DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-69851-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41730890
تاريخ النشر: 2026-02-23
المؤلف: Yongchen Wang وآخرون
الموضوع الرئيسي: ردود الفعل الضوئية الكيميائية الجذرية
نظرة عامة
تقدم هذه الدراسة طريقة جديدة من خطوة واحدة لتخليق استرات البورون من bicyclo[1.1.1]pentane (BCP) مباشرة من الأحماض الكربوكسيلية، وهو تقدم كبير نظرًا للاعتماد التقليدي على الاسترات النشطة المختزلة المُشكلة مسبقًا. تتضمن الطريقة إشعاع الأحماض الكربوكسيلية مع [1.1.1]propellane و bis(pinacolato)diboron (B2pin2) في ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO)، مما يؤدي إلى إنتاج بورونات BCP بعوائد جيدة، يمكن تحسينها أكثر مع إضافة محفز الحديد.
تشير التحقيقات الآلية إلى أن العملية تبدأ بتفكك ضوئي لمركب B2pin2-DMSO، مما يؤدي إلى إزالة الكربوكسيل من خلال نقل ذرة الهيدروجين (HAT). تسهل وجود الحديد مسار نقل الشحنة من اللجند إلى المعدن (LMCT) المتزامن، مما يؤدي إلى آلية HAT/LMCT تآزرية تظهر نطاقًا واسعًا من الركائز وتحملًا عاليًا للمجموعات الوظيفية. يبرز التخليق الناجح لنظائر BCP من الأدوية المعتمدة مثل butenafine و buclizine إمكانيات هذه الطريقة المبتكرة في التأثير على الكيمياء التركيبية واستراتيجيات اكتشاف الأدوية.
مقدمة
في هذا القسم، يناقش المؤلفون أهمية المركبات الحلقية المحتوية على البورون ذات الاستبدال الثنائي 1،3 (BCPs) في الكيمياء الطبية وكيمياء المواد، مع تسليط الضوء على خصائصها الفارماكوكينية والفيزيائية الكيميائية المحسنة. يشيرون إلى إمكانيات بورونات BCP ذات الاستبدال الثنائي 1،3 ككتل بناء تركيبية متعددة الاستخدامات، لكنهم يشيرون إلى قيود طرق التخليق الحالية، التي غالبًا ما تتضمن إجراءات طويلة ومواد كيميائية عضوية معدنية. للتغلب على هذه التحديات، طورت مجموعة مولاندر نهجًا جديدًا يستخدم تفاعلات متعددة المكونات (MCRs) المستحثة بواسطة الضوء المرئي مع [1.1.1]propellane، مما يسمح بالتخليق من خطوة واحدة لبورونات BCP من الأحماض الكربوكسيلية المتاحة بسهولة.
يقدم المؤلفون طريقة بوريلاسيون إزالة الكربوكسيل المباشرة التي تستخدم محفز الحديد و Cs2CO3 و DMSO تحت إشعاع الضوء، محققة نطاقًا واسعًا من بورونات BCP ذات الاستبدال الثنائي 1،3 مع اقتصاد ذري عالي. من الجدير بالذكر أنهم يلاحظون أن العوائد المرضية يمكن تحقيقها حتى بدون محفز الحديد والقاعدة، مما يشير إلى آلية إزالة كربوكسيل فريدة تتوسطها نقل ذرة الهيدروجين O-H (HAT). تتناقض هذه الآلية مع طرق إزالة الكربوكسيل التقليدية وتشير إلى إمكانية التوليد الضوئي في الموقع للجذور من B2Pin2 في DMSO، مما يسهل التفاعلات الفعالة من خلال عملية نقل الشحنة من اللجند إلى المعدن (LMCT) التآزرية.
طرق
يستعرض قسم “الطرق” الإجراءات التجريبية والتحليلية المستخدمة في الدراسة. يوضح معايير اختيار المشاركين، وتصميم التجارب، والتقنيات الإحصائية المستخدمة لتحليل البيانات. استخدم الباحثون مزيجًا من الطرق الكمية والنوعية لضمان فهم شامل للظواهر قيد التحقيق.
شملت جمع البيانات أدوات وبروتوكولات موحدة للحفاظ على الاتساق والموثوقية. تضمنت التحليلات نماذج إحصائية متقدمة، مثل تحليل الانحدار و ANOVA، لتقييم العلاقات بين المتغيرات واختبار الفرضيات التي تم وضعها في بداية البحث. يبرز القسم أهمية الصرامة المنهجية في استخلاص استنتاجات صحيحة من النتائج.
