قسم العلوم الشكلية، وحدة علم الأمراض التشريحي، كلية الطب بجامعة قرطبة، قرطبة، إسبانيا
قسم المسالك البولية، مركز علوم الصحة بجامعة أوكلاهوما ومركز ستيفنسون للسرطان، مدينة أوكلاهوما، أوكلاهوما، الولايات المتحدة
قسم الطب، معهد جيمس ب. ويلموط للسرطان، مركز جامعة روتشستر الطبي، روتشستر، نيويورك، الولايات المتحدة
قسم علم الأمراض وطب المختبرات، قسم الجراحة (المسالك البولية)، جامعة براون، بروفيدنس، رود آيلاند، الولايات المتحدة
مركز ليغوريتا للسرطان، جامعة براون
نظام رعاية الصحة لايفسبان، جامعة براون
المراسلة إلى:
أ. لوبيز-بلتران
em1lobea@gmail.com أو ل. تشينغliang_cheng@yahoo.com
استشهد بهذا كـ: BMJ2024;384:e076743http://dx.doi.org/10.1136/bmj-2023-076743

تفسير السلسلة: يتم تكليف مراجعات الحالة الفنية بناءً على صلتها بالأكاديميين والمتخصصين في الولايات المتحدة وعلى الصعيد الدولي. لهذا السبب، يتم كتابتها بشكل أساسي من قبل مؤلفين أمريكيين.

كان سرطان المثانة رابع أكثر أنواع السرطان شيوعًا بين الرجال في عام 2023، حيث يمثل من تقديرات حالات السرطان الجديدة و من الوفيات المرتبطة بالسرطان. عند العرض الأولي، من المرضى لديهم سرطان مثانة غير غازي للعضلات (NMIBC)، 20-25% لديهم سرطان مثانة غازي للعضلات (MIBC)، و5% لديهم مرض نقيل. حوالي من حالات سرطان المثانة هي سرطان الخلايا الانتقالية؛ والباقي في الغالب هو سرطان الخلايا الحرشفية، أو السرطان الغدي، أو السرطان العصبي الصماوي. يمثل السرطان في الموقع حوالي من NMIBC.

غالبًا ما يتكرر NMIBC أو يتقدم بمعدلات خمس سنوات من و على التوالي. ضمن NMIBC، تتكرر سرطانات الخلايا الانتقالية غير الغازية من النوع Ta منخفضة الدرجة بشكل متكرر، لكن التقدم نادر. بالمقابل، يمكن أن يتقدم السرطان في الموقع (جميعه عالي الدرجة) بمعدل خمس سنوات من . من المهم أن المرضى غير المعالجين الذين لديهم سرطان في الموقع يمكن أن يتقدموا إلى MIBC بمعدل 40-80% خلال خمس سنوات. بالنسبة للمرضى الذين لديهم سرطان مثانة عالي الدرجة T1، فإن معدلات التكرار، والتقدم، والبقاء على قيد الحياة المرتبطة بالسرطان
هي و على التوالي. هذه المعدلات من التقدم بين NMIBC عالي الدرجة تؤكد الحاجة إلى علاج داخل المثانة مصنف حسب المخاطر (IVe) ومراقبة يقظة.
ترتبط البقاء العام للمرضى بعد استئصال المثانة بالمرحلة المرضية، وحوالي من المرضى يمكن أن يعانوا من التكرار في متوسط 12 شهرًا بعد استئصال المثانة. للأسف، تظل معدلات البقاء العامة لمدة خمس سنوات للمرضى الذين لديهم نقائل بعيدة منخفضة. تشمل العوامل السريرية المرضية ذات الصلة عدد وحجم الأورام، معدلات التكرار قبل الجراحة، مرحلة T، وجود السرطان في الموقع، ودرجة النسيج والحالة العقدية.
بينما تظل العلاج الكيميائي القائم على البلاتين مكونًا مهمًا من العلاج للمرضى الذين لديهم مرض نقيل، فإن العلاجات الجديدة الناشئة، بما في ذلك الأجسام المضادة المعتمدة والعلاجات المستهدفة، قد مثلت تحولًا في إدارة سرطان المثانة النقيل. 25 تظل مثبطات نقاط التفتيش المناعية مفيدة في هؤلاء المرضى، وخاصة أولئك الذين لديهم ورم عالي

حمولة الطفرة والتعبير عن ligand 1 (PDL1) (حمولة الطفرة الورمية (TMB) PDL1 ). تم دمج جيل جديد من العلاجات المستهدفة المتعلقة بـ التغيرات وتعبير خلايا الورم عن nectin-4 ومولد المضادات السطحية للخلايا trophoblast 2 (TROP2) بسرعة في الممارسة السريرية.

