DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejps.2026.107480
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41720358
تاريخ النشر: 2026-02-19
المؤلف: Mikkel Højmark Tønning وآخرون
الموضوع الرئيسي: ذوبانية الأدوية وأنظمة التوصيل
نظرة عامة
تبحث الدراسة في الأداء البيوفارماسي للانتشارات الصلبة غير المتبلورة المعتمدة على الفوسفوليبيد (PL-based ASDs) المحملة بالإندوميثاسين، لا سيما تحت ظروف التحلل الدهني المتغيرة. تستخدم الدراسة تقنية أخذ عينات الميكرو دياليسيس الجديدة للتفريق بين الدواء المذاب جزيئيًا والدواء المرتبط بالأنواع الغروانية، مما يعالج التحديات في تقييم إطلاق الدواء من PL-based ASDs. تشير النتائج إلى أن التحلل الدهني يعزز بشكل كبير تركيز الإندوميثاسين الحر، مما يحسن من نفاذية الدواء عبر حاجز بيولوجي مقلد. على وجه التحديد، أظهرت PL-based ASDs ذات نسب الفوسفوليبيد إلى الدواء المنخفضة إلى المتوسطة أداءً بيوفارماسيًا متفوقًا، بينما أدى المحتوى العالي من الفوسفوليبيد إلى احتجاز غروي أعاق إطلاق الدواء.
تسلط الاستنتاجات المستخلصة من التجارب الضوء على أن التحلل الدهني يعزز باستمرار نفاذية الدواء من PL-based ASDs، مع تقديم الميكرو دياليسيس رؤى حاسمة حول الآليات المعنية. لا تسمح هذه التقنية فقط بمراقبة حقيقية لتركزات الدواء الحر، ولكنها أيضًا تصنف التركيبات بدقة بناءً على قدرتها على عبور الحواجز الامتصاصية. توفر هذه العلاقة بين تركيز الدواء الحر والنفاذية تحت ظروف معوية محاكية إطارًا لتصميم وتحسين PL-based ASDs في المستقبل، في انتظار التحقق في نماذج حيوانية مناسبة.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على التحديات المرتبطة بالتوافر البيولوجي الفموي للأدوية ذات الذوبان الضعيف في الماء، والتي أصبحت شائعة بشكل متزايد في تطوير الأدوية. تناقش مجموعة متنوعة من التركيبات الممكنة، مثل الانتشارات الصلبة غير المتبلورة (ASDs) والتركيبات المعتمدة على الدهون، التي يمكن أن تعزز الذوبان والامتصاص. ومع ذلك، تظل عملية اختيار التركيبة المناسبة معقدة بسبب الآليات المتنوعة المعنية والحاجة إلى نهج التجربة والخطأ. تصنيف الأدوية ذات الذوبان الضعيف إلى “غبار الطوب” (نقطة انصهار عالية) و”كرة الشحم” (شغف دهني عالي) يعمل كدليل لاستراتيجيات التركيب، مع كون PL-based ASDs واعدة بشكل خاص في معالجة كل من قضايا الحالة الصلبة والشغف الدهني.
تُقدم PL-based ASDs كتركيبة ممكنة ذات وظيفة مزدوجة تجمع بين فوائد الذوبان المعتمد على الدهون والحالة غير المتبلورة للأدوية. تؤكد المقدمة على أهمية الفوسفوليبيدات في تعزيز ذوبان الأدوية المحبة للدهون وتناقش تعقيدات سلوكها في الجهاز الهضمي، بما في ذلك التجميع الذاتي في هياكل غروانية وتأثير هضم الفوسفوليبيد على امتصاص الدواء. تهدف الدراسة إلى التحقيق في الأداء البيوفارماسي لـ PL-based ASDs المحتوية على الإندوميثاسين تحت ظروف التحلل الدهني، باستخدام أخذ عينات الميكرو دياليسيس لتقييم الجزء الحر من الدواء وعلاقته بنتائج النفاذية. يسعى هذا النهج إلى تحسين الفهم لكيفية عمل PL-based ASDs في البيئات المعوية الديناميكية، مما قد يؤدي إلى تحسين نقل بيانات امتصاص الدواء من المختبر إلى الجسم الحي.
