم في حجم وتوزيع الجسيمات لضمان أداء منتج متسق [76، 77].

تعتبر الخصائص الحرارية للبلورة المشتركة، مثل نقطة الانصهار ودرجة حرارة الانتقال الزجاجي، حاسمة في معالجة المنتج وتخزينه. لذلك، يجب التحكم في هذه الخصائص لضمان إمكانية معالجة المنتج باستخدام HME واستقراره أثناء التخزين.

يمكن أن تؤثر معلمات العملية، مثل نوع البثق، ودرجة الحرارة، وسرعة اللولب، وتكوين اللولب، ومعدل التغذية، على خصائص المنتج النهائي ويجب تحسينها وفقًا لذلك. يقوم البثق ذو اللولب المزدوج بخلط المكونات بكفاءة مما يؤدي إلى الحصول على كوكريستالات عالية الجودة ومتجانسة مقارنة بالبثق ذو اللولب المفرد. تعتبر درجة حرارة المعالجة حاسمة عند تحضير الكوكريستالات، حيث تؤثر على اللزوجة، ومدة بقاء المادة في الأسطوانة، والتبلور المشترك. يحدث التبلور المشترك الكامل عندما يتم تنفيذ عملية HME عند أو بالقرب من درجة حرارة انصهار الكوكريستال. وبالمثل، فإن انخفاض سرعة اللولب يسمح للمادة بالبقاء في الأسطوانة لفترة طويلة، مما يسمح بتفاعلات جزيئية فعالة بين المادة الفعالة والمكون المساعد بفضل الكوكريستال عالي الجودة. في الوقت نفسه، يتم تحديد جودة المنتج من خلال درجة الخلط المطلوبة، والتي تتأثر بشكل أساسي بنسبة L/D. لتحقيق الخلط الأكثر فعالية، يجب أن يكون تكوين اللولب قادرًا على دمج المكونات التي تخلق قوى قص شديدة. سيؤدي ذلك إلى زيادة مدة بقاء المادة في البثق، مما يؤدي إلى تحسين الخلط بشكل أفضل وتحسين جودة الكوكريستالات بشكل كبير. من الضروري الحفاظ على معدل تغذية مثالي لإنشاء الكوكريستالات بنجاح من خلال البثق. إذا كان معدل التغذية مرتفعًا جدًا، فقد لا يكون لمزيج الدواء والمكون المساعد الوقت الكافي للمرور عبر البثق. يمكن أن يؤدي ذلك إلى زيادة العزم والضغط، مما يؤدي في النهاية إلى انسداد فوهة البثق وفشل العملية. ومع ذلك، يجب تحسين جميع معلمات عملية HME من حالة إلى أخرى.

بشكل عام، فإن التحكم في هذه الصفات النوعية الحرجة أمر بالغ الأهمية لإعداد الكوكرستالات بنجاح باستخدام تقنية HME لضمان جودة المنتج وتناسقه.

لقد أصبحت عملية البثق بالحرارة تقنية مستخدمة على نطاق واسع لتعزيز قابلية ذوبان المنتجات الصيدلانية. لقد قامت شركات تصنيع البثق مثل لايستريتز وثيرموفيشر بتطوير معدات أصغر باستمرار لتلبية احتياجات صناعة الأدوية. تعتبر معدات المختبرات صغيرة الحجم ضرورية لإجراء دراسات التركيب وتطوير المنتجات مع توفر كمية محدودة من المادة الفعالة في مراحل التطوير المبكرة. ومع ذلك، من الضروري أن يكون هناك انتقال سلس من المختبر إلى مستوى الإنتاج. يضمن ذلك أن المنتج الذي تم تطويره في المختبر يمكن إنتاجه على نطاق أوسع دون أي مشاكل. تقدم الشركات المصنعة لمعدات البثق المزدوجة أحجامًا مختلفة من البثق المزدوج اللولبي. يمكن للعملاء اختيار الحجم الذي يناسب احتياجاتهم بشكل أفضل (الجدول III).

لتوسيع إنتاج الط pilot لـ HME، يمكن تشغيل العملية لفترة أطول، أو يمكن زيادة معدل تغذية المواد وسرعة اللولب حتى الحد الأقصى لقدرة المعدات. للتصنيع التجاري، يتم استخدام آلات البثق على نطاق المختبر أو النطاق التجريبي.
نحتاج إلى مزيد من الإنتاجية. لتحقيق مقاييس أكبر، يجب زيادة حجم المعدات لتلبية الطلب التجاري. يمكن أن يكون توسيع عملية التصنيع تحديًا. إن زيادة الإنتاجية أو معدل التغذية ببساطة يمكن أن تؤثر على جودة المنتج. تغيير سرعة اللولب أو معدل التغذية يمكن أن يسبب تحميلًا زائدًا على الآلة ويؤثر على جودة المنتج. وبالمثل، فإن زيادة حجم الأسطوانة دون تعديل معدل التغذية يمكن أن تؤثر على جودة المنتج. في التصنيع المستمر، فإن الانتقال من المختبر إلى مستوى الإنتاج معقد بسبب عدة عمليات وحدات مجمعة ضمن جهاز واحد.

يجب أن تتطابق الهندسة الأساسية لمكبس المختبر مع تلك الخاصة بالمكبس الأكبر. أحد المعايير الرئيسية التي يجب أخذها في الاعتبار هو نسبة القطر الخارجي والداخلي للبرغي. تلعب عناصر برغي TSE القابلة للتعديل والتبادل دورًا حاسمًا في تحقيق منتج متجانس. أثناء عملية التوسع، من الضروري الحفاظ على ملف برغي مشابه. عند استخدام معدات أكبر، قد تكون هناك قيود على نقل الكتلة أو الحرارة التي يمكن أن تؤثر على تجانس المنتج. مع زيادة قطر البرغي في المعدات الأكبر، تزداد أيضًا سرعة طرف شفرات البرغي الدوارة، مما يؤدي إلى زيادة قص الذروة الذي يتعرض له المادة. approaches, process models,

ويمكن أن تكون البرمجيات مفيدة لتعريف وتوقع مساحة التصميم المعتمدة على العمليات.

على الرغم من التحديات والصعوبات المعنية، من الممكن تحسين عملية التوسع في عمليات HME بنجاح من خلال المعرفة الجيدة بالتركيبة وتقييم تأثير المعلمات الحرجة للعملية (CPP) وظروفها الحدودية على الصفات الحرجة للجودة (CQA) خلال تطوير المنتج. من الأسهل التنبؤ به، وإعادة إنتاجه، والحفاظ على اتساقه عند التوسع من مقياس المختبر إلى TSE أكبر بنفس الهندسة مقارنة بتوسع عملية الدفعة. لضمان تصميم ناجح للتوسع في معالجة HME، من الضروري أن يكون هناك فهم جيد وإدارة لعدة معلمات مثل تصميم اللولب، ودرجة ملء اللولب، وسرعة اللولب، ومعدل التغذية، وتوزيع زمن الإقامة، وملف درجة حرارة المعالجة، واستهلاك الطاقة الميكانيكية المحددة، وتأثيرها على جودة المنتج.

تم الإبلاغ عن عدة دراسات حالة في الأدبيات، وفيما يلي نماذج التوسع الأكثر اقتراحًا [81، 82]. الصيغ المقابلة أو النموذج موضحة في الجدول الرابع.

في هذا، سيتم زيادة إنتاجية العملية مع الحفاظ على معدل نقل الحرارة، كما هو موضح في المعادلة (3).

التصنيع المستمر هو عملية إنتاج المنتجات من خلال تغذية المواد الأولية بشكل مستمر، ومعالجتها، وإزالة المواد الناتجة من النظام في الوقت نفسه دون أي انقطاعات. في هذه الطريقة، تبقى المواد في حركة مستمرة أثناء تعرضها للمعالجة الميكانيكية أو الحرارية، مما يؤدي إلى تحول كيميائي أو فيزيائي. يُستخدم المعالجة المستمرة على نطاق واسع في الصناعات الكيميائية، وصناعات الأسمدة، والصناعات البتروكيميائية. ومع ذلك، لا يزال مفهومًا جديدًا نسبيًا في صناعة الأدوية. قبل حوالي ثلاثة عقود، بدأ فرناندو موزيو من جامعة روتجرز أول برنامج بحثي حول التصنيع المستمر في صناعة الأدوية.

تتسم العديد من عمليات تصنيع الأدوية، مثل ضغط الأقراص، والتغليف، والضغط الأسطواني، والبثق، بأنها مستمرة بطبيعتها، ومع ذلك غالبًا ما تُستخدم بشكل منفصل كأجهزة معالجة دفعات. تتبع عمليات التصنيع التقليدية على دفعات نهجًا تسلسليًا حيث يتم إدخال المادة في عملية وحدة محددة وتحويلها إلى منتج وسيط، والذي يتم بعد ذلك تفريغه واختباره بشكل غير متصل. ثم يتم
يتم نقلها إلى وحدة التشغيل التالية لمزيد من المعالجة. يمكن أن يختلف وقت الانتظار للوسطاء اعتمادًا على الحجم، مما يتطلب دراسات لوقت الانتظار. عادةً ما تتكرر هذه الخطوات عبر عدة وحدات تشغيل، على سبيل المثال، الخلط، والبثق بالحرارة، والطحن، والضغط، والتغطية (الشكل 7). من ناحية أخرى، يمكن دمج نفس وحدات التشغيل عبر التصنيع المستمر (CM). في هذه العملية، يتم نقل المادة تلقائيًا، ومراقبتها، والتحكم فيها بشكل متواصل على طول مسار التصنيع. يتم شحن المادة الأولية باستمرار إلى وحدة العملية الأولى في بداية الخط، بينما يتم تفريغ المنتج النهائي في نهاية وحدة العملية. يمكن دمج البثق المزدوج اللولب مع وحدات تصنيع الأقراص في الأسفل بشكل مستمر لإعداد عملية تصنيع شكل جرعة صلبة فموية مستمرة حقيقية (الشكل 8). يمكن لتقنية التحليل العملية (PAT) أن تؤسس استراتيجية تحكم (تغذية راجعة أو تغذية أمامية). في مثل هذه العملية المستمرة، يستغرق صنع المنتج النهائي وقتًا أقل دون الحاجة إلى اختبارات وسيطة ودراسات لوقت الانتظار [84].

