DOI: https://doi.org/10.1021/acs.joc.4c03142
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39882838
تاريخ النشر: 2025-01-30
المؤلف: Marta Gil‐Ordóñez وآخرون
الموضوع الرئيسي: فلورين في الكيمياء العضوية
نظرة عامة
في هذه الدراسة، يقدم المؤلفون تفاعل ثلاثي المكونات جديد يعتمد على الفوتوريدوكس، يسهل تخليق كيتونات β-أمينو β-ثلاثي الفلورو باستخدام مشتق N-ثلاثي فلورو إيثيل هيدروكسيلامين، والستايرينات، وDMSO. الطريقة متعددة الاستخدامات، مما يسمح بإنتاج نظائر الفلوروميثيل، والديفلوروميثيل، والبينتافلورو إيثيل تحت ظروف تفاعل متطابقة. تكشف التحقيقات الآلية، بما في ذلك التقاط الجذور، والفولتمترية الدورية، ودراسات إخماد ستيرن-فولمر، ووضع العلامات النظيرية، أن التفاعل يتم من خلال آلية تقاطع الجذور/القطبية المحفزة بالضوء وأكسدة من نوع كورنبلوم.
تسلط النتائج الضوء على كفاءة هذا التخليق من خطوة واحدة، الذي لا يعزز فقط التعقيد الجزيئي في كيتونات β-CF₃ β-أمينو، بل يمتد أيضًا إلى مشتقات CF₂H، وCF₂CF₃، وCH₂F. يقدم المؤلفون أول تطبيق لدورة إخماد أكسيد الفوتوريدوكس في تفاعل ثلاثي المكونات يتضمن مواد هيدروكسيلامين فلورية، مما يوفر بديلاً آليًا لأنظمة الإخماد الاختزالية التقليدية. يظهر التفاعل كفاءة ملحوظة وقوة، مما يؤدي إلى إنتاجيات عالية في كل من التخليق على نطاق صغير وكبير، وهو مناسب للتوظيف في المراحل المتأخرة، كما يتضح من ردود الفعل الناجحة للتعديل اللاحق.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على أهمية مجموعة الثلاثي فلورو في الكيمياء العضوية، وخاصة في الأدوية، والكيماويات الزراعية، وعلوم المواد. يتم التأكيد على وحدة α-ثلاثي فلورو أمين بسبب خصائصها الفريدة، مثل زيادة الذوبانية في الدهون والثبات الأيضي، مما يجعلها هيكلًا قيمًا في الكيمياء الطبية. يمكن أن تعمل هذه المجموعة كبديل حيوي للأميدات، مما يوفر مقاومة متزايدة للتفكك البروتيني. بالإضافة إلى ذلك، يتم تحديد كيتونات β-ثلاثي فلورو β-أمينو ككتل بناء حاسمة في الكيمياء الحيوية، حيث يعتمد تخليقها تقليديًا على تفاعلات من نوع مانيتش المحفزة بالمعادن، والتي يمكن أن تكون معقدة وتتطلب عمليات تشغيلية.
تتم مناقشة التقدمات الحديثة في المنهجيات الاصطناعية، بما في ذلك استخدام المركبات المشتقة من الهيدروكسيلامين كسلائف جذور مركزية نيتروجينية. من الجدير بالذكر أنه تم تطوير نهج فوتوريدوكس جديد يستخدم مواد N-ثلاثي فلورو إيثيل هيدروكسيلامين، مما يمكّن من تخليق كيتونات β-ثلاثي فلورو β-أمينو من خلال عملية ثنائية الوظيفة متوسطة الضوء المرئي. تمثل هذه الطريقة، التي تستخدم الستايرينات وDMSO في دورة إخماد أكسيد، تقدمًا كبيرًا في هذا المجال، مما يسمح بالتجميع السريع للهياكل الجزيئية المعقدة من مواد أولية بسيطة. يتم وضع كيتونات β-CF₃ β-أمينو كوسطاء قيم لتحولات كيميائية إضافية، مما قد يؤدي إلى تخليق مركبات أكثر تعقيدًا مثل الأزيزين والبيرازولات.
طرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المنهجيات المستخدمة للتحقيق في إخماد اللمعان لـ 4DPAIPN بواسطة p-تيرت-بيوتيل ستيرين (1a) ومجموعة متنوعة من الأنواع النشطة كهربائيًا (2a-d). تستخدم الدراسة مخططات ستيرن-فولمر لتحليل إخماد اللمعان، جنبًا إلى جنب مع الفولتمترية الدورية لوصف الأنواع النشطة كهربائيًا. يتم دعم الجدوى الديناميكية الحرارية لنقل الإلكترون الفردي (SET) من الحالة المثارة لـ 4DPAIPN* إلى المواد المتفاعلة من خلال الجهد المختزل المقاس -1.98 فولت مقابل Fc+/Fc. يتم تأكيد الطبيعة الجذرية والضوئية للتحول من خلال تجارب تثبيط باستخدام TEMPO وغياب الضوء أو المحفز الضوئي.
