DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1761668
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41953027
تاريخ النشر: 2026-03-24
المؤلف: André Miguel Vaz-Pinto وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم المناعة للخلايا التائية والخلايا البائية
نظرة عامة
يعتبر سرطان القولون والمستقيم (CRC) تحديًا صحيًا عالميًا كبيرًا، خاصة في تعزيز فعالية العلاج المناعي للأورام المستقرة في الميكروساتلايت. جانب حاسم من هذا الجهد هو استكشاف مجموعات خلايا T غير التقليدية، وبشكل خاص خلايا T غاما دلتا (γδ)، التي تلعب دورًا حيويًا في تنظيم المناعة المعوية. تقع هذه الخلايا استراتيجيًا عند الحاجز الظهاري، وتعمل كاستجابة سريعة لإشارات الضغط دون الاعتماد على تقديم المستضدات التقليدية. في القولون الصحي، توجد اللمفاويات داخل الظهارة γδ (IELs) واللمفاويات في الطبقة تحت الظهارية (LPLs) في حُجرات متميزة، تتأثر بالتفاعلات الخاصة بالأنسجة، وإشارات مشتقة من الميكروبيوتا، وبيئات السيتوكين التي تشكل وظائفها الفعالة، بدءًا من إنتاج إنترفيرون غاما (IFN-γ) إلى إصلاح الأنسجة المعتمد على إنترلوكين-17 (IL-17).
في سياق CRC، تظهر مجموعات خلايا T γδ مرونة كبيرة. تشير نماذج الفئران إلى أن IELs Vγ1+ و Vγ7+ يمكن أن تستحث استجابات قوية مضادة للأورام، بينما قد تتبنى LPLs Vγ4+ و Vγ6+ أدوارًا معتمدة على IL-17 تدعم الأورام. على النقيض من ذلك، تكشف الدراسات البشرية أن خلايا T γδ المتسللة إلى الورم، وبشكل خاص مجموعات Vδ1+ و Vδ2+، تظهر بشكل أساسي أنماطًا سامة مرتبطة بـ IFN-γ، مع بقاء وجود خلايا T γδ المنتجة لـ IL-17 موضع جدل. من الجدير بالذكر أن زيادة وفرة خلايا T γδ ترتبط بتحسين نتائج المرضى، حتى في الأورام التي تعاني من تعبير معيب عن HLA من الفئة I، مما يشير إلى قدرتها على التوسط في تأثيرات حجب PD-1. تؤكد هذه النتائج على تباين ووظائف خلايا T γδ المعتمدة على السياق، مما يبرز دورها الحاسم في تقدم CRC واستجابتها للعلاج المناعي. قد يؤدي فهم أعمق لبيولوجيا مجموعاتها المحددة إلى تمهيد الطريق لعلاجات مبتكرة تعتمد على خلايا T γδ مصممة لتناسب المشهد المناعي الفريد لسرطان القولون والمستقيم.
مقدمة
يعتبر سرطان القولون والمستقيم (CRC) قضية صحية عالمية هامة، حيث يحتل المرتبة الثالثة بين أكثر أنواع السرطان تشخيصًا والسبب الثاني للوفيات المرتبطة بالسرطان، مما يؤثر بشكل خاص على الأفراد الذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا. تظهر معدلات الإصابة والوفيات بـ CRC تباينًا جغرافيًا كبيرًا، حيث تتأثر أوروبا الشرقية بشكل ملحوظ. على الرغم من التقدم في الفحص، والتدخلات الجراحية، والعلاجات النظامية، من المتوقع أن يرتفع العبء العالمي لسرطان القولون والمستقيم بأكثر من 60% بحلول عام 2040، مما يؤدي إلى حوالي 3.2 مليون حالة جديدة و1.6 مليون وفاة سنويًا. تشمل عوامل الخطر الرئيسية لـ CRC العمر، والاستعداد الوراثي، وخيارات نمط الحياة مثل النظام الغذائي، وقلة النشاط البدني، والتدخين، واستخدام الكحول.