طرق
يستعرض قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، معدات، وعينات بيولوجية، لضمان إمكانية تكرار التجارب. تشمل المنهجية البروتوكولات لجمع البيانات، بما في ذلك أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم الظروف التجريبية، مثل درجة الحرارة، المدة، وأي ضوابط تم تنفيذها للتحقق من النتائج. بشكل عام، يعمل هذا القسم كدليل شامل للتقنيات والمواد المستخدمة، مما يمكّن الباحثين الآخرين من تكرار الدراسة والتحقق من استنتاجاتها.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج الرئيسية المستخلصة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. عادةً ما يتضمن بيانات كمية، تحليلات إحصائية، وتمثيلات بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول لتوضيح النتائج. تتم مناقشة النتائج في سياق الفرضيات أو أسئلة البحث المطروحة سابقًا في الدراسة، مع تسليط الضوء على الاتجاهات المهمة، العلاقات، أو الاختلافات الملحوظة في البيانات.
في هذا القسم، قد يبلغ المؤلفون عن مقاييس محددة، مثل المتوسطات، الانحرافات المعيارية، أو قيم p، لدعم ادعاءاتهم. بالإضافة إلى ذلك، يتم تناول أي نتائج غير متوقعة أو شذوذ، مما يوفر نظرة شاملة على النتائج التي تم الحصول عليها. بشكل عام، يعمل هذا القسم على التحقق من أهداف البحث ويضع الأساس للمناقشات والاستنتاجات اللاحقة.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم إعداد الانتشارات الصلبة غير المتبلورة المعتمدة على الفوسفوليبيد (PL)-الإندوميثاسين بنجاح من خلال التجفيف بالتجميد، حيث أكدت تحليل حيود الأشعة السينية (XRPD) حالتها غير المتبلورة بالكامل. تم تصنيف التركيبات بنسب مختلفة من الإندوميثاسين إلى فوسفاتيديل كولين (PC)، تحديدًا 1:2.2، 1:4، و1:50 بالوزن. تم تقييم ملفات ذوبان هذه ASDs تحت ظروف تحلل دهني وغير تحلل دهني باستخدام تقنيات أخذ عينات ميكرو دياليسيس وتقنيات أخذ عينات تقليدية. أشارت النتائج إلى أن ASDs أظهرت أداءً متفوقًا في الذوبان مقارنةً بالإندوميثاسين المجفف بالتجميد والمواد الخام، لا سيما تحت ظروف التحلل الدهني، حيث حققت ذوبانًا كاملاً في غضون 60 دقيقة.
سلطت الدراسة الضوء على اختلافات كبيرة في سلوك الذوبان للتركيبات بناءً على طريقة أخذ العينات المستخدمة. بينما اقترحت أخذ العينات التقليدية ذوبانًا كاملاً للـ ASDs، كشفت الميكرو دياليسيس أن الجزء الحر من الإندوميثاسين كان أقل، لا سيما بالنسبة لتركيبة IND-PC 1:50. يبرز هذا التباين أهمية استخدام الميكرو دياليسيس لتقييم الجزء المتاح حيويًا من الدواء بدقة. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت التجارب المشتركة للذوبان-النفاذية أن ASDs عززت نفاذية الإندوميثاسين عبر حاجز فوسفوليبيد، مع تحسين ظروف التحلل الدهني للتدفق والكمية التراكمية المنفذة. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن PL-based ASDs من الإندوميثاسين يمكن أن تعزز بشكل كبير من ذوبان الدواء وتوافره البيولوجي، لا سيما تحت ظروف تحاكي الهضم الفسيولوجي.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejps.2026.107480
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41720358
Publication Date: 2026-02-19
Author(s): Mikkel Højmark Tønning et al.
Primary Topic: Drug Solubulity and Delivery Systems
Overview
The research investigates the biopharmaceutical performance of phospholipid-based amorphous solid dispersions (PL-based ASDs) loaded with indomethacin, particularly under varying lipolytic conditions. The study employs a novel microdialysis sampling technique to differentiate between molecularly dissolved drug and drug associated with colloidal species, addressing challenges in evaluating drug release from PL-based ASDs. Findings indicate that lipolysis significantly enhances the concentration of free indomethacin, thereby improving drug permeation across a biomimetic barrier. Specifically, PL-based ASDs with low to intermediate phospholipid-to-drug ratios demonstrated superior biopharmaceutical performance, while high phospholipid content led to colloidal entrapment that impaired drug release.