PAT هو طريقة لتحليل العمليات وتحليل البيانات في الوقت الحقيقي تشجع على نهج قائم على المخاطر في العمليات الصيدلانية، والتي تتوافق مع إرشادات ICH Q9 (إدارة جودة المخاطر). يعزز PAT فهم وإدارة عمليات الإنتاج ويمكّن من اختبار وإصدار المنتج النهائي في الوقت الحقيقي. تتوفر مجموعة واسعة من تقنيات الاستشعار في PAT، والتي يمكن أن تكون أحادية المتغير أو متعددة المتغيرات وتستخدم في الخط أو عبر الإنترنت. يجب تقييم موقع المستشعر في نقطة الاختبار بعناية للحصول على معلومات دقيقة. على سبيل المثال، تشكل HME عملية ذات ضغط عالٍ ودرجة حرارة عالية.

لذلك، يجب أن تأخذ اختيار تقنية PAT ونقطة التركيب في الاعتبار هذه العوامل [85].

أكثر حساسات PAT شيوعًا المستخدمة في CM مدرجة أدناه [84، 86].

تقنية الطيف الضوئي للأشعة تحت الحمراء القريبة هي تقنية طيفية لامتصاص الضوء. في هذه التقنية، يتم تعريض العينة للضوء في نطاق الطول الموجي. تمتص جزيئات العينة فوتونات الضوء ذات الأطوال الموجية المحددة وتتحمس إلى حالة اهتزازية أعلى، مما يؤدي إلى تغيير في لحظة ثنائي القطب. يمكن تقييم التركيب الجزيئي اعتمادًا على الطول الموجي المحدد الممتص والطيف الناتج. الروابط القطبية والروابط ذات الفروق الأكبر في الكتلة الذرية ، وروابط -NH) تظهر امتصاصًا أقصر لأشعة NIR. في HME، يتغير الطيف اعتمادًا على التركيبة وظروف المعالجة (مثل سرعة اللولب، تصميم اللولب، معدل التغذية، ملف درجة الحرارة) التي تؤثر على درجة حرارة المنتج والضغط. باستخدام نماذج قوية، يمكن تقييم محتوى API وتفاعل API-البوليمر عند القالب [85].

تعتمد مطيافية رامان على قياس تغيرات التردد في الضوء المنعكس بواسطة الجزيئات مقارنةً بضوء الليزر الأحادي اللون الساقط. يؤدي التشتت غير المرن للفوتونات بواسطة جزيء مع انتقال محرض بين حالات الاهتزاز للجزيئات المعرضة للإشعاع إلى حدوث تغيرات في التردد. ثم، تعتبر الصمامات الثنائية 785 نانومتر أو ليزر ND:YAG 1064 نانومتر الأكثر استخدامًا. رامان مناسب جدًا للروابط غير القطبية. ) في سلاسل الكربون والحلقات العطرية. الطيف غير متأثر بوجود الماء [85].

تستخدم التصوير الكيميائي معلومات ثنائية الأبعاد ذات دقة مكانية باستخدام مستشعرات رامان والأشعة تحت الحمراء القريبة.

في الوقت نفسه. يوفر معلومات عن التركيب الكيميائي لعينة [87].

يتم استخدام تحليل حجم الجسيمات في إدارة الجودة لجمع المعلومات حول توزيع حجم الجسيمات وكروية الجسيمات. يمكن استخدام تقنيات مثل تحليل الصور، الشعاع المركّز، تشتت الليزر، أو قياس سرعة الفلتر.

في عام 2015، كان أول منتج صلب عن طريق الفم معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) والوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) هو Orkambi®، الذي صنعته شركة فيرتكس لعلاج التليف الكيسي. الجدول V يعرض قائمة بـ
تمت الموافقة على المنتجات الدوائية التي يتم تصنيعها بواسطة عملية مستمرة [89]. العديد من منتجات التصنيع المستمر في مرحلة التطوير، ومن المتوقع أن يتم الموافقة على المزيد منها في السنوات القليلة القادمة.

لـ CM عدة مزايا تشمل الجودة، والتنظيم، والاستدامة، والاقتصاد (انظر الشكل 9). إنه تمثيل حقيقي للجودة من خلال التصميم (QbD) من خلال بناء الجودة في المنتج بدلاً من الاعتماد على اختبار المنتج النهائي.

من خلال تنفيذ أنظمة المراقبة والتحكم في العمليات داخل الخط، يمكن تجنب اختبار النقاط النهائية ورفض الدفعات بالكامل. وهذا يقلل من الحاجة إلى اختبارات مكلفة تستغرق وقتًا طويلاً، ورفض الدفعات، وجهود إدارة ضمان الجودة، مما يقلل من تكلفة السلع. التصنيع الصيدلاني المستمر فعال من حيث التكلفة ومرن. إنه يمكّن من المراقبة والتحكم في الوقت الحقيقي للخصائص النوعية الحرجة (CQAs) ومعلمات العملية الحرجة (CPPs) بناءً على مفهوم الجودة من خلال التصميم (QbD). وهذا يسمح بضمان الجودة في الوقت الحقيقي، المعروف بالإفراج في الوقت الحقيقي (RTR). أدى التصنيع المستمر إلى مفهوم جديد لضمان الجودة، وهو الجودة من خلال التحكم (QbC)، الذي يتضمن تصميم نظام تصنيع قوي ونظام تحكم نشط في العملية بناءً على درجة عالية من الفهم الكمي والتنبؤي للمنتج والعملية. يمكّن QbC من عمليات دفعات موثوقة وعمليات مستمرة وإفراج في الوقت الحقيقي عن المنتجات الصيدلانية. يقدم التصنيع الصيدلاني المستمر مزايا من حيث الكفاءة والمرونة، مع تقليل وقت سلسلة التوريد وتحسين الأمان والاستجابة. إنها تقنية مستدامة، خالية من المذيبات مع استهلاك طاقة أقل. تجعل المساحة الصغيرة وعمليات الوحدات المودولارية منها تقنية جذابة مقارنة بعمليات الدفعات التقليدية.

الاستثمار في تكنولوجيا التصنيع المستمر في الولايات المتحدة الأمريكية هو أكثر اقتصادية لشركات العلامات التجارية والعلامات التجارية العامة، كما أفاد كليفورد ف. روسي في عام 2022. قارن هذه الدراسة بين التصنيع المستمر (CM) والتصنيع التقليدي على دفعات لإنتاج الأدوية الصلبة الفموية (OSD). أظهرت تحليل المحاكاة أن الاستثمار في تكنولوجيا الدفعات أكثر ربحية. يمكن أن يجعل التصنيع المستمر الأدوية الصلبة الفموية أكثر جاذبية من الناحية الاقتصادية في الولايات المتحدة الأمريكية.

على الرغم من فوائد التصنيع المستمر في تطوير أشكال الجرعات الصلبة الفموية، إلا أنه يقدم أيضًا العديد من التحديات. واحدة من الصعوبات الرئيسية التي تواجه أنظمة الإنتاج المستمر اليوم هي قياس المواد الأولية بدقة. يجب على هذه الأنظمة قياس كل من المكونات الفعالة والمواد المساعدة بمعدل تدفق كتلي ثابت. ومع ذلك، تعاني جميع أنظمة الجرعات الحالية من تقلبات في معدل تدفقها الكتلي مع مرور الوقت. نتيجة لذلك، من الضروري استخدام أدوات PAT للتحقق من محتوى API عبر الإنترنت. يمكن أن يؤدي التحبيب باستخدام برغي مزدوج في العمليات المستمرة إلى تباين حجم الجسيمات بسبب التغيرات في كثافة الحبيبات وتوزيع حجم الجسيمات ثنائي النمط. يمكن أن يؤثر ذلك سلبًا على خصائص الأقراص، لذا يجب أخذ ذلك في الاعتبار عند استخدام هذه التقنيات. بالإضافة إلى ذلك، تم مناقشة التحديات المرتبطة بتكبير الحجم والاعتبارات التنظيمية في الأقسام المعنية. يقدم التصنيع المستمر العديد من الفوائد من حيث الكفاءة والجودة، و
تكلفة الفعالية، التي تفوق التحديات المعنية. ومع ذلك، من الضروري التعاون مع أصحاب المصلحة في الصناعة، وإجراء أبحاث وتطوير مستمرة، والالتزام بتنفيذ أفضل الممارسات للتغلب على هذه التحديات بفعالية.

قد يؤدي اعتماد أساليب مبتكرة في تصنيع الأدوية إلى تحديات تقنية وتنظيمية. قد تكون لدى شركات الأدوية مخاوف من أن إدخال التصنيع المستمر، بسبب طبيعته الجديدة، قد يؤدي إلى تحديات تنظيمية وتأخيرات في الموافقة. تدرك إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) هذه التحديات وقد أنشأت برنامج التقنيات الناشئة (ETP) في مكتب جودة الأدوية (CDER) في عام 2014. يعد ETP برنامجًا تعاونيًا حيث يمكن لممثلي الصناعة وأعضاء فريق التقنيات الناشئة (ETT) الاجتماع قبل تقديم الطلبات التنظيمية لمناقشة وتحديد وحل القضايا التقنية والتنظيمية المحتملة. أعضاء ETT هم ممثلون من جميع برامج مراجعة الجودة والتفتيش ذات الصلة في FDA، بما في ذلك مكتب جودة الأدوية (OPQ) ومكتب الامتثال في CDER والمكتب التنظيمي. اعتبارًا من أغسطس 2022، قبلت ETT 46 اقتراحًا للتصنيع المستمر، واعتبارًا من مارس 2023، وافقت على 14 طلبًا للتصنيع المستمر.