تناقش هذه المراجعة خيارات العلاج والتشخيص الجديدة لسرطان المثانة، بما في ذلك إكمال الاستئصال عبر الإحليل لورم المثانة (TURBT)، واستئصال المثانة واستراتيجيات الحفاظ على المثانة، والعلاج الكيميائي القائم على سيسبلاتين، والعلاج المناعي الجهازي، وغيرها من العلاجات المستهدفة التي تم تقديمها مؤخرًا والتي تمثل تحولًا في كل من المرض الموضعي والنقيل، والتي تقف وراء التحسينات التي تم تحقيقها في جودة حياة المرضى. كما يتم إعادة النظر في دور الأساليب التشخيصية المحسنة، بما في ذلك تنظير المثانة بالضوء الأزرق والضوء الضيق، والبيانات الجزيئية المتعلقة بالبول، وطرق التصوير. تهدف هذه المراجعة إلى مساعدة المهنيين الصحيين والعلماء على فهم الإدارة الحالية للمرضى الذين يعانون من سرطان المثانة.

بحثنا في PubMed وEmbase باستخدام المصطلحات “سرطان المثانة”، “سرطان المثانة وعلم الأمراض الجزيئي”، “وبائيات سرطان المثانة”، “علاج سرطان المثانة”، “أنماط سرطان المثانة الجزيئية”، “تشخيص سرطان المثانة”، “تكرار سرطان المثانة”، “تقدم سرطان المثانة”، “NMIBC”، “سرطان المثانة النقيل”، “علاج سرطان المثانة الكيميائي”، “علاج سرطان المثانة المستهدف”، و”علاج سرطان المثانة المناعي”. تم اعتبار جميع الدراسات باللغة الإنجليزية المنشورة خلال السنوات العشر الماضية (بين 1 سبتمبر 2013 و1 سبتمبر 2023). تم إعطاء الأولوية للدراسات للنقاش بناءً على مستوى أدلتها (كانت التجارب العشوائية المحكمة، والمراجعات المنهجية، والتحليلات التلوية مفضلة)، وسعيها للحصول على رؤى آلية، ووقت نشرها (كانت الدراسات الأحدث مفضلة). كما حددنا المراجع من المقالات المراجعة ذات الصلة، بالإضافة إلى قسم العناصر المماثلة من الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان في الولايات المتحدة (NCCN)، وإرشادات الممارسة السريرية للجمعية الأوروبية لعلم الأورام الطبية، وإرشادات الممارسة السريرية للجمعية الأوروبية للمسالك البولية. قمنا بمراجعة أكثر من 300 مقال في إعداد هذه المخطوطة. استبعدنا المقالات المنشورة في مجلات غير محكمة، وتقارير الحالة، وسلاسل الحالات.

يعد سرطان المثانة شائعًا في جميع أنحاء العالم ويشكل تحديًا كبيرًا للصحة العامة. كشفت بيانات GLOBOCAN من عام 2020 عن حدوث 573000 حالة جديدة من سرطان المثانة و213000 وفاة في جميع أنحاء العالم في عام 2020. كانت نسبة الانتشار لمدة خمس سنوات في جميع أنحاء العالم في عام 2020 هي 1721000 حالة. حدث أكثر من ثلاثة أرباع حالات سرطان المثانة الجديدة لدى الرجال. تتفاوت نسب الذكور إلى الإناث لمعدل العمر القياسي للحدوث (لكل