بينما تعتبر التدابير الوقائية والكشف المبكر أمرًا حيويًا، فإن تعزيز الخيارات العلاجية للمرضى الذين يعانون من CRC المتقدم أمر ضروري. أظهرت العلاجات النظامية الحالية، بما في ذلك العلاج الكيميائي، والعلاج المستهدف، والعلاج المناعي، تقدمًا؛ ومع ذلك، فإن فعاليتها محدودة، خاصة في الأورام المستقرة في الميكروساتلايت (MSS)، التي تشكل الغالبية العظمى من حالات CRC. على النقيض من ذلك، أظهرت الأورام التي تعاني من عجز في إصلاح عدم التطابق (dMMR) أو عدم استقرار الميكروساتلايت العالي (MSI-H) استجابات كبيرة لمثبطات نقاط التفتيش المناعية بسبب بيئتها المناعية الفريدة التي تتميز بخلايا T السامة المنشطة. وهذا يبرز ضرورة فهم الآليات التي تحكم ديناميات خلايا T داخل بيئة CRC لتوسيع فوائد العلاج المناعي لتشمل عددًا أكبر من المرضى ولتطوير استراتيجيات علاجية أكثر فعالية تعتمد على خلايا T.
نقاش
في مناقشة دور خلايا T غاما دلتا (gd) في سرطان القولون والمستقيم (CRC)، يؤكد البحث على أهمية هذه الخلايا في كل من المراقبة المناعية وديناميات الورم. تعتبر خلايا T gd، وبشكل خاص تلك الموجودة في الغشاء المخاطي للقولون، حيوية للمراقبة الظهارية ويمكن أن تمثل جزءًا كبيرًا من مجموعة اللمفاويات في القولون. يتم تصنيفها إلى لمفاويات داخل الظهارة (IELs) ولمفاويات في الطبقة تحت الظهارية (LPLs)، كل منها له وظائف متميزة وملفات سيتوكين. تشارك IELs، التي تعبر بشكل أساسي عن سلسلة Vγ7، في الكشف السريع عن الضغط الظهاري، بينما ترتبط LPLs، التي هي أكثر تنوعًا، بإنتاج IL-17 وإصلاح الأنسجة. تتأثر وجود ووظائف خلايا T gd في CRC ببيئة الورم، حيث يكون تسللها متغيرًا عبر أنواع وأطوار الأورام المختلفة.
يناقش البحث أيضًا الأدوار المزدوجة لخلايا T gd في CRC، مسلطًا الضوء على إمكانياتها لكل من الأنشطة المضادة للأورام والداعمة للأورام. بينما تشير بعض الدراسات إلى أن خلايا T gd يمكن أن تمارس تأثيرات وقائية ضد نمو الورم، خاصة في مراحل تكوين الورم المبكرة، تشير دراسات أخرى إلى أنها قد تعزز تقدم الورم من خلال آليات مثل إنتاج IL-17 وتجنيد خلايا مثبطة للمناعة. من الجدير بالذكر أن وجود خلايا T gd في الأورام يرتبط بنتائج سريرية إيجابية، ومع ذلك، يمكن أن تختلف حالتها الوظيفية، وغالبًا ما تظهر علامات على الخلل الوظيفي في الأورام المتقدمة. يؤكد المؤلفون على تعقيد بيولوجيا خلايا T gd في البشر مقارنة بنماذج الفئران، حيث يتم ملاحظة اختلافات في إنتاج IL-17 والملفات الوظيفية. يشير هذا التعقيد إلى أن الإمكانية العلاجية لخلايا T gd في CRC قد تعتمد على السياق الورمي المحدد، والإشارات البيئية، والحالة الوظيفية لمجموعات خلايا T gd المعنية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1761668
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41953027
Publication Date: 2026-03-24
Author(s): André Miguel Vaz-Pinto et al.
Primary Topic: T-cell and B-cell Immunology
Overview
Colorectal cancer (CRC) poses a significant global health challenge, particularly in enhancing immunotherapy efficacy for microsatellite-stable tumors. A critical aspect of this endeavor is the exploration of unconventional T-cell populations, specifically gamma-delta (γδ) T cells, which play a vital role in regulating intestinal immunity. These cells are strategically located at the epithelial barrier, functioning as rapid responders to stress signals without relying on classical antigen presentation. In a healthy colon, γδ intraepithelial lymphocytes (IELs) and lamina propria lymphocytes (LPLs) exist in distinct compartments, influenced by tissue-specific interactions, microbiota-derived signals, and cytokine environments that shape their effector functions, ranging from interferon-gamma (IFN-γ) production to interleukin-17 (IL-17)-mediated tissue repair.