النتائج
في هذه الدراسة، قام المؤلفون بتحسين تفاعل بوريلاسيون إزالة الكربوكسيل باستخدام حمض 1-methyl-1-cyclohexane كركيزة نموذجية، محققين عائدًا مرتفعًا للمنتج المطلوب (3j) بنسبة 98% تحت ظروف قياسية تشمل [1.1.1]propellane و B2pin2 و Fe(NO3)3•9H2O و Cs2CO3 و DMSO. كشفت التغييرات في معلمات التفاعل أنه بينما كان محفز الحديد والقاعدة مفيدين، إلا أنهما لم يكونا ضروريين بشكل صارم لتكوين المنتج. من الجدير بالذكر أن التفاعل استمر بفعالية حتى في غيابهما، مما يشير إلى آلية إزالة كربوكسيل بديلة. كان المذيب DMSO حاسمًا لتحقيق عوائد مرتفعة، حيث أن استبداله بمذيبات أخرى قلل بشكل كبير من تكوين المنتج.
أظهرت المنهجية قابلية تطبيق واسعة عبر مجموعة متنوعة من ركائز الأحماض الكربوكسيلية، بما في ذلك الأحماض الأولية والثانوية والثالثية، مما أدى إلى إنتاج بورونات BCP متنوعة بعوائد جيدة إلى ممتازة. كما استوعب التفاعل بنجاح مجموعات وظيفية مثل الألكاين، وcyclopropyl، وإيثر الفينوكسي، بالإضافة إلى هياكل شبيهة بالأدوية، بما في ذلك الأحماض الأريل أسيتيك ومنتجات طبيعية مثل حمض الأبيتيك. أشارت الدراسات الآلية إلى مسار جذري يسهل بواسطة الضوء، مع أدلة على وجود وسائط جذرية وتكوين DMS كناتج ثانوي. تتضمن الآلية المقترحة توليد الجذور من خلال مركب B2pin2-DMSO، تليها نقل ذرة الهيدروجين من الأحماض الكربوكسيلية، مما يؤدي إلى تكوين بورونات BCP. تقدم هذه الدراسة نهجًا بسيطًا وفعالًا لتخليق بورونات BCP، مع آثار محتملة على تطوير الأدوية وتطبيقات تركيبية أخرى.
مناقشة
في هذا القسم، يوضح المؤلفون إجراءً جديدًا للتخليق المباشر لاسترات بورونات bicyclo[1.1.1]pentane (BCP) من الأحماض الكربوكسيلية من خلال عملية إزالة كربوكسيل من خطوة واحدة. يتضمن التفاعل مزيجًا من الأحماض الكربوكسيلية، bis(pinacolato)diboron (B2pin2)، كربونات السيزيوم (Cs2CO3)، و نترات الحديد (III) غير المائية (Fe(NO3)3•9H2O) في ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO) تحت جو من النيتروجين، تليها إضافة [1.1.1]propellane. يتم بدء التفاعل عن طريق الصوتنة ثم التعرض للضوء عند 390 نانومتر لمدة 20 ساعة في درجة حرارة الغرفة. يتم تنقية استرات بورونات BCP الناتجة من خلال كروماتوغرافيا العمود السريع، مما يؤدي إلى عوائد عالية معزولة، حيث تحقق الظروف المثلى عائدًا ملحوظًا بنسبة 98% في NMR.
كما يقدم المؤلفون سلسلة من تجارب التحسين التي تسلط الضوء على أهمية الضوء ووجود الحديد والقاعدة في التفاعل، مما يظهر انخفاضات كبيرة في العوائد عند حذف هذه المكونات. تؤكد النتائج على فعالية الطريقة المقترحة، التي تمكن من تخليق مجموعة متنوعة من بورونات BCP، مما يعزز إمكانية الوصول إلى هذه الوسائط القيمة للتطبيقات الصيدلانية. تسهم الدراسة في الفهم الأوسع لآليات إزالة الكربوكسيل وإمكاناتها في التخليق العضوي.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-69851-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41730890
Publication Date: 2026-02-23
Author(s): Yongchen Wang et al.
Primary Topic: Radical Photochemical Reactions
Overview
The research presents a novel, single-step method for synthesizing bicyclo[1.1.1]pentane (BCP) boronic esters directly from carboxylic acids, a significant advancement given the traditional reliance on pre-formed redox-active esters. The method involves the irradiation of carboxylic acids with [1.1.1]propellane and bis(pinacolato)diboron (B2pin2) in dimethyl sulfoxide (DMSO), yielding BCP boronates in good yields, which can be further improved with the addition of an iron catalyst.