كان لدى المتقدمين لبرنامج CM أوقات أقصر نسبيًا للحصول على الموافقة والدخول إلى السوق مقارنةً بالطلبات المماثلة، استنادًا إلى متوسط أو وسطي أوقات الموافقة (أسرع بمقدار 8 أو 3 أشهر) والتسويق (أسرع بمقدار 12 أو 4 أشهر) من تاريخ التقديم، مما يترجم إلى تقدير في فائدة الإيرادات المبكرة [93]. في 10 يوليو 2023، دخلت إرشادات ICH Q13 بشأن التصنيع المستمر للمواد الدوائية ومنتجات الأدوية حيز التنفيذ. تصف هذه الإرشادات الاعتبارات العلمية والتنظيمية لتطوير وتنفيذ وتشغيل وإدارة دورة حياة التصنيع المستمر. البيئة التنظيمية للتصنيع المستمر مواتية للغاية، ومن المتوقع أن تكتسب المزيد من الزخم في السنوات القليلة المقبلة [94].

لقد أحدثت عملية البثق بالحرارة ثورة في إنتاج مجموعة متنوعة من المنتجات المتداولة عبر الصناعات (الجدول السادس). في القطاع الصيدلاني، يتم استخدامها على نطاق واسع لتصنيع أنظمة توصيل الأدوية المبتكرة، مع تحسين الذوبانية والتوافر الحيوي. تجعل متانة هذه التكنولوجيا من التصنيع المستمر واقعًا. بالإضافة إلى ذلك، يتم استغلال هذه التكنولوجيا في تصنيع خيوط الطباعة ثلاثية الأبعاد، مما يظهر تنوعها وتأثيرها في تقديم منتجات متنوعة ومخصصة إلى السوق.

لقد حولت تقنية البثق المزدوج اللولب تمامًا من تقنية معدلة من صناعة البلاستيك إلى تصنيع الأدوية. لقد حازت على اهتمام واسع من صناعة الأدوية لأنها تسمح بالتطوير المستمر لأشكال الجرعات لمختلف التطبيقات مع القليل من التعديلات على المعدات والعمليات. تتطلب تقنية البثق المزدوج اللولب مساحة صغيرة للمعدات، وهي عملية خالية من المذيبات وسهلة التوسع، بالإضافة إلى قدرتها على دمج جميع عمليات الوحدة في خطوة واحدة مما يجعلها مناسبة لعمليات التصنيع المستمرة. نتيجة للتطبيقات المبتكرة لتقنية البثق المزدوج اللولب بالإضافة إلى الأبحاث الواسعة في توسيع العملية، هناك عدد متزايد من المنتجات المعتمدة في السوق الآن. يتوقع هؤلاء المؤلفون أن يتقدم هذا الاتجاه ويستمر.

مساهمة المؤلفين: هيملاتا باتيل، ساتيش كومار فيمولا، وميخائيل أ. ريبكا. الكتابة – المسودة الأصلية: ساغار نارالا، بريثي لاكالا، سيفا رام موناينجي، ناجارجونا نارالا، ميغيل أو خارا، هيملاتا باتيل، وساتيش كومار فيمولا. الكتابة – المراجعة والتحرير: هيملاتا باتيل، ساغار نارالا، ساتيش كومار فيمولا، وميخائيل أ. ريبكا. الإشراف: روبرت أو. ويليامز الثالث، هيبرينيغوس تيريف، وميخائيل أ. ريبكا.

تعارض المصالح: يعلن المؤلفون عدم وجود تعارض في المصالح.
الوصول المفتوح: هذه المقالة مرخصة بموجب رخصة المشاع الإبداعي للاستخدام والمشاركة والتكيف والتوزيع وإعادة الإنتاج في أي وسيلة أو صيغة، طالما أنك تعطي الائتمان المناسب للمؤلفين الأصليين والمصدر، وتوفر رابطًا لرخصة المشاع الإبداعي، وتوضح ما إذا كانت هناك تغييرات قد تم إجراؤها. الصور أو المواد الأخرى من طرف ثالث في هذه المقالة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي للمقالة، ما لم يُشار إلى خلاف ذلك في سطر الائتمان للمادة. إذا لم تكن المادة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي للمقالة واستخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به، ستحتاج إلى الحصول على إذن مباشرة من صاحب حقوق الطبع والنشر. لعرض نسخة من هذه الرخصة، قم بزيارة http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Publisher’s Note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Received: 20 November 2023 / Accepted: 19 January 2024 / Published online: 14 February 2024
© The Author(s) 2024

Keywords 3D printing continuous manufacturing hot-melt extrusion nanoextrusion scale-up twin-screw granulation

The pharmaceutical industry is undoubtedly intrigued by hot-melt extrusion (HME) technology, as evidenced by the substantial increase in patents and publications. HME is rapidly becoming the preferred choice in the pharmaceutical industry due to its solvent-free and eco-friendly approach to continuous manufacturing [1, 2]. HME has proven highly effective in improving the solubility and dissolution of poorly water-soluble drugs by creating amorphous solid dispersions. Additionally, it is an essential tool for producing innovative pharmaceutical products [3, 4]. During the process, the active pharmaceutical ingredient is mixed at a molecular level with thermoplastic binders and/ or polymers while passing through high-temperature coun-ter-rotating or corotating screw elements. This meticulous molecular mixing process transforms the active pharmaceutical ingredient into an amorphous form, enhancing the dissolution rate [5, 6]. HME offers numerous advantages over traditional methods, as previously highlighted in part of this review titled “Hot-Melt Extrusion: from Theory
to Application in Pharmaceutical Formulation in AAPS PharmSciTech, 2016″ [6].

In our earlier published review, the authors explored the intricacies of HME technology, discussing the various types of process technology and equipment, types of screw extruders, principles of operation, and raw materials used. Our insights with multiple case studies back it up and explore the diverse range of pharmaceutical applications of HME. Furthermore, the article highlighted the advantages of HME as a continuous pharmaceutical manufacturing process while also addressing the challenges of scaling up and optimizing the process using QBD approaches.

Extruders are designed as single-screw, twin-screw, or multi-screw extruders, and any extruder must meet regulatory standards for pharmaceutical dosage manufacturing. The twin-screw extruders (TSE) offer superior performance in the pharmaceutical manufacturing sector, as discussed in our previous review. This well-constructed review builds upon our earlier publication, delving deeper into the potential of TSE for various new applications. These applications include the creation of dry powder inhalers, TSE as effective drying equipment, nanoextrusion, cocrystals, complexation, and solid dispersion. Additionally, this review covers various types of twin-screw granulation and equipment modifications and provides relevant case studies. The section on HME as a continuous manufacturing process has been significantly expanded to include scale-up considerations, process analytical technology (PAT) considerations, and valuable insights into marketed products.

Various search engines, such as Google Scholar, PubMed, and ResearchGate, primarily focused on Google Scholar due to its widespread usage, were employed to explore original research and review articles. The broad search strategy encompassed various relevant articles, ensuring comprehensive coverage. Specific criteria were established to select papers, focusing on peer-reviewed articles with substantial citations from peer-reviewed journals. The search utilized keywords such as “Twin Screw Extrusion,” “Twin screw granulation,” “Hot-Melt Extrusion,” “Twin screw extrusion pharmaceutical applications,” “Hot-Melt extrusion + Scaleup,” “HME coupled fused deposition modeling 3D printing,” “HME + continuous manufacturing,” “HME + PAT tools,” etc. Additionally, a supplementary search was conducted in review papers and Google patents to identify formulations manufactured using Hot-Melt Extrusion that were marketed. Manual titles and abstracts were screened to identify the most relevant information and essential case studies.

Significant progress has been observed in developing novel applications using TSE technology, which is also reflected by the increased number of recent publications and patents in this area. Several novel applications of TSE are discussed in the following section.

Dry powder inhalers have gained popularity as a delivery method due to their numerous advantages over the years. In this system, a larger quantity of coarser excipient particles is mixed with a smaller portion of a potent drug of relatively finer particles [7]. Moreover, the drug’s performance and lung delivery rely on adhesion forces with the excipient. Therefore, achieving a homogenous blend uniformity is critical in developing dry powder inhalation dosage forms [7]. Different techniques have been developed to achieve a uniform distribution of the drug in the final dosage form. However, these methods may experience batch-to-batch variations due to inadequate mixing. Using HME as a mixer for dry powders can overcome this challenge and enable continuous manufacturing by dispensing the blend into final containers with proper setup [8]. Twin-screw extruders offer the opportunity to continuously manufacture dry powders for the inhalation [8]. Recently, Ren et al. used a twin-screw co-rotating extruder as a continuous mixer for blending powders for inhalation [9]. The authors aimed to reduce batch-to-batch variations when blending in tumble or high-shear batch mixers. The screw profile can be seen in Fig. 1a. The extruder was fed using two volumetric twinscrew feeders, one containing the API and the other containing the excipients. Then, both streams were blended in the extruder. The combing mixing elements blended the powder streams with high efficiency due to the axial slits that can be observed in Fig. 1. The extruder-blended powders had similar aerosol performance to those blended using high-shear batch mixing, and in the extruder, the mixing was done in less than 2 min [9]. As mentioned, the authors used an intermeshing twin-screw co-rotating extruder, a “self-wiping” setting, that has traditionally demonstrated reduced losses during production [10,11]. In their following research article, the authors evaluated the effect of employing different mixing elements and processing parameters on the uniformity and aerosol performance of the powders for inhalation. Among the findings, the authors demonstrated that the use of kneading elements was able to obtain better homogeneity than using the combing mixing elements employed in their previous publication [9].