100000 شخص) حسب المنطقة من 6:1 إلى 2:1. تظهر خرائط GLOBOCAN العالمية لحدوث سرطان المثانة ومعدلات الوفيات في الشكل 1 والشكل 2. سرطان المثانة هو مرض معقد له عوامل خطر معروفة. يعد التدخين هو عامل الخطر الأكثر شيوعًا، والعديد من المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة هم مدخنون نشطون في وقت التشخيص. يرتبط استخدام منتجات التبغ الخالي من الدخان أيضًا بزيادة خطر الإصابة بسرطان المثانة. تشمل عوامل الخطر البيئية لسرطان المثانة التعرض المهني (مثل المطاط، والديزل، وأصباغ الطلاء، والزيوت، والمذيبات المنظفة، والفحم) ومياه الشرب الملوثة بالزرنيخ أو المبيدات الحشرية. لذلك، يمكن أن يقلل تقليل التعرض للمواد الكيميائية السامة في مكان العمل من خلال استخدام معدات الحماية المناسبة وتجنب استهلاك مياه الشرب الملوثة من خطر الإصابة بسرطان المثانة. يمكن أن يسهم التعرض لبروتوكولات العلاج الكيميائي أو الإشعاعي المحددة (مثل الإشعاع الحوضي، والسيكلوفوسفاميد) في سرطان المثانة الناتج عن العلاج. في هذا السياق السريري، يمكن أن يكون لسرطان المثانة فترة كمون تمتد لسنوات عديدة، كما هو الحال مع المرضى الذين يعانون من تهيج مزمن في المسالك البولية، أو التهاب لدى أولئك الذين لديهم قسطرات دائمة لفترة طويلة، والذين يكونون معرضين لخطر الإصابة بسرطان المثانة بسبب التهابات المسالك البولية المرتبطة بشكل متكرر.
يمكن أن ترتبط التدخلات مثل الإقلاع عن التدخين (بما في ذلك استهلاك التبغ)، وتقليل التعرض السام المهني، وتحسين جودة المياه، مع زيادة استهلاك الفواكه والخضروات، والترطيب الجيد، وتقليل استهلاك اللحوم المعالجة واللحوم الحمراء، بتقليل خطر الإصابة بسرطان المثانة، ولكن يمكن أيضًا أن تحسن الصحة العامة ونتائج الأورام أثناء علاج سرطان المثانة.

يتطور سرطان المثانة عبر مسارين متميزين، مما يؤدي إلى NMIBC وMIBC. تمتلك النوعان الفرعيان ميزات سريرية ومرضية فريدة وخصائص جزيئية مختلفة. التغيرات الشائعة في NMIBC، بما في ذلك حذف الكروموسوم 9 والطفرات النقطية في FGFR3، واضحة في السلفيات الهايبر بلاستيكية وNMIBC الحليمي، مما يشير إلى علاقة كلونية بين السلف وسرطان المثانة. على النقيض من ذلك، تتطلب MIBCs تعطيل واحد أو أكثر من جينات كابحة الأورام، مثل TP53 وRB1 وPTEN، ويكون تطور الورم مسبوقًا بظهور خلل تنسج الظهارة المسالك البولية المسطحة وسرطان في الموقع؛ ومن المثير للاهتمام، أن هذه الآفات تشترك في ميزات جزيئية مع سرطانات المثانة عالية الدرجة والغزوية (الشكل 3).

على المستوى الجزيئي، فإن معظم حالات NMIBC مستقرة جينوميًا، مع حدوث حذف الكروموسوم 9 بشكل متكرر في حوالي من هذه الأورام. يرمز موضع CDKN2A (9 p 21) إلى p 16 وp14ARF، وهما من المنظمات السلبية لمسار RB ومسار p53، على التوالي. يشير فقدان الكروموسوم 9 أيضًا إلى TSC1، وهو كابح للأورام

الشكل 1 | خريطة عالمية لمعدلات الإصابة (معدلة حسب العمر) لكلا الجنسين في عام 2020. من المرصد العالمي للسرطان: أداة سرطان اليوم من الوكالة الدولية لأبحاث السرطان. ASR = معدل معدل حسب العمر.
كابح ينظم إشارة الهدف الثديي للماكروبيوتين (mTOR). تم وصف حذف إضافي لأذرع الكروموسوم 10q و11p، و في ما يصل إلى من الحالات. تتميز معظم حالات NMIBC بطفرات نقطية نشطة أو انتقالات كروموسومية في FGFR3. تعمل البروتينات الناتجة عن هذه الانتقالات كجينات ورمية. تم العثور أيضًا على طفرات نشطة في أعضاء عائلة جين RAS في NMIBC؛ هذه الطفرات و الطفرات متبادلة الحصرية.