The conclusions drawn from the experiments highlight that lipolysis consistently enhances drug permeation from PL-based ASDs, with microdialysis providing critical insights into the mechanisms at play. The technique not only allows for real-time monitoring of free drug concentrations but also accurately ranks formulations based on their ability to cross absorptive barriers. This correlation between free drug concentration and permeability under simulated intestinal conditions offers a framework for future design and optimization of PL-based ASDs, pending validation in appropriate animal models.
Introduction
The introduction highlights the challenges associated with the oral bioavailability of poorly water-soluble drugs, which has become increasingly prevalent in drug development. It discusses various enabling formulations, such as amorphous solid dispersions (ASDs) and lipid-based formulations, that can enhance solubility and absorption. However, the selection of an appropriate formulation remains complex due to the diverse mechanisms involved and the need for a trial-and-error approach. The categorization of poorly soluble drugs into “brick dust” (high melting point) and “grease ball” (high lipophilicity) molecules serves as a guideline for formulation strategies, with PL-based ASDs being particularly promising for addressing both solid-state and lipophilicity issues.
Phospholipid-based ASDs (PL-based ASDs) are presented as a dual-function enabling formulation that combines the benefits of lipid-based solubilization and the amorphous state of drugs. The introduction emphasizes the importance of phospholipids in enhancing the solubility of lipophilic drugs and discusses the complexities of their behavior in the gastrointestinal tract, including self-assembly into colloidal structures and the impact of phospholipid digestion on drug absorption. The study aims to investigate the biopharmaceutical performance of PL-based ASDs containing indomethacin under lipolytic conditions, utilizing microdialysis sampling to assess the free fraction of the drug and its correlation with permeation outcomes. This approach seeks to improve the understanding of how PL-based ASDs function in dynamic gastrointestinal environments, potentially leading to better in vitro-in vivo translation of drug absorption data.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology encompasses the protocols for data collection, including any statistical analyses performed to interpret the results.
Additionally, the section may describe the experimental conditions, such as temperature, duration, and any controls implemented to validate the findings. Overall, this section serves as a comprehensive guide to the techniques and materials utilized, enabling other researchers to replicate the study and verify its conclusions.
Results
The “Results” section of the research paper presents key findings derived from the conducted experiments or analyses. It typically includes quantitative data, statistical analyses, and visual representations such as graphs or tables to illustrate the outcomes. The results are discussed in the context of the hypotheses or research questions posed earlier in the study, highlighting significant trends, correlations, or differences observed in the data.
In this section, the authors may report specific metrics, such as means, standard deviations, or p-values, to substantiate their claims. Additionally, any unexpected findings or anomalies are addressed, providing a comprehensive overview of the results obtained. Overall, this section serves to validate the research objectives and lays the groundwork for subsequent discussions and conclusions.
Discussion
In this study, binary phospholipid (PL)-based amorphous solid dispersions (ASDs) of indomethacin were successfully prepared through freeze-drying, with X-ray powder diffraction (XRPD) analysis confirming their fully amorphous state. The formulations were characterized by varying ratios of indomethacin to diacyl phosphatidylcholine (PC), specifically 1:2.2, 1:4, and 1:50 by weight. The dissolution profiles of these ASDs were evaluated under both lipolytic and non-lipolytic conditions using simultaneous microdialysis and conventional sampling techniques. Results indicated that the ASDs exhibited superior dissolution performance compared to freeze-dried indomethacin and raw material, particularly under lipolytic conditions, where they achieved complete dissolution within 60 minutes.
The study highlighted significant differences in the dissolution behavior of the formulations based on the sampling method employed. While conventional sampling suggested complete dissolution of the ASDs, microdialysis revealed that the free fraction of indomethacin was lower, particularly for the IND-PC 1:50 formulation. This discrepancy underscores the importance of using microdialysis to accurately assess the bioavailable fraction of the drug. Additionally, the combined dissolution-permeation experiments demonstrated that the ASDs enhanced the permeation of indomethacin across a phospholipid barrier, with lipolysis conditions further improving the flux and cumulative amount permeated. Overall, the findings suggest that PL-based ASDs of indomethacin can significantly enhance drug solubility and bioavailability, particularly under conditions that mimic physiological digestion.