DOI: https://doi.org/10.1002/anie.202509658
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40626930
تاريخ النشر: 2025-07-08
المؤلف: Sunaina Sardana وآخرون
الموضوع الرئيسي: ردود الفعل الضوئية الكيميائية الجذرية
نظرة عامة
تقدم هذه الدراسة طريقة جديدة لتخليق الإيزوكازولين والإيزوكازولات المحفزة بالنحاس(II) بواسطة الضوء المرئي من إيثيل نيتروأسيتات وفينيل نيترو ميثان. البروتوكول ملحوظ لسهولته، حيث لا يتطلب تنشيط الركيزة مسبقًا أو إضافات إضافية، ويستوعب مجموعة واسعة من الألكينات والألكاينات المنشطة وغير المنشطة كشركاء للتزاوج. الوسطاء الرئيسيون في هذه العملية هم الجذور النيترو α، التي تتولد من خلال الأكسدة أحادية الإلكترون المستحثة بالضوء للنيتروانات، مما يختلف عن التحفيز الضوئي التقليدي للنحاس(I) الذي يستخدم مسارًا اختزاليًا.
في الختام، نجحت الدراسة في تخليق الإيزوكازولين والإيزوكازولات – المركبات المهمة في الكيمياء الزراعية والطبية – عبر مسار جذري يسهل بواسطة أكسدة النيتروانات المحفزة بالضوء من النحاس(II). الجذور النيتروالكيلية الناتجة تضيف بسهولة إلى مجموعة متنوعة من الألكينات والألكاينات في درجة حرارة الغرفة، مما يشكل وسائط تتCyclize لتوليد المنتجات الهتروسيكلية المرغوبة. تسلط الدراسة الضوء على الإمكانية لتعديل التفاعلات الجذرية من خلال حالات الأكسدة المختلفة للمعادن، مما يقترح طرقًا لمزيد من الاستكشاف في هذا المجال.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث آليات التحفيز الضوئي، والتي تتضمن عمليات نقل الإلكترون الأحادي التي تولد وسائط جذرية لمختلف التطبيقات الاصطناعية. يبرز المؤلفون أن طبيعة المجموعات البديلة على الوسائط الجذرية تؤثر على ما إذا كان يتم نقل الإلكترون من خلال الاختزال أو الأكسدة، كما يتضح من النتائج المتناقضة لتفاعلات الكلوروسولفونيل والتفاعل الهيدروسولفونيل. يقترحون أن التفاعل بين المحفزات الضوئية (PCs) والوسائط الجذرية يمكن أن يغير بشكل كبير مسارات التفاعل، مع التركيز بشكل خاص على المحفزات الضوئية المعتمدة على النحاس التي يمكن أن تشارك في الإثارة الانتقائية ونقل الجذور.
يقدم المؤلفون نتائجهم التي تشير إلى أن الجذور النيترو الكيلية α الناتجة عن محفز ضوئي من النحاس(II) تؤدي إلى إضافة دائرية رسمية [3 + 2]، مما ينتج الإيزوكازولين أو الإيزوكازولات في ظروف معتدلة، مما يختلف عن المنتجات السابقة التي تم الإبلاغ عنها من إضافة الجذور المنقولة بالذرات (ATRA) التي تم الحصول عليها باستخدام محفز ضوئي من النحاس(I). تؤكد هذه الملاحظة على الدور الحاسم لحالة أكسدة النحاس في توجيه مسارات التفاعل من نفس الوسيط الجذري. تشير المقدمة أيضًا إلى الدراسات السابقة التي استكشفت تخليق الإيزوكازولين، مشيرة إلى مساهمات أملاح النحاس(II) في تعزيز هذه التفاعلات، مما يمهد الطريق للتحقيق الحالي في الآثار الآلية لهذه النتائج.