يمكن أن يسهم تنشيط مسار RAS-MAPK في حوالي من NMIBC. تكون الطفرات النشطة في PIK3CA شائعة أيضًا في NMIBC، وغالبًا ما تحدث مع الطفرات. تشمل جينات كابحة الأورام المعطلة TSC1 (9 q 34)، التي تم تحويرها في حوالي من الحالات، وأقل تكرارًا، الطفرات في TSC2. ينظم مجمع TSC1/TSC2 فرع mTOR من مسار PI3K؛ يشير فقدان نسخة واحدة أو تحوير TSC1 في العديد من هذه الأورام إلى أن إشارة mTOR المرتفعة هي سمة مهمة من سمات NMIBC. كما حدد تسلسل الإكسوم الكامل طفرات معطلة في الجينات التي ترمز للبروتينات المعدلة للكروماتين، بما في ذلك KDM6A وCREBBP وEP300 وARID1A، مما يشير إلى أن التغيرات الوراثية من المحتمل أن تلعب دورًا رئيسيًا في تشكيل النمط الظاهري لهذه الأورام.

تشمل التغيرات الشائعة في MIBC فقدان وظيفة كابحات الأورام الرئيسية، مما يؤدي إلى الهروب من نقاط تفتيش دورة الخلية وعدم تنظيم المسارات الإشارية الرئيسية. غالبًا ما يتم تحوير TP53 وRB1، كما يتم تغيير المنظمات لمساراتهم أيضًا (مثل تضخيم MDM2 وE2F3 وحذف متماثل لـ CDKN2A). كما أن الحذف نصف المتماثل، والحذف المتماثل، وانخفاض التعبير عن PTEN شائعة أيضًا. تشمل الطفرات الأخرى في الجينات التي ترمز لمكونات مسار PI3K تلك في TSC1 وAKT1 وPIK3CA (بترددات أقل من NMIBC). يتم تضخيم أو تحوير أو زيادة التعبير عن المنشط العلوي ERBB2/HER2 في مجموعة فرعية من الحالات، خاصة في النوع الفرعي الميكروبابيلي.
على الرغم من أن طفرات FGFR3 أقل شيوعًا في MIBC مقارنة بـ NMIBC، إلا أن ما يصل إلى من MIBCs تظهر تعبيرًا مرتفعًا. يمكن أن يؤدي تنشيط FGFR1 إلى انتقال الظهارة المسامية، حيث تكتسب الخلايا خصائص هجرية وغزوية، وقد يكون لها دور محتمل في انتشار MIBC. تسهم طفرات RAS والتعطيل الطفري لجينات مسار NOTCH أيضًا في تنشيط مسار MAPK.
تلعب التغيرات الوراثية أيضًا دورًا كبيرًا في تطور MIBC؛ أظهرت التحليلات على مستوى الجينوم أهمية كل من الميثيلين الحمضي للحمض النووي وميثيلين الهيستون في كتم الجينات. توجد اختلافات مميزة

في الميثيلين الحمضي للحمض النووي بين NMIBC وMIBC، مع وجود نقص شائع في الميثيلين في جزر غير CpG في NMIBC، وارتفاع واسع في الميثيلين في المحفزات في MIBC. تظهر الأورام التي تحتوي على طفرات HER2 استجابة جيدة للعلاج الكيميائي المساعد، وترتبط الاستجابة للعلاج الكيميائي القائم على سيسبلاتين بالطفرات في ERCC2. فيما يتعلق بالعلاج الكيميائي المساعد القائم على سيسبلاتين والاستجابة المرضية وبقاء المرضى، يُبلغ عن أن النوع الجزيئي غير اللمعي مرتبط بتحسين البقاء مقارنة بالنوع اللمعي.