تكشف تجارب وضع العلامات النظيرية باستخدام DMSO-d6 عن تكوين ثنائي ميثيل كبريتيد بنتاديوتيري ومركب حمض البنزويك p-ثلاثي فلورو ميثيل، مما يشير إلى أن مشتق البنزوات يستخلص ذرة ديوتيريوم من وسيط سلفونيوم. تتضمن الآلية المقترحة الإشعاع الضوئي الذي يؤدي إلى توليد وسيط أنيون جذري، والذي يخضع بعد ذلك لتفكك رابطة O-N ونقل ذرة الهيدروجين، مما يسهل في النهاية إضافة غيزي مع ألكين. يتم إثبات تعددية طريقة الفوتوريدوكس من خلال تفاعلات اشتقاقية متنوعة، مما يؤدي إلى منتجات مثل البيرازول والأزيديرين ثلاثي الفلورو بكفاءة عالية تحت ظروف معتدلة.
نتائج
في هذه الدراسة، قام المؤلفون بتقييم فعالية نهج ضوئي محفز لتعدد الوظائف للستايرين (1a) باستخدام محفزين ضوئيين: Ir(ppy)₃ العضوي والمعروف 4DPAIPN. نجح كلا المحفزين في تسهيل التحول المطلوب دون إضافات، مما أدى إلى نتائج ممتازة. تم اختيار الصبغة العضوية لسهولة الوصول إليها واستدامتها. تم تقييم نطاق التفاعل مع مجموعة متنوعة من مشتقات الستايرين، مما يكشف أن الستايرينات ذات الاستبدال بار أنتجت المنتجات المطلوبة بعوائد جيدة إلى ممتازة، بينما كانت الألكينات غير العطرية والمجموعات القوية السحب للإلكترونات أقل فعالية بسبب الطبيعة الإلكترونية للوسائط الجذرية البنزيلية المعنية في الآلية.
استكشف المؤلفون أيضًا تفاعل مختلف الهياكل الفلورية، مثل البينتافلورو إيثيل والديفلوروميثيل، لفهم تأثير الفلورة على نتائج التفاعل. قاموا بتخليق عدة منتجات بعوائد تتراوح من 38% إلى 72%، مما يظهر أن موضع الاستبدال والتأثيرات الإلكترونية أثرت بشكل كبير على الكفاءة. من الجدير بالذكر أن الطريقة أثبتت قابليتها للتطبيق على جزيئات معقدة، بما في ذلك المركبات ذات الصلة الطبية، وحافظت على عوائد عالية حتى عند زيادة نطاق التفاعل. بشكل عام، يبرز هذا العمل إمكانيات البروتوكول المطور للتوظيف في المراحل المتأخرة وتعدد استخدامات عملية التعدد الوظيفي عبر مختلف مشتقات الستايرين.
مناقشة
في هذا القسم، يناقش المؤلفون تخليق كيتونات β-أمينو الفلورية باستخدام طريقة محفزة بالضوء، مع تسليط الضوء على عدم فعالية الهيدروكسيلامين غير الفلوري. تضمنت الإعدادات التجريبية استخدام مصباح LED كيسيل PR160-بنفسجي للإشعاع، مع إجراء التفاعلات تحت جو خامل ومراقبتها عبر الكروماتوغرافيا الطبقية الرقيقة (TLC) وطيف الرنين المغناطيسي النووي (NMR). تم إجراء تجارب الفولتمترية الدورية (CV) لتقييم الخصائص الكهروكيميائية للمركبات، باستخدام إعداد قياسي من ثلاثة أقطاب.
وصف بروتوكول التخليق استخدام ستيرينات وهيدروكسيلامينات محددة في تفاعل ثلاثي المكونات، مما أدى إلى إنتاج كيتونات β-أمينو متنوعة بكفاءة عالية. قدم المؤلفون بيانات تفصيلية عن التوصيف لعدة مركبات تم تخليقها، بما في ذلك نقاط الانصهار، وطيف NMR، ونتائج قياس الكتلة عالية الدقة (HRMS)، مما يؤكد النجاح في تشكيل المنتجات المطلوبة. تؤكد النتائج على إمكانيات هذه الطريقة في تخليق مركبات فلورية معقدة بطريقة مباشرة، مما يساهم في مجال كيمياء الفوتوريدوكس العضوية.
DOI: https://doi.org/10.1021/acs.joc.4c03142
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39882838
Publication Date: 2025-01-30
Author(s): Marta Gil‐Ordóñez et al.
Primary Topic: Fluorine in Organic Chemistry
Overview
In this study, the authors introduce a novel photoredox three-component reaction that facilitates the synthesis of β-trifluoromethyl β-amino ketones using a N-trifluoroethylhydroxylamine derivative, styrenes, and DMSO. The method is versatile, allowing for the production of fluoromethyl, difluoromethyl, and pentafluoroethyl analogues under identical reaction conditions. Mechanistic investigations, including radical trapping, cyclic voltammetry, Stern-Volmer quenching studies, and isotope labeling, reveal that the reaction proceeds through a photoinduced radical/polar crossover mechanism and Kornblum-type oxidation.