النتائج
في هذه الدراسة، تم تحقيق الأكسلة الضوئية للستيرينات باستخدام المالونات بنجاح باستخدام Cu(II)(dap)Cl₂ كمحفز ضوئي، مما ألغى الحاجة إلى قاعدة. لم تؤدي المحاولات الأولية لتفاعل الستيرين مع إيثيل نيتروأسيتات إلى المنتج المتوقع؛ ومع ذلك، أدى إدخال قاعدة (DABCO) إلى تكوين الإيزوكازولين بعائد 22%، والذي تم تحسينه لاحقًا إلى 76% من خلال تعديل المذيب واستخدام إعداد إشعاع LED الأزرق. وُجد أن التفاعل يعتمد على الأكسجين والضوء والمح catalyst النحاس، حيث أدت الظروف البديلة إلى نتائج مماثلة في غياب المحفز تحت درجات حرارة مرتفعة.
تم استكشاف نطاق التفاعل مع مجموعة متنوعة من الألكينات، مما يظهر التنوع عبر خصائص إلكترونية وأنماط استبدال مختلفة، مما أدى إلى إنتاج الإيزوكازولين بعوائد تتراوح بين 54-82%. من الجدير بالذكر أن البروتوكول تحمل المجموعات الوظيفية وكان فعالًا مع الألكينات الفقيرة بالإلكترونات والألكاينات غير المنشطة. ومع ذلك، لوحظت قيود مع بعض الركائز، مثل 4-فينيل بيريدين والألكينات ثنائية الاستبدال المتحولة 1،2، والتي كانت معوقة بسبب التأثيرات الستيرية أو التنسيق مع النحاس. بشكل عام، تسلط النتائج الضوء على متانة المنهجية المطورة لتخليق الإيزوكازولين والإيزوكازولات من مجموعة متنوعة من الركائز.
المناقشة
في هذه الدراسة، يُظهر توليد الأنواع الجذرية S من خلال التحلل المتماثل لـ S-Cu(II) تسهيل إضافة دائرية [3 + 2] مع الألكينات عبر آلية متزامنة. يوضح المؤلفون أن الانتقال إلى مسار جذري من خلال الأكسدة الضوئية للنيتروالكينات يسمح للجذور النيترو α بالتفاعل مع الألكينات والألكاينات، مما ينتج الإيزوكازولين والإيزوكازولات في درجة حرارة الغرفة وفي أوقات تفاعل أقصر. توسع هذه الطريقة نطاق الركيزة إلى ما هو ممكن من خلال المسارات المتزامنة التقليدية، حتى تحت درجات حرارة مرتفعة.
تكشف التحقيقات الآلية أن الوسائط الجذرية تلعب دورًا حاسمًا في مسار التفاعل. تؤكد التجارب الضابطة باستخدام مخمدات الجذور وطيفية EPR وجود جذر مركزي كربوني. تستخدم الدراسة حسابات DFT لمقارنة ثلاثة مسارات محتملة لتفاعل الوسائط مع الألكينات، وتخلص إلى أن المسار الجذري مفضل على المسارات الأنيونية أو المتزامنة، حتى بالنسبة للألكينات الفقيرة بالإلكترونات. تسلط النتائج الضوء على تنوع العملية المطورة، التي تستخدم التحفيز الضوئي للنحاس(II) لتوليد الجذور النيتروالكيلية التي تضيف بسهولة إلى مجموعة متنوعة من الألكينات والألكاينات، مما يؤدي في النهاية إلى مركبات هتروسيكلية قيمة ذات صلة في الكيمياء الزراعية والطبية.
DOI: https://doi.org/10.1002/anie.202509658
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40626930
Publication Date: 2025-07-08
Author(s): Sunaina Sardana et al.
Primary Topic: Radical Photochemical Reactions
Overview
This research presents a novel method for the visible light-mediated copper(II)-catalyzed synthesis of isoxazolines and isoxazoles from ethyl nitroacetate and phenyl nitromethane. The protocol is notable for its simplicity, as it does not require substrate preactivation or additional additives, and accommodates a wide variety of activated and unactivated alkenes and alkynes as coupling partners. The key intermediates in this process are α-nitro radicals, which are generated through photoinduced single-electron oxidation of nitronates, differing from traditional Cu(I)-photocatalysis that employs a reductive pathway.