In the context of CRC, γδ T-cell subsets display significant plasticity. Mouse models indicate that Vγ1+ and Vγ7+ IELs can elicit strong antitumor responses, while Vγ4+ and Vγ6+ LPLs may adopt IL-17-dependent pro-tumor roles. Contrastingly, human studies reveal that tumor-infiltrating γδ T cells, particularly the Vδ1+ and Vδ2+ subsets, predominantly exhibit cytotoxic and IFN-γ-associated phenotypes, with the presence of IL-17-producing γδ T cells remaining contentious. Notably, a higher abundance of γδ T cells correlates with improved patient outcomes, even in tumors with defective HLA class I expression, suggesting their potential in mediating the effects of PD-1 blockade. These findings underscore the heterogeneity and context-dependent functionality of γδ T cells, highlighting their crucial role in CRC progression and responsiveness to immunotherapy. A deeper understanding of their subset-specific biology may pave the way for innovative γδ T-cell-based therapies tailored to the unique immunogenic landscape of colorectal cancer.
Introduction
Colorectal cancer (CRC) is a significant global health concern, ranking as the third most commonly diagnosed cancer and the second leading cause of cancer-related mortality, particularly affecting individuals over 50 years of age. The incidence and mortality rates of CRC exhibit considerable geographic variation, with Eastern Europe being notably impacted. Despite advancements in screening, surgical interventions, and systemic therapies, the global burden of CRC is anticipated to increase by over 60% by 2040, resulting in approximately 3.2 million new cases and 1.6 million deaths annually. Key risk factors for CRC include age, genetic predisposition, and lifestyle choices such as diet, physical inactivity, smoking, and alcohol use.
While preventive measures and early detection are vital, enhancing therapeutic options for patients with advanced CRC is imperative. Current systemic treatments, including chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy, have shown progress; however, their efficacy is limited, particularly in microsatellite stable (MSS) tumors, which constitute the majority of CRC cases. In contrast, tumors that are mismatch repair-deficient (dMMR) or microsatellite instability-high (MSI-H) have demonstrated significant responses to immune checkpoint inhibitors due to their unique immune microenvironment characterized by activated cytotoxic T cells. This highlights the necessity of understanding the mechanisms governing T cell dynamics within the CRC microenvironment to expand the benefits of immunotherapy to a wider patient population and to develop more effective T cell-based treatment strategies.
Discussion
In the discussion of the role of gamma delta (gd) T cells in colorectal cancer (CRC), the paper emphasizes the importance of these cells in both immune surveillance and tumor dynamics. gd T cells, particularly those residing in the colonic mucosa, are crucial for epithelial monitoring and can represent a significant portion of the lymphocyte population in the colon. They are categorized into intraepithelial lymphocytes (IELs) and lamina propria lymphocytes (LPLs), each with distinct functions and cytokine profiles. IELs, primarily expressing the Vγ7 chain, are involved in rapid detection of epithelial stress, while LPLs, which are more heterogeneous, are associated with IL-17 production and tissue repair. The presence and functionality of gd T cells in CRC are influenced by the tumor microenvironment, with their infiltration being variable across different tumor types and stages.
The paper further discusses the dual roles of gd T cells in CRC, highlighting their potential for both anti-tumor and pro-tumor activities. While some studies indicate that gd T cells can exert protective effects against tumor growth, particularly in early tumorigenesis, others suggest that they may promote tumor progression through mechanisms such as IL-17 production and recruitment of immunosuppressive cells. Notably, the presence of gd T cells in tumors correlates with favorable clinical outcomes, yet their functional state can vary, often showing signs of dysfunction in established tumors. The authors underscore the complexity of gd T cell biology in humans compared to murine models, where discrepancies in IL-17 production and functional profiles are noted. This complexity suggests that the therapeutic potential of gd T cells in CRC may depend on the specific tumor context, microenvironmental signals, and the functional state of the gd T cell subsets involved.