Regarding aerosol performance, there were no differences between combing mixing and the kneading elements for all feed rates/screw speeds tested until reaching too high specific energies ( and 500 rpm ). The behavior of powder mixing on the twin-screw mixer is interesting, especially when examining differences between segregating and non-segregating powders. According to Pilcer et al., nonsegregating powders may require a longer mixing time to achieve the desired results. On the other hand, segregating
powders tends to stick together in clumps, and a specific mixing time is necessary to break them apart for optimal results [12]. This information highlights the importance of understanding the properties of different types of powders and tailoring the mixing process accordingly.

This approach using TSE for mixing the different components can effectively avoid a unit operation to make preblends before the extrusion process by feeding formulation components separately into the extruder (Fig. 2).

Drying the materials is critical in commercial manufacturing, and it requires thermal energy. In the manufacturing of solid dosage forms, drying the API is a crucial step. If drying is not controlled, inappropriate morphology of particles or an undetermined polymorph state can occur. During the drying process, several phenomena occur, such as agglomeration, attrition, (re)-crystallization, and redissolution. Agglomeration produces larger particles, which leads to slower dissolution, while attrition produces smaller particles, resulting in poor flowability [13]. The drying process reduces particle size via shearing or induced stresses caused by particle collisions. It also influences the particle size distribution of the final product. Additionally, the residual moisture content in the final product causes instability of the active pharmaceutical products. Several techniques have been employed to dry the material, such as tray drying, fluidbed systems, spray drying, and paddle drying. However, drying smaller particle-size material with poor flowability using the existing technologies is very challenging. Therefore, hot-melt extrusion can address these constraints along with continuous manufacturing. The twin-screw extruder is a highly effective drying technology that outperforms other methods like fluidized bed dryers. It ensures precise temperature control and can dry materials below their glass transition temperature, leading to minimal/no particle size and quality changes. Additionally, the extruder’s residence time has little impact on reducing particle size [14].

In the pursuit of the transition from batch manufacturing toward continuous manufacturing, wet granulation is particularly challenging because it requires several unit operations [15]. A twin-screw extruder can easily combine the blending using a multi-feeder approach, as shown in Fig. 3, and granulation steps into one unit operation [16]. However, the drying unit operation is more challenging for an extruder [15]. In recent years, several research groups have envisioned using a twin-screw extruder to simultaneously perform wet granulation and drying in one single and continuous unit operation.

Meena et al. (2017) optimized extruder parameters and were able to produce acetaminophen granules with
moisture of . These granules did not require milling or sieving before tableting. Schmidt et al. (2018) studied in depth the drying capabilities of twin screw granulation, operating at higher temperatures and with higher amounts of water than the study reported by Meena et al. (2017) [16]. The authors compared the granules produced by a corotating Pharma 11 mm extruder with a fluidized bed dryer. The authors studied variables such as mass flow rate, L/S ratio, screw speed, and temperature in different extruder zones. One of the most critical findings is that screw speed has a significant impact on controlling heat transfer by modifying the residence time of the material in the extruder. Additionally, the study found differences in disintegration when comparing the granules from in-barrel-drying and fluidized-bed drying [16].

In a subsequent research article, Schmidt A et al. (2018) aimed to perform wet granulation and drying using an API suspension instead of solid feeding. They aimed to reduce the unit operations needed to transition from primary to secondary manufacturing. The authors demonstrated that it is feasible to combine API crystallization and drying (primary manufacturing) with wet granulation and drying (secondary manufacturing), performing several operation units in one step [13]. Kreimer et al. (2018) employed a twin-screw extruder to dry a crystallized product during primary manufacturing with a similar purpose because improper drying can lead to changes in particle size distribution and morphologic changes that can negatively impact further manufacturing of an API [17].

It is known that process validation must be pursued in each production scale, and usually, the optimized parameters from a laboratory scale are not transferrable to larger scales. Haser et al. (2023) claimed they were the first to achieve simultaneously wet granulation and drying in a single unit operation using a pilot scale twin-screw extruder (ZSE HP-18, American Leistritz Extruder Corp). In their barrel configuration, the authors tested different screw designs and the addition/position of vacuums in the vents, significantly impacting moisture removal. Additionally, the authors were able to monitor the process in-line using the NIR spectroscopy [18].

One of the most common uses of twin-screw extruders is for devolatilization purposes. Through the venting zones, it is possible to remove water, solvents, and other volatile compounds during processing [11]. The concept of nano extrusion implies using an extruder to remove the solvent from nanosuspensions while dispersing the nanoparticles in a polymeric matrix, forming a nanocomposite [19]. This technique addresses nanosuspension stability issues due to particle aggregation from Ostwald ripening, which can occur during processing, storage, and handling of the suspension [20]. Additionally, this strategy of dispersing a nanosuspension in an extrudate increases the dissolution rate due to improved wettability while maintaining the benefits of nanoparticles related to reduced particle size and increased surface area [21].

It is important to mention that during nanoextrusion, the processing temperature must be lower than the melting point of the chosen drug to avoid the generation of an ASD [19]. Most of the published research articles on nanoextrusion employed Soluplus for stabilizing the nanoparticles in solid-state, likely due to its lower compared to other water-soluble polymers commonly used during HME [19-22].

Khinast et al. (2013) published the first work using the term nanoextrusion. In that rapid communication, the authors aimed to homogeneously distribute nanocrystals ( ) in a water-soluble polymeric matrix (Soluplus®) using a ZSK 18 twin screw extruder (Coperion GmbH, Stuttgart, Germany) with a ten-zone barrel. Soluplus® was fed in zone 1 , while zone 4 was left as an atmospheric degassing section to remove the polymer’s moisture. Then, the nanosuspension was added at zone 5 to the molten material, and the solvent was removed in zone 8 (devolatilization), as shown in Fig. 4a. According to the authors, it was possible to add as much as of water to the molten material where complete solvent removal was still possible [20].

Li et al. (2010) used a Nano-16 co-rotating twin-screw extruder (Leistritz Extrusionstechnik GmbH, Nürnberg, Germany) at a screw speed of 50 rpm for the preparation of nanocomposites and amorphous solid dispersions (ASD) of griseofulvin. Interestingly, griseofulvin is miscible in Soluplus®, leading to the generation of ASD. To prepare a nanocomposite, the authors considered the differences of drug-polymer miscibility and employed hydroxypropyl cellulose (HPC) to avoid the generation of an ASD and disperse the nanosuspension in the polymeric matrix. Figure 4 b shows that zone 1 was equipped with conveying elements at . The nanosupension was added to zone 2 , at , right before the kneading elements ( offset angle). Zone 3 was equipped with conveying elements, similar to zone 1 , but in this case, the temperature was set at . The die
was kept at . In this setting, the removal of water was in the mixing zones, where the vent ports are kept open [23].

In another example of an extruder setting, Ye et al. (2016) employed an co-rotating twin-screw extruder (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) to prepare a nanocomposite of efavirenz [21]. In this eight-zone extruder, the screw speed was set at 50 rpm , the barrel was kept in the range of , and the nanosuspension was added in zone 5. The configuration of the screws can be found in Fig. 4c. The first zone was fed with the polymer (Soluplus®) and was equipped with conveying elements (long helix feed screw, ), providing enough free volume to incorporate the material. Then, in zone 2 , a different type of conveying element (feed screw, ) was employed to compact and push forward the polymer. Zone 3 comprised mixing elements with , and offset angles, and zones 4 and 5 comprised conveying elements (feed screw, ). The efavirenz nanosuspension was incorporated in zone 5 , which was kept at . This configuration forces the water to move between zones 4 and 5 until evaporation. Zone 6 was equipped with mixing elements with offset angles of and to enhance the distribution of the nanosuspension in the polymeric sample. However, the authors did not employ mixing elements with an offset angle of to avoid efavirenz’s amorphization. Zones 7 and 8 were equipped with conveying elements (feed screw, ). The generated nanocomposite was stable for at least six months, along with stable particle size, PDI, and zeta potential of the nanosuspension [21].

The use of TSE technology in granulation has gained interest from both pharmaceutical academics and industry experts. As a result, twin-screw granulation (TSG) has been recognized as a viable alternative approach and is now being implemented in commercial continuous manufacturing processes. The TSG technique is a modern granulation method that provides various advantages, including reduced processing time and cost, compatibility with continuous manufacturing processes, and effective handling of high drug load formulations with poor flow properties. It requires less binder to produce equivalent granules than batch systems, minimizes lot-to-lot variation of the granulated product, and eliminates the need for a seasoned operator.

The process of twin-screw granulation can be categorized into three types based on temperature and binder utilization: twin-screw dry granulation (TSDG), twin-screw wet granulation (TSWG), and twin-screw melt granulation (TSMG) [24].

All three types of granulations result in dense granules that have good flowability, compressibility, and homogeneity. However, the properties of the final granules may differ

depending on various factors such as that related to equipment, formulation, and process considerations [25]. All three types of twin-screw granulation could be widely used for various pharmaceutical applications. Table I shows a comparison of different types of TSG with conventional HME for its pharmaceutical applications.