يمثل سرطان المثانة مرضًا متنوعًا مورفولوجيًا وجينوميًا مع طيف واسع من الأنواع النسيجية الفرعية والتغيرات الجزيئية المرتبطة. يعتبر سرطان الظهارة البولية التقليدي هو النوع الأكثر شيوعًا، ولكن يمكن عرض تنوع من المظاهر المورفولوجية. أعادت الطبعة الخامسة من منظمة الصحة العالمية تصنيف الأنواع النسيجية لسرطان الظهارة البولية على النحو التالي: سرطان الظهارة البولية المتسلل مع تمايز متباين؛ متداخل، بما في ذلك متداخل كبير؛ ميكروسيستيك؛ ميكروبابيلي؛ شبيه اللمفاوي؛ بلازما خلوية/خلية حلقة/منتشر؛ ساركوماتويد؛ خلية عملاقة؛ غير متمايز؛ غني بالدهون؛ وخلية واضحة. تعرض بعض الأنواع الفرعية تغيرات جزيئية محددة. على سبيل المثال،
يعتبر سرطان الظهارة البولية البلازمي نوعًا فرعيًا عدوانيًا يظهر عادة في مرحلة متقدمة. يشترك هذا النوع الفرعي في الكيمياء المناعية والتغيرات الجزيئية مع سرطان الظهارة البولية التقليدي، مثل التلوين لـ KRT7 وp63 وGATA3 وuroplakins، جنبًا إلى جنب مع الطفرات الجينية في TP53 وRB1 وKMT2D وARID1A. ومع ذلك، فإن تطور هذه الأورام مدفوع أيضًا بفقدان الطفرات الوظيفية في CDH1 وارتفاع الميثيلين في المحفز لـ CDH1. من الجدير بالذكر، على النقيض من طفرات CDH1 الجينية التي تُرى في سرطانات المعدة الوراثية المنتشرة ومجموعة فرعية من سرطان الثدي اللوبولي، لم يتم تحديد أي طفرات CDH1 جينية في النوع الفرعي البلازمي.
يمثل سرطان الظهارة البولية الميكروبابيلي نوعًا فرعيًا نادرًا ولكنه عدواني آخر من سرطان المثانة. ينصح العديد من الأطباء بإجراء استئصال المثانة مبكرًا في هذه الأورام، حتى في غياب الغزو في طبقة العضلات. يرتبط هذا الورم عادةً بمعدلات أعلى من التغيرات في ERBB2، وغالبًا ما تكون تضخيمًا أكثر من الطفرات.
سرطان الخلايا الصغيرة/السرطان العصبي الصماوي في المثانة هو نوع نادر من سرطان المثانة متطابق شكليًا مع نظيره في الرئة، وبالمثل فإنه يحمل عادةً تغييرات مشتركة في كل من TP53 و RB1. علاوة على ذلك، تم اكتشاف تغييرات أخرى، بما في ذلك طفرات في محفز TERT وتغييرات تقصيرية.

داخل جينات إعادة تشكيل الكروماتين مثل , EP300، ARID1A، KMT2D، وAPOBEC.

سرطان الظهارة البولية الساركوماتويد هو نوع آخر نادر للغاية من الأورام العدوانية التي تشكل حوالي من جميع أورام المثانة البولية الأولية؛ يحمل تشخيصًا قاتمًا بشكل عام. على المستوى الجزيئي، يتميز هذا النوع من الأورام بطفرات في TP53 وRB1 وPIK3CA، ويرتبط بخلل في تنظيم مسار الانتقال الظهاري-المتوسط.

يتم تشخيص معظم المرضى بسبب وجود دم في البول بدون ألم؛ معدل حدوث سرطان المثانة هو في المرضى الذين يعانون من دم في البول الواضح و في السكان الذين يعانون من دم في البول المجهري. يمكن أيضًا الاشتباه في سرطان المثانة إذا قدم المريض بأعراض غير محددة في المسالك البولية السفلية مرتبطة بالتبول المهيج، وهي زيادة في الإلحاح البولي، التكرار، وعسر البول. تكون هذه الأعراض أكثر شيوعًا في المرضى الذين يعانون من سرطان في الموقع مقارنةً بالأورام الحليمية Ta/T1، ويجب أن تحفز التقييم البولي. يجب استبعاد عدوى المسالك البولية، لأنها يمكن أن تحاكي و/أو تتواجد مع سرطان المثانة.

يتم تقييم المرضى المشتبه في إصابتهم بسرطان المثانة باستخدام تنظير المثانة. يظل تنظير المثانة هو الإجراء القياسي الذهبي للتشخيص الأولي لسرطان المثانة. أي نتيجة غير طبيعية، مثل الآفات المسطحة الحمراء أو الحليمية أو الصلبة، تتطلب تقييمًا مرضيًا، لأن الحالات الالتهابية وغيرها من الحالات الحميدة يمكن أن تحاكي سرطان المثانة. يمكن تعزيز الكشف عن
سرطان في الموقع بواسطة تنظير المثانة بالفلوريسcence أو التصوير الضيق النطاق، وكلاهما يمكن أن يتم باستخدام معدات تنظير مرنة في العيادة. تحسن هذه التقنيات من تمييز الآفات الورمية عن الأنسجة الطبيعية من خلال الاستفادة من زيادة النشاط الأيضي (الضوء الأزرق) وهندسة الأوعية (النطاق الضيق) في أنسجة السرطان ولها خصوصية أعلى لسرطانات المثانة مقارنةً بتنظير المثانة التقليدي.

