DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1528978
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39917614
تاريخ النشر: 2025-01-23
المؤلف: Randa Ismail وآخرون
الموضوع الرئيسي: تخفيف سمية الأعضاء الناتجة عن العلاج الكيميائي
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة التأثيرات الوقائية للبكتين الحمضي المعدل (MCP)، وهو مثبط طبيعي للجالكتين-3 (Gal-3)، ضد سمية الكبد والرئة الناتجة عن الميثوتريكسات (MTX). يُستخدم الميثوتريكسات، المعروف بأنه عامل مضاد للالتهابات ومضاد للسرطان، بشكل محدود في الاستخدام السريري بسبب سميته المحتملة لهذه الأعضاء. شملت الأبحاث اختبارات في المختبر باستخدام خطوط خلايا MCF7 وNalm6 وJEG3، إلى جانب نموذج الفئران الحية مقسّم إلى أربع مجموعات: مجموعة التحكم، MTX، MTX + MCP، وMCP وحده.
تشير النتائج إلى أن MCP يقلل بشكل كبير من سمية الكبد والرئة الناتجة عن MTX، كما يتضح من تحسين علامات وظائف الكبد والرئة. قلل MCP من الإجهاد التأكسدي في هذه الأنسجة، مما انعكس في انخفاض مستويات المالونديالديهايد، وزيادة الجلوتاثيون المختزل، وزيادة نشاط سوبر أكسيد ديسموتاز، وزيادة تعبير بروتين Nrf2. بالإضافة إلى ذلك، قام MCP بتقليل مسار الإشارة الالتهابية الذي يشمل Gal-3/TLR-4/NF-κB/TNF-α وخفض مستويات TGF-β والكولاجين والكاسبيز-3 المقسمة. ومن الجدير بالذكر أن MCP عزز التأثيرات السامة للميثوتريكسات في خطوط خلايا Nalm6 وJEG3 دون التأثير على فعاليته في خلايا MCF7. بشكل عام، يظهر MCP خصائص مضادة للأكسدة، ومضادة للتليف، ومضادة للالتهابات، ومضادة للاستماتة، مما يساهم في دوره الوقائي ضد سمية الميثوتريكسات.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الميثوتريكسات (MTX)، وهو مضاد للفولات يُستخدم بشكل أساسي بجرعات عالية لعلاج أنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك اللوكيميا اللمفاوية الحادة وسرطان الثدي، وكذلك بجرعات منخفضة لحالات الالتهاب مثل التهاب المفاصل الروماتويدي. على الرغم من فوائده العلاجية، يرتبط الميثوتريكسات بآثار جانبية كبيرة، بما في ذلك السمية المعوية والكبدية والرئوية والعصبية، مما يحد من استخدامه السريري. ومن الجدير بالذكر أن انتشار تليف الكبد والتشمع بين المرضى المعالجين بالميثوتريكسات يمكن أن يصل إلى 50% و26%، على التوالي، بينما يحدث التهاب رئوي فرط الحساسية الحاد في حوالي 8% من المرضى، مع معدل وفيات يتراوح بين 13%-17%. يتم تسليط الضوء على الآليات الأساسية لسمية الميثوتريكسات، وخاصة الإجهاد التأكسدي ودوره في الالتهاب والتليف.
تقدم الورقة أيضًا الجالكتين-3 (Gal-3)، وهو لكتين يشارك في الالتهاب والتليف، وتناقش مستوياته المرتفعة لدى المرضى الذين يعانون من حالات تليف مختلفة. يُقدم البكتين الحمضي المعدل (MCP)، وهو مثبط طبيعي لـ Gal-3، كعامل علاجي محتمل بسبب خصائصه المضادة للسرطان والمضادة للالتهابات والمضادة للتليف. تهدف الدراسة إلى التحقيق في دور Gal-3 في سمية الكبد والرئة الناتجة عن الميثوتريكسات، بالإضافة إلى التأثيرات الوقائية لـ MCP. بالإضافة إلى ذلك، ستستكشف الأبحاث مسارات الإشارة المعنية وتقييم تأثير MCP على التأثيرات السامة للميثوتريكسات في خطوط خلايا السرطان البشرية المختلفة.
طرق البحث
في هذه الدراسة، استخدم الباحثون تصميمًا تجريبيًا عشوائيًا يتضمن فئران ذكرية، تم تقسيمها إلى أربع مجموعات من ثمانية. تلقت مجموعة التحكم ماء مقطر عن طريق الفم لمدة 14 يومًا وحقنة ملحية في اليوم التاسع. تم إعطاء مجموعة MCP 200 ملغ/كغ/يوم من MCP عن طريق الفم لمدة 14 يومًا، بالإضافة إلى حقنة ملحية في اليوم التاسع. تلقت مجموعة MTX ماء مقطر لمدة 14 يومًا وحقنة واحدة داخل الصفاق من الميثوتريكسات (MTX) بجرعة 40 ملغ/كغ في اليوم التاسع. أخيرًا، تم إعطاء مجموعة MTX + MCP MCP بنفس الجرعة لمدة 14 يومًا، تليها حقنة MTX في اليوم التاسع.
