DOI: https://doi.org/10.1002/anie.202317333
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38179801
تاريخ النشر: 2024-01-05
المؤلف: Sara Cuadros وآخرون
الموضوع الرئيسي: ردود الفعل الضوئية الكيميائية الجذرية
نظرة عامة
تتناول المراجعة التقدم في تخليق وتفعيل البيسيكلو ألكانات، والكوبانات، ونظائرها الهيكلية، التي تُعتبر بيوإيسترات (hetero) للأرينات. تبرز تطوير طرق تخليق مبتكرة مدفوعة بالضوء، مع التركيز على أهداف هيكلية متنوعة، بما في ذلك [1.1.1]-بيسيكلوبنتانات (BCPs)، [2.2.1]-بيسيكلوهكسانات (BCHs)، [3.1.1]-بيسيكلوهبتانات (BCHeps)، والكوبانات. يؤكد المؤلفون على استخدام عمليات الجذور الحرة الناتجة عن تحرير الضغط واستراتيجيات الفوتوكيمياء، مثل تحفيز EnT الضوئي، لتسهيل تخليق هذه الأنظمة الحلقية المتوترة، والتي تحظى باهتمام كبير في البحث الصيدلاني.
تحدد الاستنتاجات الإمكانيات للبحث المستقبلي، خاصة في معالجة التحديات التخليقية الحالية، مثل تطوير طرق قابلة للتوسع لتخليق الكوبانات وتفعيل C–H المباشر للبيسيكلو ألكانات. يدعو المؤلفون إلى استكشاف المنهجيات التي تدمج ذرات الفلور في هذه الهياكل، مما قد يعزز خصائصها الفيزيائية والكيميائية. بالإضافة إلى ذلك، يقترحون أن دمج وحدات بيوإيسترات متنوعة داخل جزيئات واحدة قد ينتج مركبات حيوية جديدة ذات ملفات حركية دوائية محسنة. تفترض المراجعة أن الأساليب الفوتوكيميائية ستكون حاسمة في التغلب على العقبات التخليقية وتقدم هذا المجال، مع آثار تمتد إلى علوم المواد وكيمياء البوليمرات.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على أهمية حلقات الأرين في المركبات النشطة بيولوجيًا، مشيرة إلى أن وجودها غالبًا ما يؤدي إلى خصائص صيدلانية غير مرغوب فيها تعيق نجاح مرشحي الأدوية في التجارب السريرية. استراتيجية واعدة للتخفيف من هذه المشكلات هي استبدال حلقات الأرين ببيوإيسترات هجينين sp³، والتي يمكن أن تنتج نظائر ذات خصائص فيزيائية وكيميائية وبيولوجية محسنة. تم اكتشاف [1.1.1]-بيسيكلوبنتان (BCP) في عام 1964 وتطبيقه اللاحق كبيوإيسترات ثلاثي الأبعاد للمجموعات الأريلية المسطحة في عام 1996، مما أظهر إمكانيته في تحسين خصائص الأدوية من خلال تقليل تفاعلات تكديس π-π والانحلال الأيضي، وبالتالي تعزيز نفاذية الغشاء والذوبانية.
استجابةً للطلب المتزايد على مثل هذه البيوإيسترات في الأدوية والكيماويات الزراعية، ركزت المجتمع التخليقي على تطوير طرق فعالة لبناء هياكل هيدروكربونية معقدة. تشمل هذه الطرق الأساليب القطبية التقليدية، وتحفيز المعادن الانتقالية، وتقنيات الجذور الحرة، مع التقدم الأخير في الفوتوكيمياء وتحفيز الفوتوكيمياء التي توفر استراتيجيات فعالة لتجميع التعقيد الجزيئي من المواد الأولية المتاحة بسهولة. هذا المجال البحثي مستعد لتحقيق تقدم كبير، مدفوعًا بالحاجة إلى حلول مبتكرة لتحسين تصميم الأدوية وفعاليتها.
طرق
تستعرض هذه القسم طرق فوتوكيميائية متنوعة مستخدمة في تخليق المركبات البيسيكلية الوظيفية (BCPs)، خاصة من خلال تنشيط الجزيئات غير الممتصة باستخدام الضوء المرئي. تستخدم الطرق الفوتوكيميائية معقدات معدنية أو مواد عضوية كتحفيزات ضوئية لتوليد الجذور من مواد أولية بسيطة تحت ظروف معتدلة، مما يسهل الفتح الجذري لـ [1.1.1]بروبيلان. تسمح طرق الإثارة المباشرة، وخاصة كيمياء معقدات مانح-مستقبل الإلكترون (EDA)، بتوليد الجذور دون الحاجة إلى محفزات ضوئية خارجية. تتضمن هذه الطريقة تشكيل معقد EDA بين مانح غني بالإلكترونات ومستقبل فقير بالإلكترونات، والذي عند إثارة الضوء يعزز حدث نقل إلكترون واحد (SET)، مما يؤدي إلى وسائط جذرية. من الجدير بالذكر أن تخليق مشتقات BCP من الأمينوبيريدين وفوسفينويليشن/بيريديلاتيشن لـ [1.1.1]بروبيلان قد تم تحقيقه بنجاح باستخدام هذه الطريقة.