يستخدم تنظير المثانة بالضوء الأزرق هكسامينوليفولينات هيدروكلوريد (مقدمة هيم حساسة للضوء يتم إدخالها قبل ساعة من تنظير المثانة) للكشف عن التراكم المرضي لمنتجات البورفيرين الفلورية في خلايا سرطان المثانة. تحسن التقنية من التشخيص وتقلل من تكرار الإصابة على المدى القصير والطويل. ومع ذلك، تشمل القيود التكلفة المفرطة للمعدات ومعدل إيجابيات كاذبة مرتفع. يجب استخدام تقنيات التنظير المحسنة، مثل تنظير المثانة بالضوء الأزرق أو التصوير الضيق النطاق، عند توفرها لزيادة معدل الكشف عن الآفات الحليمية والمسطحة الإضافية وضمان الاستئصال الكامل للورم. الكي الكهربائي ثنائي القطب هو تقنية جديدة أخرى تستخدم طاقة وجهد أقل من الكي الأحادي القطب القياسي لدائرة TURBT، لأن الدائرة لا تمر عبر المريض. 4748 يمكن الحصول على المواد النسيجية عن طريق خزعة عبر الإحليل أو استئصال المنطقة بالكامل. غالبًا ما يتم إجراء تحليل البول كإجراء مساعد للكشف عن سرطان المثانة في حالة وجود سرطانات معروفة أو مشتبه بها عالية الدرجة وعادة ما يتبعه تنظير المثانة.

حاليًا، يتم الإبلاغ عن تحليل البول وفقًا لنظام باريس، الذي يركز على الإبلاغ عن سرطان الظهارة البولية عالي الدرجة كفئة تشخيصية رئيسية، تليها مشبوهة لسرطان الظهارة البولية عالي الدرجة، خلايا الظهارة البولية غير النمطية، وسلبية لسرطان الظهارة البولية عالي الدرجة. معدل التشخيص المتوسط وفقًا لهذه الفئات هو ، و ، على التوالي. يعتبر الورم الظهاري البولية منخفض الدرجة فئة إضافية لتلخيص التغيرات الخلوية التي تشير إلى خبيث منخفض الدرجة، بما في ذلك الورم الحليمي الظهاري البولية، والورم الظهاري البولية الحليمي ذو الإمكانات الخبيثة المنخفضة، وسرطان الظهارة البولية منخفض الدرجة. بالإضافة إلى تحليل البول، تم تطبيق العديد من العلامات البيولوجية الجزيئية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء (بما في ذلك NMP22 BC، NMP22 BladderChek، BTA Stat، BTA TRAK، UroVysion، وuCyt+/ImmunoCyt) بشكل متنوع لتشخيص سرطان المثانة الأولي أو المتكرر. بعض الحواجز أمام اعتماد وتأييد الإرشادات المرتبطة بهذه العلامات البيولوجية البولية في الممارسة السريرية الروتينية تشمل تصميم التجارب (الدم في البول سرطان المثانة، معدلات الأحداث المنخفضة، النتائج الأولية المتغيرة، إلخ)، بالإضافة إلى انخفاض الحساسية والخصوصية.