Equipment Considerations TSG is constructed with conveying elements, mixing (wide-toothed, narrow-toothed, comb mixer, screw mixing) elements, and kneading elements. The selection of these elements is crucial based on the type of TSG (Fig. 5). The kneading block has garnered the highest interest of all screw elements. Its compressive forces primarily stem from two factors: (i) the reduced accessible volume

HME hot melt extrusion, TSMG twin-screw melt granulation, TSDG twin-screw dry granulation, twin-screw wet granulation

and (ii) the limited ability to transport powders, known as drag flow. Instead, the mechanism relies on the pressure generated along the screw element to propel granules forward, a phenomenon called pressure-driven flow. Typically, these kneading blocks are available with four offset angle choices: , and . The smaller angles provide increased capacity for drag flow (i.e., pushing behavior), resembling a conveying element. The screw configuration (number of mixing or kneading zones) is also critical based on the type of TSG. The size and shape of elements, flight pitch, flight depth, and the gap between the screw-screw and screw-barrel play a vital role in end product (granule) quality. A higher offset angle resulted in larger, denser granules with higher channel fill rates [25]. J. Vercruysse et al. studied the impact of screw configuration on the particle size distribution (PSD) of granules produced by twin-screw wet granulation, where the researcher found out that combining kneading elements with screw mixing elements could result in good quality of granules with narrow PSD [26].

Formulation Considerations Selecting the appropriate API, binder/polymer, and other excipients is crucial for a specific type of TSG. Excipients like fillers or diluents, disintegrants, and other functional ingredients should be carefully chosen based on their compatibility with the drug and binder and their impact on the granule properties (Fig. 5).

The binder system, which is typically either lipid-based or polymer-based, dictates the attributes of the final granules. The selection of the binder system depends on factors such as drug-binder compatibility, melting point, viscosity, and desired release characteristics [24]. Binders with low Tg and low viscosity are suitable for dry and wet granulations, respectively. For TSMG, it is desired to have a low melting point, small particle size, and low viscosity binder to achieve good granules with less percentage of fines. This is because of the distribution mechanism of the binder within the extruder. Commonly used binders include hydroxypropyl
methylcellulose (HPMC) and hydroxypropyl cellulose (HPC), as well as synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone (PVP) [27].

Diluent should be selected based on the formulation’s polymer/plasticizer/lipid concentration. If the concentration of melting material is high, diluent with high adsorption capacity is suitable to get the granules with good compressibility. The most used diluents are MCC, Lactose, Mannitol, and Dicalcium phosphate [28]. Disintegrants may be used for immediate-release formulations. A disintegrating agent may not be required if the diluent (MCC) has the disintegration property. For the TSWG L/S ratio, the viscosity of the liquid binder and the molecular weight of the binder are critical formulation variables to be considered.

Process Considerations TSG is a complex process that involves various variables that can be adjusted to optimize the formulation and manufacturing of granules. These process variables may impact the final granule properties (Fig. 5). Pre-blending, screw rotation speed, screw configuration, the number and length of kneading zones, temperature ( ) maintenance in different zones, and feed rate ( min or ) are important process variables impacting the granulation [28].

Temperature Temperature plays a vital role in the melt granulation process. It affects the melting, mixing, and solidification of the drug and polymer. It is crucial to ensure that the processing temperature does not surpass the drug degradation temperature when utilizing melt granulation, particularly when the polymer Tg is greater than the drug degradation temperature. In such cases, employing a polymer with a lower Tg or incorporating a plasticizer can help decrease the processing temperature. However, extrusion in TSDG can be performed below the glass transition temperature or melting point of formulation components to maintain a dry state, as the process is supported by heat energy and
shear applied during mixing [2,25,29]. Lower temperatures help maintain the crystallinity of the API during TSMG, and low melting point binders can help achieve this [30]. The temperature at which HME processing is carried out has a crucial role in the granulation process. When extrusion is performed at the melting temperature of the binder, it forms stronger and denser granules. This occurs because the amount of molten material increases, and the binding properties between particles are enhanced after cooling [31].

Screw Configuration The number of screws and screw configuration will influence the degree of mixing (non-homogeneous blends), residence time, shear forces, and temperature distribution within the extruder [32]. An excess number of kneading zones may create denser granules (because of the high shear in the kneading zone) compared with a lower number of mixing zones. Also, it enhances the residence time of the blend in the extruder [33]. Adjusting conveying elements, such as increasing screw flight pitch, enhances granule output, reduces fines, and influences granule strength, while strategic placement after kneading zones minimizes lump formation, resulting in larger, denser granules with controllable sizes [31].

Screw Rotation Speed Screw speed affects material residence time in the extruder. Faster speeds lead to shorter residence time but may increase the torque [30]. In TSG, screw speed has a minimal impact on granule size, showing only minor reductions, particularly noticeable with high-adhesive polymer blends [34].

Feed Rate The material feed rate into the extruder directly affects the barrel fill level, indirectly affecting the residence time and the pressure applied to the granulation. The feeding rate significantly affects particle size and granule density/ strength, with higher rates leading to larger, denser granules due to increased compressive forces, whereas lower feed rates lead to excessive fines. Therefore, controlling the feed rate allows for the optimization of granule properties [34, 35]. Moreover, maintaining a consistent and uniform feeding rate (maintaining the fill volume) to ensure reproducibility in granulation is a very important [30]. For TSWG, the essential parameters are binder solution flow rate ( or kg/h), spray nozzle design, binder distribution efficiency, and drying process [36].

TSG has significant potential as a continuous manufacturing and green technology in the pharmaceutical industry. Still, there are some gaps and challenges that exist in its commercialization. These gaps may vary based on the specific
application and industry requirements. Despite the advancements in TSG, there still needs to be a deeper understanding of the underlying process mechanisms and the impact of process variables on granule properties. Developing robust models and control strategies for TSG is crucial to ensure consistent product quality and performance. Further research is needed to establish process-performance relationships, optimize process parameters, and enable real-time monitoring and control of the TSG process. Here are some common gaps in the commercialization of TSG, including process understanding and control, regulatory considerations, scale-up and manufacturing considerations (smaller batch size compared to conventional methods), equipment availability and cost, formulation complexity, and educational training [25].

Equipment Differences Lab-scale TSG is typically performed using smaller equipment with lower capacity than commercial-scale production. The differences in equipment design, such as screw configuration, barrel length, and power, can affect the granulation process and result in variations in granule properties. Ensuring that the largerscale twin screw granulator used in commercial production can achieve similar granulation outcomes as observed in the lab is essential. Pharmaceutical companies will focus on high-volume output with better quality in a shorter time. That can be achieved by modifying the TSG equipment. This may help to produce a larger quantity of granules for better output, but it should not show any variations in the granule properties. For example, TSG with multiple feeding zones and discharge ports (the barrel length should be the same as the lab scale) will produce larger quantities of granules with similar granule characteristics as the lab scale [28].

Mixing and Granulation Dynamics Factors such as residence time, shear forces, and heat transfer may vary due to differences in equipment size and operating conditions. These variations can impact the granule characteristics, such as size distribution, flowability, and homogeneity. Process optimization studies and scale-up trials are necessary to understand and adjust for these differences.

Powder Flow and Feeding The differences in powder flow can affect the uniformity of powder feeding and, consequently, the granule properties. Evaluating and optimizing powder flow and feeding systems during scale-up is essential to ensure consistent granulation outcomes.

Process Control and Parameters Operating conditions, such as screw speed, torque, temperature, and feed rates, may need to be optimized for the larger-scale twin screw granulator. Identifying the critical process parameters and their impact on granule properties is crucial to maintaining
consistent and reproducible results at the commercial scale. As TSG is a relatively new technology, there is a need for education and training programs to enhance the knowledge and skills of pharmaceutical scientists and manufacturing personnel. Adequate training on TSG principles, process optimization, and troubleshooting would help bridge the knowledge gap and promote the broader adoption of TSG in the industry. Addressing these gaps requires collaborative efforts between academia, industry, and regulatory bodies. Further research, technological advancements, and knowledge dissemination will contribute to the commercialization of TSG by addressing the challenges and providing comprehensive solutions for successful implementation at a larger scale [37].

Amid diverse applications of HME in pharmaceuticals, coupling it with fused deposition modeling (FDM) 3D printing technology has been widely explored in recent times in developing personalized and complex drug delivery systems. This new approach aims to move away from the traditional “one size fits all” dosage form concept in patient care and toward a more tailored and individualized treatment approach [38]. Therefore, conventional manufacturing techniques must transform to cater to patient-centric treatment with 3D fabricated personalized medication (Fig. 6).

FDM uses a drug-loaded thermoplastic polymer filament that passes through the nozzle of the printer, where it melts and deposits onto the surface to obtain a desired 3D structure, as shown in Fig. 6. The most efficient way to achieve high drug loading of filaments is through HME, where a mixture of thermally stable drug, polymer, and plasticizer (if needed) are processed (undergoes mechanical and thermal stress) to draw a filament [39]. The polymers with lower
glass transition temperature ( Tg ) than the melting point ( Tm ) of the drug are usually preferred to avoid thermal degradation of the drug during the processing. Some of the most commonly used pharmaceutical-grade thermoplastic polymers for producing filaments for FDM are Eudragits, Polyvinyl pyrrolidone (PVP), HPC, Polyethylene glycol (PEG), etc. [40].

To achieve the desired precision and print quality of dosage forms, it is crucial to identify and optimize the critical process parameters (CPPs) of both the HME and the FDM printer during fabrication. The material’s melting temperatures often rise above the barrel temperature due to the mechanical shear caused during mixing and extrusion, which leads to unwanted degradation. To overcome this, plasticizers (polyethylene glycol (PEG), poloxamers ( 188 and 407), triethyl citrate (TEC), etc.) are used, which aid in processing extrusion at low temperatures as it reduces Tm of the drug, Tg of polymers, and additionally the melt viscosity of materials, thus reducing the torque [41]. Despite these advantages of plasticizers in filament fabrication, they impart good flexibility to filaments, making them suitable for processing through FDM.

There are several characterization tests to determine the suitability of filaments for FDM 3D printing, which entail the three-point bend test (brittleness, Young’s modulus, and distance at break), Repka-Zhang test (brittleness/stiffness), Hooke’s law (constant “K”), and FDM feedability testing (flexibility).