In conclusion, the study successfully synthesizes isoxazolines and isoxazoles—important compounds in agricultural and medicinal chemistry—via a radical pathway facilitated by copper(II) photocatalyzed oxidation of nitronates. The generated nitroalkyl radicals readily add to various alkenes and alkynes at room temperature, forming intermediates that cyclize to yield the desired heterocyclic products. The research highlights the potential for modulating radical reactions through different oxidation states of metals, suggesting avenues for further exploration in this area.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the mechanisms of photoredox catalysis, which involves single-electron transfer processes that generate radical intermediates for various synthetic applications. The authors highlight that the nature of substituents on the radical intermediates influences whether electron transfer occurs through reduction or oxidation, as exemplified by the contrasting outcomes of chlorosulfonylation and hydrosulfonylation reactions. They propose that the interaction between photocatalysts (PCs) and radical intermediates can significantly alter reaction pathways, particularly focusing on copper-based photocatalysts that can engage in selective excitation and radical ligand transfer.
The authors present their findings that α-nitro alkyl radicals generated by a Cu(II)-photocatalyst lead to a formal [3 + 2] cycloaddition, producing isoxazolines or isoxazoles under mild conditions, diverging from the previously reported atom transfer radical addition (ATRA) products obtained with a Cu(I)-photocatalyst. This observation underscores the critical role of the copper oxidation state in directing reaction pathways from the same radical intermediate. The introduction also references previous studies that have explored the synthesis of isoxazolines, noting the contributions of Cu(II) salts in enhancing these reactions, thus setting the stage for the current investigation into the mechanistic implications of these findings.
Results
In this study, the light-mediated oxoalkylation of styrenes with malonates was successfully achieved using Cu(II)(dap)Cl₂ as a photocatalyst, eliminating the need for a base. Initial attempts to react styrene with ethyl nitroacetate did not yield the expected product; however, the introduction of a base (DABCO) led to the formation of isoxazoline in 22% yield, which was further optimized to 76% yield by adjusting the solvent and employing a Blue-LED irradiation setup. The reaction was found to be dependent on oxygen, light, and the copper catalyst, with alternative conditions yielding similar results in the absence of the catalyst under elevated temperatures.
The scope of the reaction was explored with various alkenes, demonstrating versatility across different electronic properties and substitution patterns, yielding isoxazolines in 54-82% yields. Notably, the protocol tolerated functional groups and was effective with electron-poor olefins and unactivated alkynes. However, limitations were observed with certain substrates, such as 4-vinyl pyridine and trans-1,2-disubstituted olefins, which were hindered by steric effects or coordination to copper. Overall, the findings highlight the robustness of the developed methodology for synthesizing isoxazolines and isoxazoles from a diverse range of substrates.
Discussion
In this study, the generation of radical species S through the homolysis of S-Cu(II) is shown to facilitate a [3 + 2]-cycloaddition with alkenes via a concerted mechanism. The authors demonstrate that transitioning to a radical pathway via the photooxidation of nitroalkanes allows α-nitro radicals to react with alkenes and alkynes, producing isoxazolines and isoxazoles at room temperature and in shorter reaction times. This method expands the substrate scope beyond what is achievable through traditional concerted pathways, even under elevated temperatures.
Mechanistic investigations reveal that radical intermediates play a crucial role in the reaction pathway. Control experiments using radical scavengers and EPR spectroscopy confirm the presence of a carbon-centered radical. The study employs DFT calculations to compare three potential pathways for the interaction of intermediates with alkenes, concluding that the radical pathway is favored over anionic or concerted pathways, even for electron-deficient alkenes. The findings highlight the versatility of the developed process, which utilizes copper(II) photocatalysis to generate nitroalkyl radicals that readily add to a variety of alkenes and alkynes, ultimately leading to valuable heterocyclic compounds relevant in agricultural and medicinal chemistry.