The findings highlight the efficiency of this one-step synthesis, which not only enhances molecular complexity in β-CF₃ β-amino ketones but also extends to CF₂H, CF₂CF₃, and CH₂F derivatives. The authors present the first application of an oxidative quenching photoredox cycle in a three-component reaction involving fluorinated hydroxylamine reagents, providing a mechanistic alternative to traditional reductive quenching systems. The reaction demonstrates remarkable efficiency and robustness, yielding high outputs in both small- and large-scale syntheses, and is suitable for late-stage functionalization, as evidenced by successful downstream derivatization reactions.
Introduction
The introduction highlights the significance of the trifluoromethyl substituent in organic chemistry, particularly in pharmaceuticals, agrochemicals, and materials science. The α-trifluoromethylamine unit is emphasized for its unique properties, such as enhanced lipophilicity and metabolic stability, which make it a valuable scaffold in medicinal chemistry. This moiety can act as a bioisostere for amides, offering increased resistance to proteolytic cleavage. Additionally, β-trifluoromethyl β-amino ketones are identified as crucial building blocks in biochemistry, with their synthesis traditionally relying on metal-catalyzed Mannich-type reactions, which can be complex and operationally demanding.
Recent advancements in synthetic methodologies are discussed, including the use of hydroxylamine-derived compounds as nitrogen-centered radical precursors. Notably, a novel photoredox approach employing N-trifluoroethyl hydroxylamine reagents has been developed, enabling the synthesis of β-trifluoromethyl β-amino ketones through a visible light-mediated difunctionalization process. This method, which utilizes styrenes and DMSO in an oxidative quenching cycle, represents a significant advancement in the field, allowing for the rapid assembly of complex molecular structures from simple starting materials. The resulting β-CF₃ β-amino carbonyls are positioned as valuable intermediates for further chemical transformations, potentially leading to the synthesis of more complex compounds such as azirines and pyrazoles.
Methods
In this section, the authors detail the methodologies employed to investigate the luminescence quenching of 4DPAIPN by p-tert-Butylstyrene (1a) and various redox-active species (2a-d). The study utilizes Stern-Volmer plots to analyze luminescence quenching, alongside cyclic voltammetry to characterize the redox-active species. The thermodynamic feasibility of single electron transfer (SET) from the excited state of 4DPAIPN* to the reagents is supported by the measured reduction potential of -1.98 V vs Fc+/Fc. The radical and photochemical nature of the transformation is confirmed through inhibition experiments using TEMPO and the absence of light or photocatalyst.
Isotope labeling experiments with DMSO-d6 reveal the formation of pentadeuterated dimethyl sulfide and deuterated p-trifluoromethylbenzoic acid, indicating that the benzoate derivative abstracts a deuterium atom from a sulfonium intermediate. The proposed mechanism involves photoirradiation leading to the generation of a radical anion intermediate, which subsequently undergoes O-N bond scission and hydrogen atom transfer, ultimately facilitating a Giese addition with an alkene. The versatility of the photoredox method is demonstrated through various derivatization reactions, yielding products such as pyrazole and trifluoromethylated azidirine with high efficiency under mild conditions.
Results
In this study, the authors evaluated the efficacy of a photocatalytic approach for the difunctionalization of styrene (1a) using two photocatalysts: the organometallic Ir(ppy)₃ and the organic dye 4DPAIPN. Both catalysts successfully facilitated the desired transformation without additives, yielding excellent results. The organic dye was chosen for its accessibility and sustainability. The scope of the reaction was assessed with various styrene derivatives, revealing that para-substituted styrenes produced the desired products in good to excellent yields, while nonaromatic alkenes and strong electron-withdrawing groups were less effective due to the electronic nature of the benzylic radical intermediates involved in the mechanism.
The authors further explored the reactivity of different fluorinated scaffolds, such as pentafluoroethyl and difluoromethyl, to understand the influence of fluorination on reaction outcomes. They synthesized several products with yields ranging from 38% to 72%, demonstrating that substituent positioning and electronic effects significantly impacted efficiency. Notably, the method proved applicable to complex molecules, including medicinally relevant compounds, and maintained high yields even when scaling up the reaction. Overall, this work highlights the potential of the developed protocol for late-stage functionalization and the versatility of the difunctionalization process across various styrene derivatives.
Discussion
In this section, the authors discuss the synthesis of fluorinated β-amino ketones using a photoinduced method, highlighting the ineffectiveness of nonfluorinated hydroxylamines. The experimental setup involved the use of a Kessil PR160-violet LED lamp for irradiation, with reactions conducted under inert atmosphere and monitored via thin-layer chromatography (TLC) and nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. The cyclic voltammetry (CV) experiments were performed to assess the electrochemical properties of the compounds, utilizing a standard three-electrode setup.
The synthesis protocol detailed the use of specific styrenes and hydroxylamines in a three-component reaction, yielding various β-amino ketones with high efficiency. The authors provided detailed characterization data for several synthesized compounds, including melting points, NMR spectra, and high-resolution mass spectrometry (HRMS) results, confirming the successful formation of the desired products. The findings underscore the potential of this method for synthesizing complex fluorinated compounds in a straightforward manner, contributing to the field of organophotoredox chemistry.