Moving forward, the ones with good filament properties and suitability are processed through an FDM 3D printer. The main CPPs affecting some of the quality attributes (weight, dimensional authenticity, and overall print reproducibility) of dosage forms are printing speed, nozzle temperature, layer height, and platform temperature [42]. The weight of the dosage form is affected by the nozzle temperature and printing speed. The weight decreases with

increasing the printing speed because of the voids created due to improper melting of filament, while weight increases with increasing the nozzle temperature. The uniform diameter of the filament plays a key role in maintaining constant weight and achieving good printability. However, printing speed has more influence on weight than the nozzle temperature. Higher printing speeds lead to the low resolution of the object with poor print quality [42, 43]. With the decrease in nozzle temperature, layer height increases, which in turn leads to poor resolution. The nozzle temperature must be optimum enough to achieve the required melt viscosity of filament for the molten mass to spread on the build platform with uniform layer height. Having a strong understanding of filament’s melt rheology is important as the viscosity of molten mass affects printability through FDM. Typically, the build platform’s temperature is set at for easy removal of the printed object [43].

Overall, HME-coupled FDM 3D printing made possible several advancements in developing novel pharmaceutical dosage forms, some of which are listed in Table II. However, certain limitations of FDM 3D printing, including the biodegradable polymer availability, low printing resolution, and possibilities of drug degradation, need to be addressed [44].

For many years, the pharmaceutical industry has extensively researched and used cyclodextrins (CDs) to increase the solubility of poorly aqueous soluble APIs. CDs are toroidal-shaped cyclic oligosaccharide molecules with a hydrophilic outer surface and a hydrophobic core. Drug molecules and CDs interact to form host-guest complexes, where the hydrophobic cavity of the CDs (host molecule) provides an advantage for the entrapment of poorly aqueous soluble APIs (guest molecule). Since the API and CD interact at the molecular level, the stoichiometry of molecules at which these two components interact must be determined priorly, which can be done using various in-silico (molecular docking) and in-vitro (phase solubility studies or Job’s plot) methods. In addition to improving the solubility of API, the formation of complexes enhances the stability (such as photo and thermal stability) and palatability of drugs [45]. Both the API and CD molecules must be able to interact freely to form the complex, which is impossible when they exist in the solid state. The API and CDs are typically dissolved in a common solvent or solvent mixture to create the ideal conditions for the API and CD interaction. However, due to the lack of solvent usage in HME, the conditions for the drug-cyclodextrin complexation during the extrusion process are difficult to achieve. As a result, various alternative
approaches have been investigated, such as adding solvent to HME to form the complex (hot-liquid extrusion (HLE)) or adding a polymer. In HLE, the liquid aids in the formation of a complex between API and CD. The principle behind this technique may be like that of the kneading technique, in which the physical mixture is intensively mixed with the help of liquid. However, the intensity, consistency, and uniformity of mixing in HLE are far superior to the kneading technique, resulting in a greater efficiency of complexation between the host and guest molecules. This technique was utilized by Manne et al. to form Carbamazepine-CD complexes, and they studied the effect of solvent (water and aqueous buffer), screw speed, temperature, and molar ratio of complexation between the two reactants. The solvent systems that kept the API in a unionized state (high hydrophobicity) resulted in high complexation efficiencies resulting in better improvement of solubility. The temperature has little effect on complexation because the interaction between the host and guest molecules involves the guest molecules’ replacement of water molecules from the host cavity. However, the complexation efficiency at near room temperature was higher than at elevated temperatures. The screw speed is indirectly proportional to residence time; therefore, the optimum speed should be chosen by potentially eliminating the detrimental screw speeds, which vary depending on the solvent system, temperature, and nature of the selected API and CD [46].

In an alternative method, a third component, typically a polymer, is added to aid inclusion complexation in HME, transforming the binary inclusion complex system (host and guest) into a ternary inclusion complex system [47]. This method has been reported in various studies to increase the solubility of API using CD through HME. The choice of polymer is critical because the added polymer must dissolve the drug or be miscible with the molten phase for the drug to be included in the CD’s hydrophobic cavity. In this procedure, there are three main parameters that need to be considered before extrusion through HME, that are rheology of molten polymer and drug, melting point of drug, and drug-polymer miscibility. Since CD is a non-thermoplastic component of the formulation, the rheology of the molten polymer and drug is critical and must provide adequate lubrication during the extrusion process, which also serves as a deterministic factor in deciding the temperature and polymer percentage to be used in the formulation [48]. The rheological behavior of molten components can be determined by using a frequency sweep test, typically performed above the melting ( ) and glass temperatures ( ) of the API and polymer, respectively [49]. On the other hand, the API’s melting point is also a deciding factor in polymer selection; the drug must be either in a molten state or dissolved in the molten polymer for complexation to occur. Polymer miscibility is not critical for APIs with low melting temperatures since the molten API

can either be miscible or dispersed with the molten polymer, forming inclusion complexes and suitable extrusion conditions [50]. If the drug has a high melting temperature, the polymer’s miscibility and solubility become a critical factor, and the polymer and its percentage in the formulation should be enough to solubilize high proportions of API, creating favorable processing conditions for complex formation [51]. The screw speed should be chosen to maintain the least amount of torque while also ensuring the thermal stability of the formulation components [50].

Drug-resin complexes (DRCs) are generated through an ionexchange reaction between drugs and Ion-Exchange resins (IERs), forming dynamic supramolecular complexes. IERs are high molecular weight and highly cross-linked polymeric structures, existing as insoluble salts in water but capable of dissociating and releasing ions when exposed to water. During the formation of DRCs, IERs can exchange ions with high-affinity ions, which, in this case, are drugs. These IERs can possess either cationic or anionic properties, and the strength of ion exchange relies on the affinity of their functional groups [52]. However, for the ion exchange process to occur between the IER and the drug, the drug needs to be in its salt form, preferably as hydrochloride or hydrobromide. DRCs offer numerous advantages, such as taste masking, enhanced stability, and rapid dissolution. Additionally, by coating the DRC particles with suitable polymers, extended-release and abuse-deterrent formulations can also be developed [53]. Traditionally, DRCs are prepared using a conventional batch process that often necessitates large quantities of solvent. To address this concern, researchers have been exploring the hot melt extrusion method. This approach aims to reduce solvent requirements. To date, only two studies have reported the use of extrusion processes to produce DRCs, one utilizing hot melt extrusion and the other incorporating water as a solvent during extrusion to facilitate complex formation.

Tan et al. utilized the hot melt extrusion technique to prepare DRCs of quinine hydrochloride. Two weak cationic resins, namely Amberlite IRP88 (IRP88) and Amberlite IRP64 (IRP64), containing carboxylate and carboxyl groups, respectively, were evaluated. The research findings highlighted the significant influence of the drug-to-resin ratio and extrusion temperature on DRC formation. Lower drug-to-IER ratios resulted in higher complexation efficiency, presumably due to the increased availability of binding sites. The extrusion temperature played a crucial role in complex formation since the absence of an aqueous solvent made it challenging to generate ions, which are essential for complexation. Therefore, higher temperatures were required to ionize the drug and IER, while also reducing the viscosity
of the molten material during extrusion, facilitating ion diffusion and complex formation. The screw speed exhibited limited impact on the DRC formulation, necessitating optimization to ensure a smooth extrusion process without hindrances. The drug’s affinity for the resin was a critical factor in resin selection and required screening. In this study, IRP88 demonstrated superior performance over IRP64 in forming DRCs of quinine hydrochloride, as IRP64 failed to diminish the peak intensities at in the infrared spectrum of quinine hydrochloride. Dissolution studies revealed the rapid dissolution of quinine hydrochloride from the DRCs [54].

In a separate study, water was employed as an assisting agent for DRC formation in the hot melt extrusion (HME) process. The preparation involved pre-blending the drug and resin and extruding using a twin screw extruder. The pre-blend was introduced through the first port (feed port), while de-ionized water was introduced through the second port to generate a thick suspension. Subsequently, the thick suspension was dried in an oven, forming a dried DRC. The dried DRC was then subjected to HME along with thermoplastic polymers to produce a tamper-resistant formulation [55].

HME has been successfully employed for the formation of solid dispersions to improve various properties of the drug, like solubility and bioavailability. These solid dispersions are formed when the API is dispersed uniformly in the polymeric or lipidic carrier matrices. These are further divided into various categories, based on the molecular state of dispersed API in the carrier: crystalline solid dispersions (CSD) and amorphous solid dispersions (ASD) [56]. In ASDs, the drug is present in amorphous nature with a large surface area, thereby improving the drug’s solubility. The amorphous nature is a high energy thermodynamically unstable state, which tends to convert into a more thermodynamically stable crystalline state, thus affecting the stability of the formulation. In contrast, CSDs consist of the microcrystalline drug (i.e., reduced particle size), which is in a more stable state and offers more stability of dosage form while compromising the solubility of the drug [56, 57].

During the preparation of ASDs in HME, both the polymer and drug undergo melting inside the barrel and are mixed thoroughly by the rotating screws. Which was then extruded out as granules or as a filament. These filaments can be used to print dosage forms using FDM 3D printing technology, or the extrudates can be processed to form granules or milled and further processed to form tablets or capsules [58]. The
temperature, along with vigorous mixing inside the barrel, melts the drug or reduces the particle size of the drug and allows it to be miscible or dissolve within the molten polymer, thereby improving the content uniformity and stability of the drug’s amorphous nature [59]. Therefore, proper selection of polymer carriers is of utmost importance in the successful development of ASD since they account for a large portion comprising about 50 to of ASD and are responsible for limiting the molecular mobility of the drug and stabilizing the ASD. Usually, hydrophilic thermoplastic polymers are used for the preparation of ASD. Therefore, various factors of polymer need to be considered, i.e., molecular weight, hygroscopicity, Tg , degradation temperature, and chemical reactivity with the drug, etc. [60].