تناقش هذه القسم أيضًا التقدم الأخير في ثلاثي فلوروميثيلثيلايشن وفلوروألكيلايشن لـ [1.1.1]بروبيلان، مع تسليط الضوء على تشكيل معقدات EDA الممتصة للضوء المرئي التي تسهل هذه التحولات. تتضمن الآليات المقترحة توليد جذور فلوروألكيل شديدة التفاعل من خلال إثارة معقد EDA، والتي تتفاعل بعد ذلك مع [1.1.1]بروبيلان للحفاظ على عملية سلسلة الجذور. بالإضافة إلى ذلك، يتم تقديم استراتيجية عضوية ضوئية لتخليق BCPs المستبدلة ثنائي الفلور، مما يظهر تعددية الطريقة عبر ركائز متنوعة وإمكاناتها لمزيد من التفعيل. تختتم هذه القسم بالإشارة إلى طرق الإثارة المباشرة لتوليد الجذور من استرات نشطة مختزلة وهاليدات الألكيل، مع التأكيد على فائدتها في التطبيقات التخليقية.
مناقشة
تركز قسم المناقشة في هذه المراجعة على التقدم في تخليق وتفعيل الهياكل ثلاثية الأبعاد (3D) المدفوعة بالضوء، وخاصة البيسيكلو ألكانات (BCPs) ومشتقاتها، من عام 2019 إلى سبتمبر 2023. يؤكد المؤلفون على أهمية هذه الهياكل كبيوإيسترات للأنظمة العطرية المسطحة، موضحين استراتيجيات تخليقية متنوعة مصنفة إلى طرق فوتوكيميائية وطرق إثارة مباشرة. من الجدير بالذكر أن BCPs قد ظهرت كبدائل غنية بـ sp³ فعالة لحلقات الأرين المستبدلة بارا، مع تسليط الضوء على الدراسات الحديثة التي تبرز التخليق الناجح لـ 1،3-ثنائي الاستبدال BCPs من خلال عمليات الجذور الحرة الناتجة عن تحرير الضغط التي تشمل [1.1.1]-بروبيلان. تناقش المراجعة أيضًا تطوير هياكل بيزيكلية أخرى، مثل البيسيكلوهكسانات (BCHs) والبيسيكلوهبتينات (BCHeps)، التي أظهرت وعدًا كبيوإيسترات لحلقات الأرين المستبدلة ميتا و أورتو، على التوالي.
يستكشف المؤلفون أيضًا فائدة الكوبانات، التي تقدم نقاط ربط متعددة لمحاكاة أنماط استبدال الأرين المختلفة، على الرغم من أن تطبيقها في تصميم الأدوية لا يزال محدودًا بسبب تحديات الوصول. تبرز هذه القسم العديد من الاستراتيجيات الفوتوكيميائية لتخليق وتفعيل هذه الهياكل، بما في ذلك استخدام الجذور المركزية الكربونية والجذور المركزية للذرات غير المعدنية. تشمل النتائج الرئيسية إنشاء طرق فوتوكيميائية فعالة لتوليد مشتقات BCP متنوعة، مثل BCPs α-تشيرالية وفلوروألكيلية، بالإضافة إلى تطوير تفاعلات متعددة المكونات التي تعزز إمكانيات التفعيل لهذه الهياكل. بشكل عام، تؤكد المراجعة على الأساليب المبتكرة في استخدام العمليات المدفوعة بالضوء لبناء هياكل جزيئية معقدة ذات صلة بكيمياء الأدوية.
DOI: https://doi.org/10.1002/anie.202317333
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38179801
Publication Date: 2024-01-05
Author(s): Sara Cuadros et al.
Primary Topic: Radical Photochemical Reactions
Overview
The review discusses the advancements in the synthesis and functionalization of bicycloalkanes, cubanes, and their structural analogues, which are recognized as bioisosteres of (hetero)arenes. It highlights the development of innovative light-driven synthetic methods, focusing on various structural targets, including [1.1.1]-bicyclopentanes (BCPs), [2.2.1]-bicyclohexanes (BCHs), [3.1.1]-bicycloheptanes (BCHeps), and cubanes. The authors emphasize the use of strain-release radical processes and photochemical strategies, such as EnT photocatalysis, to facilitate the synthesis of these strained ring systems, which are of significant interest to pharmaceutical research.