Mechanistic investigations indicate that the process begins with the photolytic cleavage of a B2pin2-DMSO complex, leading to decarboxylation through hydrogen atom transfer (HAT). The presence of iron facilitates a concurrent ligand-to-metal charge transfer (LMCT) pathway, resulting in a synergistic HAT/LMCT mechanism that exhibits a broad substrate scope and high functional group tolerance. The successful synthesis of BCP analogues of the approved drugs butenafine and buclizine highlights the potential of this innovative approach to influence synthetic chemistry and drug discovery strategies.
Introduction
In this section, the authors discuss the significance of 1,3-disubstituted boron-containing cyclic compounds (BCPs) in medicinal and material chemistry, highlighting their enhanced pharmacokinetic and physicochemical properties. They note the potential of 1,3-disubstituted BCP boronates as versatile synthetic building blocks, but point out the limitations of existing synthesis methods, which often involve lengthy procedures and organometallic reagents. To overcome these challenges, the Molander group has developed a novel approach utilizing visible light-induced multicomponent reactions (MCRs) with [1.1.1]propellane, allowing for the one-step synthesis of BCP boronates from readily available carboxylic acids.
The authors present a direct decarboxylative borylation method that employs an iron catalyst, Cs2CO3, and DMSO under light irradiation, achieving a broad range of 1,3-disubstituted BCP boronates with high atom economy. Notably, they observe that satisfactory yields can be achieved even without the iron catalyst and base, suggesting a unique O-H hydrogen atom transfer (HAT)-mediated decarboxylation mechanism. This mechanism contrasts with traditional decarboxylation methods and indicates the potential for in situ photolytic generation of radicals from B2Pin2 in DMSO, facilitating efficient reactions through a synergistic ligand-to-metal charge transfer (LMCT) process.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental and analytical procedures employed in the study. It details the selection criteria for participants, the design of the experiments, and the statistical techniques used for data analysis. The researchers utilized a combination of quantitative and qualitative methods to ensure a comprehensive understanding of the phenomena under investigation.
Data collection involved standardized instruments and protocols to maintain consistency and reliability. The analysis included advanced statistical models, such as regression analysis and ANOVA, to evaluate the relationships between variables and to test the hypotheses formulated at the outset of the research. The section emphasizes the importance of methodological rigor in drawing valid conclusions from the findings.
Results
In this study, the authors optimized a decarboxylative borylation reaction using 1-methyl-1-cyclohexane carboxylic acid as the model substrate, achieving a high yield of the desired product (3j) at 98% under standard conditions involving [1.1.1]propellane, B2pin2, Fe(NO3)3•9H2O, Cs2CO3, and DMSO. Variations in reaction parameters revealed that while the iron catalyst and base were beneficial, they were not strictly necessary for product formation. Notably, the reaction proceeded effectively even in their absence, suggesting an alternative decarboxylation mechanism. The solvent DMSO was crucial for high yields, as substituting it with other solvents significantly reduced product formation.
The methodology demonstrated broad applicability across various carboxylic acid substrates, including primary, secondary, and tertiary acids, yielding diverse BCP boronates with good to excellent yields. The reaction also successfully accommodated functional groups such as alkyne, cyclopropyl, and phenoxy ether, as well as drug-like structures, including arylacetic acids and natural products like abietic acid. Mechanistic studies indicated a radical pathway facilitated by light, with evidence of radical intermediates and the formation of DMS as a byproduct. The proposed mechanism involves the generation of radicals through a B2pin2-DMSO complex, followed by hydrogen atom transfer from carboxylic acids, leading to the formation of BCP boronates. This work presents a straightforward and efficient approach to synthesizing BCP boronates, with potential implications for drug development and further synthetic applications.
Discussion
In this section, the authors detail a novel procedure for the direct synthesis of bicyclo[1.1.1]pentane (BCP) boronates from carboxylic acids through a one-step decarboxylation process. The reaction involves a mixture of carboxylic acids, bis(pinacolato)diboron (B2pin2), cesium carbonate (Cs2CO3), and iron(III) nitrate nonahydrate (Fe(NO3)3•9H2O) in dimethyl sulfoxide (DMSO) under a nitrogen atmosphere, followed by the addition of [1.1.1]propellane. The reaction is initiated by sonication and subsequently exposed to 390 nm light for 20 hours at room temperature. The resulting BCP boronic esters are purified through flash column chromatography, yielding high isolated yields, with the optimal conditions achieving a notable 98% NMR yield.
The authors also present a series of optimization experiments that highlight the importance of light and the presence of iron and base in the reaction, demonstrating significant yield reductions when these components are omitted. The findings underscore the efficacy of the proposed method, which enables the synthesis of a diverse array of BCP boronates, thereby enhancing the accessibility of these valuable intermediates for pharmaceutical applications. The study contributes to the broader understanding of decarboxylation mechanisms and their potential in organic synthesis.