The molecular weight of the polymer directly influences intrinsic viscosity, which subsequently affects the drug dissolution and the formulation’s physical stability [61, 62]. A study conducted by Auch et al. to assess the impact of molecular weight on the dissolution of ASD manufactured using HME revealed that an increase in the molecular weight of the polymer decreased the dissolution of the ASD [61]. Mohapatra et al. investigated the effect of molecular weight on the physical stability of ASD, they discovered that increasing the molecular weight of the polymer reduces the drug’s molecular mobility, preventing crystallization [62]. The hygroscopicity of the polymer influences the overall stability of the formulation in addition to drug crystallization. Low hygroscopic polymers are always preferred for the preparation of ASD [60]. The Tg of the polymer used in the preparation of ASD is in the range of . The Tg of the polymer and the miscibility of the drug in the polymer are correlated. The drug can either be miscible (below or above the Tg of polymer) or immiscible, which corresponds to the stability of the formed ASD in the order of miscibility: below Tg of polymer (most stable) > above Tg of polymer > immiscible within the polymer (least stable) [63]. While, in the case of the chemical reactivity of polymer with drug, the reactivity through covalent bond formation is not desirable since it changes the characteristics of the drug molecule. However, the non-covalent bonds (H-bond, hydrophobic interactions, etc.) formed between API and polymers reduce the molecular mobility of API within the polymer matrix and hinder the recrystallization.

In contrast to ASD, during the preparation of CSDs, the crystalline nature of the API is preserved. These are primarily used to avoid the stability issues associated with API crystallinity, and they can also accommodate higher drugloading capacities than ASDs. For the preparation of CSDs, a temperature below the melting point of API is used for HME processing. Polymers with lower Tg than Tm of API
are utilized. In a study conducted by Prasad et al., CSDs of mefenamic acid were developed. Wherein, the temperatures utilized are lower than the Tm of the drug, and a plasticizer was used to further reduce the processing temperatures in HME. The DSC and XRD results indicate the retaining of the crystalline nature of API after extrusion especially when the drug loading was above the . These results indicate the criticalness of drug loading in the formulation. Since the drug can be miscible in the liquid polymer to an extent, the higher quantities of the drug above the saturation level in the liquid polymer are essential for the preparation of CSD [64]. In an alternative approach to preparing CSDs, a hydrophilic solid crystalline carrier is utilized instead of a polymer. In this method, known as solid crystal suspensions (SCSs), the crystalline drug is ground and dispersed within the solid crystalline carrier. Unlike in CSDs, there is no direct interaction between the drug and the carrier in SCSs; however, a thermodynamically stable system is achieved. In the hot melt extrusion (HME) process, the crystalline carrier melts and suspends the crystalline drug within it. During extrusion, the drug may either melt and then recrystallize back into its crystalline state as the temperature decreases, or the drug may remain solid while undergoing particle size reduction and dispersal within the carrier. Upon dissolution, the hydrophilic carrier rapidly dissolves, exposing the drug particles that have been reduced in size, thereby facilitating faster dissolution [65].

Reitz et al. conducted a study to investigate the impact of process parameters on the development of griseofulvin SCSs. They employed mannitol as the solid carrier for the SCSs and identified barrel temperature and screw speed as critical process parameters, studying their effects on drug particle size reduction, dissolution, and porosity. The results indicated that temperatures above the melting point of mannitol exhibited favorable processability, while temperatures below its melting point subjected the barrel to significant stress. Higher screw speeds led to a reduction in the particle size of griseofulvin but had no significant impact on dissolution. Therefore, temperatures above the melting point of the solid carrier and lower screw speeds were deemed essential for the successful development of SCSs. Consequently, it can be concluded that the enhancement of dissolution in SCSs is predominantly influenced by the rate of particle size reduction rather than porosity. However, no correlation was established between the process parameters and porosity in this study [66].

The preparation of cocrystals is one of the promising approaches to enhance the solubility and, thus, bioavailability of poorly soluble drugs. Besides, cocrystals alter physicochemical properties, improving stability and permeability
and masking the bitter taste of drug substances without significantly affecting their pharmacological activity. Cocrystals are multi-component systems in which the active pharmaceutical ingredient (API) and coformer excipient/another API in a definite stoichiometric ratio are bonded together via either hydrogen bonds, van der Waals forces, or interactions. Compounds with functional groups such as carboxylic acids, alcohols, and amides can produce cocrystals. Typically, compounds containing heteromolecular synthons such as carboxylic acid-pyridine, carboxylic acid-amide, and alcohol-pyridine are more favorable to forming cocrystals than homosynthons (carboxylic acid/amide dimers) [67, 68].

Cocrystals preparation methods were broadly categorized as solution-based and solid-state methods. These methods include solvent evaporation, antisolvent, reaction crystallization, solid-state grinding, and hot-melt extrusion. Solid-state methods are preferred over solution-based methods due to the no or minimal use of solvent, which imparts better stability to cocrystals [68, 69]. HME is one of the most convenient cocrystal preparation techniques and offers efficient, homogenous mixing of molten components in the heated barrel without the involvement of a solvent [70,71]. Besides greener technology, the ease of the scale-up process and the stability of products with HME make this an industryfeasible technique to prepare cocrystals. In addition, this technology potentially produces high-quality cocrystals with effective cocrystallization of API. Until now, hot-melt extruded cocrystals were prepared by two methodologies. First, the drug and coformer were extruded; second, matrixassisted cocrystallization, in which the polymer enhances the cocrystallization process [72, 73].

When preparing cocrystals using the hot-melt extrusion technique, it is important to pay attention to the following critical quality attributes (CQAs).

The composition of the cocrystal, including the ratio and identity of the components, is critical to the formation and stability of the cocrystal. Therefore, the composition should be carefully controlled to ensure that the desired cocrystal is formed and that the product has the required physical and chemical properties [74]. Furthermore, the aqueous solubility of the coformer is equally important to enhance the solubility of the cocrystals [75].

The purity of the starting materials used in the HME process is critical to the quality of the final product. Impurities can affect the formation and stability of the cocrystal and the product’s safety and efficacy.

The particle size and distribution of the cocrystal particles produced by HME are important CQAs as they can impact the dissolution and bioavailability of the product. It is vital to control the size and distribution of the particles to ensure consistent product performance [76, 77].

The thermal properties of the cocrystal, such as the melting point and glass transition temperature, are critical to the processing and storage of the product. Therefore, these properties should be controlled to warrant that the product can be processed using HME and remains stable during storage.

The process parameters, such as extruder type, temperature, screw speed, screw configuration, and feed rate, can also affect the properties of the final product and should be optimized accordingly [71, 78]. Twin-screw extruder efficiently mixes the components leading to high-quality and homogenous cocrystals over a single-screw extruder. Processing temperature is critical when preparing cocrystals, as it affects the viscosity, material residence time in the barrel, and co-crystallization. Complete cocrystallization occurs when the HME process is performed at or near the cocrystal melting temperature. Similarly, the lower screw speed allows the material to reside in the barrel for a long, permitting effective molecular interactions between the API and coformer owing to the high-quality cocrystal [72]. At the same time, the quality of a product is determined by the degree of mixing required, which is primarily influenced by the L/D ratio. To achieve the most effective mixing, the screw configuration should be able to incorporate the components which create intense shear forces. This will result in a longer material residence time in the extruder, leading to better mixing and significantly improving the quality of cocrystals. For the successful creation of cocrystals through extrusion, it is crucial to maintain an optimal feed rate. If the feed rate is too high, the drug-coformer mixture may not have sufficient time to pass through the extruder. This can lead to increased torque and pressure, ultimately blocking the extruder nozzle and a failed process [34, 70, 71]. However, all the HME process parameters need to be optimized case-to-case.

Overall, controlling these critical quality attributes is crucial for successfully preparing cocrystals using HME to ensure the quality and consistency of the product.

Hot-melt extrusion has become a widely used technique to enhance the solubility of pharmaceutical products. Extruder manufacturers such as Leistritz and Thermofisher have been continuously developing smaller equipment to meet the pharma industry’s demand. Smaller-scale lab equipment is necessary to conduct formulation and product development studies with limited API available in early-stage development. However, it is crucial to have a seamless scale-up from lab to production level. This ensures that the product developed in the lab can be produced on a larger scale without any issues. Manufacturers of TSEs offer various sizes of twin-screw extruders. Clients can choose the size that best suits their needs (Table III).

To scale up pilot production for HME, the process can be run longer, or material feed rate and screw speed can be increased up to maximum equipment throughput. For commercial manufacturing, lab or pilot-scale extruders
need more throughput. To achieve larger scales, increase equipment size to meet commercial demand. Scaling up a manufacturing process can be challenging. Simply increasing the throughput or feed rate can affect the product quality. Changing the screw speed or feed rate can cause machine overload and affect the product quality. Similarly, increasing the barrel size without adjusting the feeding rate can impact product quality. In continuous manufacturing, transferring from a laboratory to a production level is complex due to several unit operations combined within a single apparatus.

The laboratory extruder’s fundamental geometry must match that of the larger extruder. One of the key parameters to consider is the ratio of the outer and inner diameter of the screw. Modular and exchangeable TSE screw elements play a crucial role in achieving a homogenous product. During scale-up, it is critical to maintain a similar screw profile. When using larger equipment, there may be limitations on mass or heat transfer that can impact product uniformity. As screw diameter increases in larger equipment, the tip speed of the rotating screw flights also increases, leading to a higher peak shear to which the material is exposed. Design-of-experiment (DoE) approaches, process models,

and software can be useful to define and predict the processbased design space.