The conclusions outline the potential for future research, particularly in addressing current synthetic challenges, such as developing scalable methods for cubane synthesis and direct C–H functionalization of bicycloalkanes. The authors advocate for the exploration of methodologies that incorporate fluorine atoms into these structures, which could enhance their physicochemical properties. Additionally, they suggest that merging diverse bioisosteric units within single molecules may yield novel bioactive compounds with improved pharmacokinetic profiles. The review posits that photochemical approaches will be crucial in overcoming synthetic hurdles and advancing the field, with implications extending to materials science and polymer chemistry.
Introduction
The introduction highlights the significance of arene rings in biologically active compounds, noting that their presence often leads to undesirable pharmaceutical properties that hinder the success of drug candidates in clinical trials. A promising strategy to mitigate these issues is the substitution of arene rings with sp³-hybridized bioisosteres, which can yield analogues with enhanced physicochemical and biological properties. The discovery of [1.1.1]-bicyclopentane (BCP) in 1964 and its subsequent application as a 3D-bioisostere for planar aryl groups in 1996 demonstrated its potential to improve drug properties by reducing π-π stacking interactions and metabolic degradation, thereby enhancing membrane permeability and solubility.
In response to the increasing demand for such bioisosteres in pharmaceuticals and agrochemicals, the synthetic community has focused on developing efficient methods for constructing complex hydrocarbon scaffolds. These methods encompass classical polar approaches, transition metal catalysis, and radical-based techniques, with recent advancements in photochemistry and photocatalysis providing effective strategies for assembling molecular complexity from readily available precursors. This research area is poised for significant progress, driven by the need for innovative solutions to improve drug design and efficacy.
Methods
The section outlines various photocatalytic methods employed for the synthesis of functionalized bicyclic compounds (BCPs), particularly through the activation of non-absorbing molecules using visible light. Photocatalytic methods utilize metal complexes or organic materials as photocatalysts to generate radicals from simple precursors under mild conditions, facilitating the radical opening of [1.1.1]propellane. Direct excitation methods, specifically electron donor-acceptor (EDA) complex photochemistry, allow for radical generation without external photocatalysts. This approach involves the formation of an EDA complex between an electron-rich donor and an electron-poor acceptor, which upon light excitation promotes a single-electron transfer (SET) event, leading to radical intermediates. Notably, the synthesis of aminopyridyl BCP derivatives and phosphinoylation/pyridylation of [1.1.1]propellane have been successfully achieved using this method.
The section also discusses recent advancements in radical trifluoromethylthiolation and perfluoroalkylation of [1.1.1]propellane, highlighting the formation of visible-light absorbing EDA complexes that facilitate these transformations. The mechanisms proposed involve the generation of highly reactive perfluoroalkyl radicals through EDA complex excitation, which subsequently react with [1.1.1]propellane to sustain a radical chain process. Additionally, an organophotoredox strategy for synthesizing difluoroalkyl-substituted BCPs is presented, showcasing the versatility of the method across various substrates and its potential for further functionalization. The section concludes with a mention of direct excitation methods for generating radicals from redox-active esters and alkyl halides, emphasizing their utility in synthetic applications.
Discussion
The discussion section of this review focuses on the advancements in the light-driven synthesis and functionalization of three-dimensional (3D) scaffolds, particularly bicycloalkanes (BCPs) and their derivatives, from 2019 to September 2023. The authors emphasize the significance of these scaffolds as bioisosteres for planar aromatic systems, detailing various synthetic strategies categorized into photocatalytic and direct excitation methods. Notably, BCPs have emerged as effective sp³-rich alternatives to parasubstituted arene rings, with recent studies highlighting the successful synthesis of 1,3-disubstituted BCPs through strain-release radical processes involving [1.1.1]-propellane. The review also discusses the development of other bicyclic structures, such as bicyclohexanes (BCHs) and bicycloheptenes (BCHeps), which have shown promise as bioisosteres for meta- and ortho-substituted arene rings, respectively.
The authors further explore the utility of cubanes, which offer multiple attachment points for mimicking various arene substitution patterns, although their application in drug design remains limited due to accessibility challenges. The section highlights several photochemical strategies for synthesizing and post-functionalizing these scaffolds, including the use of carbon-centered and heteroatom-centered radicals. Key findings include the establishment of efficient photochemical routes for generating diverse BCP derivatives, such as α-chiral and perfluoroalkylated BCPs, as well as the development of multicomponent reactions that enhance the functionalization potential of these scaffolds. Overall, the review underscores the innovative approaches in utilizing light-driven processes for the construction of complex molecular architectures relevant to medicinal chemistry.