تم تحديد الجرعة وتوقيت MCP بناءً على دراسات أولية والأدبيات الموجودة، التي أشارت إلى تأثيراته الوقائية ضد تلف الأعضاء (Li et al., 2021). تم اختيار جرعة MTX لتحفيز إصابة كبدية ورئوية كبيرة، كما تدعمه الأبحاث السابقة (Letertre et al., 2020; Dogra et al., 2021; Matouk et al., 2022; Matouk et al., 2023). تم تصميم جدول الإدارة بناءً على النتائج من الدراسات السابقة التي أظهرت تأثيرات MCP الوقائية عند إعطائه قبل علاج MTX.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. عادةً ما يتضمن بيانات كمية، وتحليلات إحصائية، وتمثيلات بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول لتوضيح النتائج. غالبًا ما تتم مقارنة النتائج مع الفرضيات أو الدراسات السابقة لتسليط الضوء على الفروق أو التأكيدات الهامة.
في هذا القسم، قد يقوم المؤلفون بالإبلاغ عن مقاييس محددة، مثل القيم المتوسطة، والانحرافات المعيارية، وقيم p، لدعم ادعاءاتهم. بالإضافة إلى ذلك، يتم مناقشة أي اتجاهات أو أنماط ملحوظة في البيانات، مما يوفر رؤى حول تداعيات النتائج. بشكل عام، يخدم هذا القسم لنقل الأدلة التجريبية التي تدعم أهداف البحث واستنتاجاته.
المناقشة
يسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على التأثيرات الوقائية للبكتين الحمضي المعدل (MCP) ضد سمية الكبد والرئة الناتجة عن الميثوتريكسات (MTX) في الفئران البيضاء البالغة من نوع ويستار. تظهر الدراسة أن MCP يقلل بشكل كبير من الآثار السلبية للميثوتريكسات، المعروف بأنه يسبب سمية كبدية ورئوية، كما يتضح من التحسينات في علامات وظائف الكبد والرئة، والهندسة النسيجية المرضية، ومعلمات الإجهاد التأكسدي. على وجه الخصوص، أدى علاج MCP إلى انخفاض مستويات السيروم من الألانين أمينوترانسفيراز (ALT) والأسبارتات أمينوترانسفيراز (AST)، وتحسين الأوزان النسبية للأعضاء، وانخفاض مؤشرات الالتهاب والوذمة في سائل غسل القصبات الهوائية (BALF).
تشير النتائج إلى أن آلية الحماية لـ MCP قد تشمل تقليل الإجهاد التأكسدي، والالتهاب، والاستماتة، بالإضافة إلى استعادة الهندسة النسيجية الطبيعية. كما تلاحظ الدراسة أن إدارة الميثوتريكسات أدت إلى زيادة مستويات المالونديالديهايد (MDA)، وهو علامة على أكسدة الدهون، وانخفاض مستويات الجلوتاثيون (GSH) ونشاط سوبر أكسيد ديسموتاز (SOD)، مما يشير إلى تلف أكسيدي. على العكس من ذلك، أعاد علاج MCP التوازن التأكسدي بشكل فعال في كل من أنسجة الكبد والرئة. بشكل عام، تؤكد هذه الأبحاث على إمكانيات MCP كعامل علاجي لمواجهة التأثيرات السامة للميثوتريكسات، مما يعزز من فائدته السريرية مع تقليل المخاطر المرتبطة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1528978
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39917614
Publication Date: 2025-01-23
Author(s): Randa Ismail et al.
Primary Topic: Chemotherapy-induced organ toxicity mitigation
Overview
This study investigates the protective effects of modified citrus pectin (MCP), a natural galectin-3 (Gal-3) inhibitor, against methotrexate (MTX)-induced liver and lung toxicity. Methotrexate, commonly used as an anti-inflammatory and anticancer agent, is limited in clinical use due to its potential toxicity to these organs. The research involved in vitro assays using MCF7, Nalm6, and JEG3 cell lines, alongside an in vivo rat model divided into four groups: control, MTX, MTX + MCP, and MCP alone.