Despite the challenges and difficulties involved, it is possible to successfully optimize the scale-up of HME processes by having a good knowledge of formulation and carefully evaluating the impact of critical process parameters (CPP) and their boundary conditions on the critical quality attributes (CQA) during product development. It is more predictable, reproducible, and consistent to scale up from a lab scale to a larger TSE with a similar geometry than a batch process scale-up. To ensure a successful design of the scale-up in HME processing, it is essential to have a good understanding and management of several parameters such as screw design, degree of screw fill, screw speed, feed rate, residence time distribution, processing temperature profile, specific mechanical energy consumption, and their influence on product quality [79-82].

Several case studies have been reported in the literature, and the following are the most proposed scale-up models [81, 82]. Corresponding formulas or the model is given in Table IV.

on this, the process throughput will be scaled up while maintaining the heat transfer rate, as shown by Eq. (3).

CM is a process of producing products by continuously feeding input materials, processing them, and simultaneously removing the output material from the system without any interruptions. In this method, the materials remain in constant motion while subjected to mechanical or heat treatment, resulting in chemical or physical transformation. Continuous processing is widely used in the chemical, fertilizer, and petrochemical industries. However, it is still a relatively new concept in the pharmaceutical industry. About three decades ago, Fernando Muzzio from Rutgers University initiated the first research program on the pharmaceutical continuous manufacturing [83].

Many pharmaceutical manufacturing processes, such as tablet compression, encapsulation, roller compaction, and extrusion, are naturally continuous, yet they are often used in isolation as batch processing equipment. Traditional batch manufacturing processes follow a sequential approach where the material is introduced into a specific unit operation and transformed into an intermediate product, which is then discharged and tested offline. The intermediate product is then
transported to the next unit operation for further processing. The holding time for intermediates can vary depending on the scale, which requires hold time studies. These steps are usually repeated over multiple unit operations, for instance, blending, hot melt extrusion, milling, compression, and coating (Fig. 7). On the other hand, the same unit operations can be integrated via continuous manufacturing (CM). In this process, the material is automatically transferred, monitored, and controlled in-line along the manufacturing path. The starting material is continuously charged into the first process unit at the beginning of the line, while the final product is discharged at the end of the process unit. The twinscrew extruder can be integrated with downstream tablet manufacturing unit operations continuously to set up a true end-to-end continuous solid oral dosage form manufacturing process (Fig. 8). Process analytical technology (PAT) can establish a control strategy (feed-back or feed-forward). In such a continuous process, the time to make a final product takes less without needing intermediate testing and hold time studies [84].

PAT is a real-time process analytics and data analysis method that encourages a risk-based approach in pharmaceutical processes, which complies with the ICH Q9 guideline (Quality Risk Management). PAT enhances the comprehension and management of production processes and enables real-time final product testing and release. A wide range of sensor technologies are available in PAT, which can be univariate or multivariate and used in-line or online. The sensor’s location at the testing point must be carefully evaluated to obtain accurate information. For instance, HME constitutes a high-pressure and high-temperature process.

Therefore, the selection of PAT technology and point of installation must consider these factors [85].

The most common PAT sensors used in CM are listed below [84, 86].

Near-infrared spectroscopy is a light absorption spectroscopic technique. In this, the sample is irradiated with light in the wavelength range. Sample molecules absorb light photons of specific wavelengths and get excited to a higher vibrational state, resulting in a dipole moment change. The molecular structure can be evaluated depending on the specific wavelength absorbed and the spectrum created. Polar bonds and bonds with larger differences in atomic mass ( , and -NH bonds) show shorter absorption of the NIR radiation. In HME, the spectrum changes depending on the formulation and processing conditions (such as screw speed, screw design, feed rate, temperature profile) that affect product temperature and pressure. Using robust models, API content and API-polymer interaction could be evaluated at the die [85].

Raman spectroscopy is based on the measurement of frequency shifts in reflected light by molecules compared to incident monochromatic laser light. Inelastic scattering of photons by a molecule with induced transition between vibrational states of the irradiated molecules results in frequency shifts. Then, 785 nm diodes or 1064 nm ND:YAG lasers are the most commonly used. Raman is well suited for non-polar bonds ( ) in carbon chains and aromatic rings. The spectra are not affected by the presence of water [85].

Chemical Imaging utilizes two-dimensional spatially resolved information using Raman and NIR sensors

simultaneously. It provides information about the chemical composition of a sample [87].

Particle size analysis is used in CM to collect information on particle size distribution and sphericity of particles. Techniques such as image analysis, focused beam, laser diffraction, or filter velocimetry could be employed [88].

In 2015, the first CM solid oral dose product approved by the FDA and EMA was Orkambi®, which was made by Vertex for Cystic Fibrosis indication. Table V shows a list of
approved drug products that are manufactured by continuous process [89]. Many CM products are in the pipeline, and more of them are expected to be approved in the next few years.

CM has several advantages including quality, regulation, sustainability, and economics (see Fig. 9). It is a true representation of quality by design ( QbD ) by building quality into the product instead of relying on final product testing.

By implementing inline in-process monitoring and control systems, endpoint testing and complete batch rejection can be avoided. This reduces the need for expensive and timeconsuming testing, batch rejection, and QA management efforts, thus reducing the cost of goods. Continuous pharmaceutical manufacturing is cost-efficient and flexible. It enables real-time monitoring and control of critical quality attributes (CQAs) and critical process parameters (CPPs) based on the quality by design (QbD) concept. This allows for real-time quality assurance, known as real-time release (RTR). CM has led to a new quality assurance concept, quality by control (QbC), that involves designing a robust manufacturing system and an active process control system based on a high degree of quantitative and predictive product and process understanding. QbC enables reliable batch and continuous process operations and real-time release of pharmaceutical products. Pharmaceutical CM offers efficiency and flexibility advantages, with shorter supply chain time and improved security and responsiveness. It is a sustainable technology, solvent-free with lower energy consumption. The small footprint and modular unit operations make it an attractive technology over conventional batch processes.

Investing in CM technology in the USA is more economical for brand and generic companies reported by Clifford V. Rossi in 2022. This study compared continuous (CM) and conventional batch manufacturing for oral solid dosage pharmaceuticals (OSD) production. The simulation analysis showed that investing in batch technology is more profitable. Continuous manufacturing could make OSD pharmaceuticals more economically attractive in the USA [90, 91].

Despite the benefits of continuous manufacturing in developing oral solid dosage forms, it also presents several challenges. One of the main difficulties continuous production systems face today is accurately measuring the starting materials. These systems must constantly measure out both active ingredients and excipients at a consistent mass flow rate. However, all current dosing systems experience fluctuations in their mass flow rate over time. As a result, it is necessary to use PAT tools to verify the API content online. Twin-screw granulation in continuous processes can cause particle-size segregation due to changes in granule density and bimodal particle-size distribution. This can negatively impact tablet properties, so one should consider this while using these technologies. In addition, the challenges associated with scale-up and regulatory considerations were discussed in the respective sections. Continuous manufacturing offers numerous benefits in terms of efficiency, quality, and
cost-effectiveness, which outweigh the challenges involved. However, it is essential to collaborate with industry stakeholders, conduct ongoing research and development, and commit to implementing best practices to overcome these challenges effectively.

Adopting innovative approaches to pharmaceutical manufacturing may present both technical and regulatory challenges. Pharmaceutical companies may have concerns that introducing CM, due to its novel nature, could result in regulatory challenges and approval delays. The FDA is cognizant of these challenges and has created the Emerging Technologies Program (ETP) in the CDER’s Office of Pharmaceutical Quality in 2014. ETP is a collaborative program where industry representatives and Emerging Technology Team (ETT) members can meet before regulatory filing to discuss, identify, and resolve potential technical and regulatory issues. ETT members are representatives from all relevant FDA quality review and inspection programs, including the Office of Pharmaceutical Quality (OPQ), CDER’s Office of Compliance, and the regulatory office [92]. As of August 2022, ETT has accepted 46 Continuous manufacturing proposals and, as of March 2023, approved 14 CM applications.

CM applicants had relatively shorter times to approval and market as compared to similar batch applications, based on the mean or median times to approval ( 8 or 3 months faster) and marketing ( 12 or 4 months faster) from submission, translating to an estimated in early revenue benefit [93]. July 10, 2023, ICH guideline Q13 on continuous manufacturing of drug substances and drug products has come into effect. This guideline describes scientific and regulatory considerations for the development, implementation, operation, and lifecycle management of CM. The regulatory environment for PCM is very conducive, and it is expected to gain more traction in the next few years [94].

Hot-melt extrusion has revolutionized the production of various marketed products across industries (Table VI). In the pharmaceutical sector, it is extensively utilized to fabricate innovative drug delivery systems, with enhanced solubility and bioavailability. The robustness of this technology makes continuous manufacturing a reality. Additionally, the technology is exploited in the manufacturing of 3D printing filaments, demonstrating its versatility and impact in bringing diverse and tailored products to the market.

Twin screw extrusion technology has completely transformed from an adapted technology from the plastic’s industry into pharmaceutical manufacturing. It has gained wide interest from the pharmaceutical industry as it permits the persistent development of dosage forms for various applications with few equipment and process modifications. Twin screw extrusion technology entails a small equipment footprint, is a solvent-free process that is easy to scale up as well as capable to integrate all the unit operations in single step making it suitable for continuous manufacturing processes. As a result of innovative TSE applications as well as extensive research in scaling up the process, there are an increasing number of approved HME products in the market now. These authors expect this trend to advance and continue.

Author Contribution Conceptualization: Hemlata Patil, Sateesh Kumar Vemula, and Michael A. Repka. Writing—original draft: Sagar Narala, Preethi Lakkala, Siva Ram Munnangi, Nagarjuna Narala, Miguel O Jara, Hemlata Patil, and Sateesh Kumar Vemula. Writing-review and editing: Hemlata Patil, Sagar Narala, Sateesh Kumar Vemula, and Michael A. Repka. Supervision: Robert O. Williams III, Hibreniguss Terefe, and Michael A. Repka.

Conflict of Interest The authors declare no conflict of interest.
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Publisher’s Note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.