The findings indicate that MCP significantly mitigates liver and lung toxicity caused by MTX, as evidenced by improved liver and lung function markers. MCP reduced oxidative stress in these tissues, reflected by decreased malondialdehyde levels, increased reduced glutathione, enhanced superoxide dismutase activity, and upregulated Nrf2 protein expression. Additionally, MCP downregulated the inflammatory signaling pathway involving Gal-3/TLR-4/NF-κB/TNF-α and reduced levels of TGF-β, collagen, and cleaved caspase-3. Notably, MCP enhanced the cytotoxic effects of MTX in Nalm6 and JEG3 cell lines without affecting its efficacy in MCF7 cells. Overall, MCP exhibits antioxidant, anti-fibrotic, anti-inflammatory, and anti-apoptotic properties, contributing to its protective role against MTX-induced toxicity.
Introduction
The introduction of the research paper discusses Methotrexate (MTX), a folate antagonist primarily used in high doses for treating various cancers, including acute lymphoblastic leukemia and breast cancer, as well as in low doses for inflammatory conditions like rheumatoid arthritis. Despite its therapeutic benefits, MTX is associated with significant adverse effects, including gastrointestinal, hepatic, pulmonary, and neurotoxicities, which limit its clinical use. Notably, the prevalence of hepatic fibrosis and cirrhosis among MTX-treated patients can reach 50% and 26%, respectively, while acute hypersensitivity pneumonitis occurs in approximately 8% of patients, with a mortality rate of 13%-17%. The underlying mechanisms of MTX-induced toxicity, particularly oxidative stress and its role in inflammation and fibrosis, are highlighted.
The paper also introduces Galectin-3 (Gal-3), a lectin involved in inflammation and fibrosis, and discusses its elevated levels in patients with various fibrotic conditions. Modified citrus pectin (MCP), a natural inhibitor of Gal-3, is presented as a potential therapeutic agent due to its anti-cancer, anti-inflammatory, and antifibrotic properties. The study aims to investigate the role of Gal-3 in MTX-induced hepatotoxicity and lung toxicity, as well as the protective effects of MCP. Additionally, the research will explore the signaling pathways involved and assess MCP’s impact on the cytotoxic effects of MTX in various human cancer cell lines.
Methods
In this study, the researchers employed a randomized experimental design involving male rats, which were divided into four groups of eight. The control group received distilled water orally for 14 days and a saline injection on day 9. The MCP group was administered 200 mg/kg/day of MCP orally for 14 days, along with a saline injection on day 9. The MTX group received distilled water for 14 days and a single intraperitoneal injection of methotrexate (MTX) at a dosage of 40 mg/kg on day 9. Lastly, the MTX + MCP group was given MCP at the same dosage for 14 days, followed by the MTX injection on day 9.
The dosage and timing of MCP were informed by preliminary studies and existing literature, which indicated its protective effects against organ damage (Li et al., 2021). The MTX dosage was selected to induce significant hepatic and pulmonary injury, as supported by previous research (Letertre et al., 2020; Dogra et al., 2021; Matouk et al., 2022; Matouk et al., 2023). The administration schedule was designed based on findings from earlier studies that demonstrated MCP’s protective effects when administered prior to MTX treatment.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It typically includes quantitative data, statistical analyses, and visual representations such as graphs or tables to illustrate the outcomes. The results are often compared against the hypotheses or previous studies to highlight significant differences or confirmations.
In this section, the authors may report on specific metrics, such as mean values, standard deviations, and p-values, to substantiate their claims. Additionally, any observed trends or patterns in the data are discussed, providing insights into the implications of the findings. Overall, this section serves to convey the empirical evidence that supports the research objectives and conclusions.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the protective effects of Modified Citrus Pectin (MCP) against Methotrexate (MTX)-induced liver and lung toxicity in adult male albino Wistar rats. The study demonstrates that MCP significantly mitigates the adverse effects of MTX, which is known to cause hepatotoxicity and pulmonary toxicity, as evidenced by improvements in liver and lung function markers, histopathological architecture, and oxidative stress parameters. Specifically, MCP treatment resulted in reduced serum levels of alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST), improved relative organ weights, and decreased indicators of inflammation and edema in bronchoalveolar lavage fluid (BALF).
The findings suggest that MCP’s protective mechanism may involve the attenuation of oxidative stress, inflammation, and apoptosis, as well as the restoration of normal tissue architecture. The study also notes that MTX administration led to increased levels of malondialdehyde (MDA), a marker of lipid peroxidation, and decreased levels of glutathione (GSH) and superoxide dismutase (SOD) activity, indicating oxidative damage. Conversely, MCP treatment effectively restored the oxidative balance in both liver and lung tissues. Overall, this research underscores the potential of MCP as a therapeutic agent to counteract the toxic effects of MTX, thereby enhancing its clinical utility while minimizing associated risks.