يعتمد تشخيص سرطان المثانة وإدارته على علم الأمراض النسيجي لسرطان المثانة (NMIBC أو MIBC). علم الأمراض النسيجي هو أحد أكثر العوامل موثوقية
العوامل المحددة لبيولوجيا الورم لإبلاغ الإدارة. على الرغم من أن التنبؤ لا يمكن أن يكون دقيقًا، فإن عمق اختراق الورم في جدار المثانة يمكن أن يوفر تصنيفًا مناسبًا للمخاطر (الشكل 4). يعتبر تصنيف الدرجة المنخفضة مقابل الدرجة العالية الأكثر صلة في NMIBC؛ جميع MIBCs تعتبر عالية الدرجة. تصنف الأورام التي لا تغزو الغشاء القاعدي على أنها Ta وفقًا لنظام تصنيف الورم والعقد والنقائل (TNM). تصنف الأورام التي تغزو الغشاء القاعدي على أنها المرحلة T1، والتي تتميز بسلوك ورمي غير موات. الأورام التي تخترق عضلة المثانة الدافعة وما بعدها تعتبر عدوانية للغاية.
تعتبر الدراسات التصويرية للمسالك البولية العليا (لتقييم نظام جمع الكلى) والحالب ضرورية لتقييم المرضى الذين يعانون من الدم في البول ولتقييم أورام الظهارة البولية في المسالك العليا. بينما يمكن تصور الأورام المثانية المتوسطة إلى الكبيرة على التصوير المتباين، فإنها تلعب دورًا ثانويًا في الكشف عن سرطان المثانة. تعتبر الأشعة المقطعية (CT) والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) من الدراسات التصويرية المفضلة وترتبط بدقة تشخيصية محسنة مقارنةً بالموجات فوق الصوتية. يُطلب إجراء CT أو MRI في المرضى الذين تم تأكيد إصابتهم بـ MIBC لإكمال التصنيف وتقييم إمكانية الانتشار البعيد.

BMJ: تم نشره لأول مرة كـ 10.1136/bmj-2023-076743 في 12 فبراير 2024. تم تنزيله من https://www.bmj.com/ في 28 أغسطس 2025 بواسطة الضيف. محمي بموجب حقوق الطبع والنشر، بما في ذلك الاستخدامات المتعلقة بالنص وتعدين البيانات، وتدريب الذكاء الاصطناعي، والتقنيات المماثلة.

لتشخيص النقائل البعيدة، تم الإبلاغ عن حساسية تبلغ 48 وخصوصية تبلغ ، على التوالي، لـ FDG PET (التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني للفلوروديوكسيغلوكوز)/CT في المرضى الذين يعانون من MIBC.

تعتبر TURBT الركيزة الأساسية للتشخيص السريري لسرطان المثانة لتقييم الدرجة النسيجية، وتنوع النسيج (النوع النسيجي الفرعي)، ومدى الغزو. تلعب TURBT دورًا تشخيصيًا وعلاجيًا ويمكن أن تكون علاجًا جيدًا وقابلًا للشفاء اعتمادًا على الخصائص المرضية للورم. يمكن استئصال الأورام الصغيرة ككتلة واحدة باستخدام حلقة السلك الكهربائية لجهاز الاستئصال، بينما يتم استئصال الأورام الأكبر في عدة قطع. يمكن تحقيق الاستئصال ككتلة واحدة باستخدام بعض تقنيات الليزر الحديثة ولكن لا يزال محدودًا نسبيًا.

يمكن تصنيف المرضى الذين يعانون من NMIBC إلى ثلاث مجموعات خطر وفقًا لعدد الأورام، وحجم الورم، ومعدل التكرار، ومرحلة الورم، ووجود سرطان في الموقع، ودرجة الورم، بالإضافة إلى دور الإحليل البروستاتي لتوجيه العلاج بعد TURBT الأولية (الجدول 1). غالبًا ما يتم علاج المرضى الذين يعانون من مرض منخفض الخطورة باستخدام TURBT الأولية إذا تم استئصال جميع المرض بشكل مرئي، ولكنهم يبقون تحت مراقبة دقيقة بسبب خطر التكرار. على الرغم من أنه تم التوصية ببروتوكولات المراقبة، يجب على الأقل إجراء تنظير المثانة بعد ثلاثة أشهر من العملية، و12 شهرًا بعد العملية، ثم بترددات متناقصة لمدة تصل إلى خمس سنوات. يمكن أيضًا علاج تكرارات الورم باستخدام TURBT أو الكي في المكتب (الاستئصال الحراري) للأورام الصغيرة. فهم بيولوجيا سرطان المثانة في TURBT الأولية لدى المرضى الذين يعانون من مرض عالي الخطورة أمر حاسم؛ حيث إن احتمال ترقية مريض يعاني من مرض T1 إلى T2 يصل إلى , حتى لو كانت العضلة موجودة في الأنسجة المستأصلة، وحتى إذا لم تكن العضلة موجودة. علاوة على ذلك، حتى إذا تم تصنيف الورم بدقة في TURBT الأولية، فإن احتمال حدوث استئصال غير كامل نتيجة لعوامل مثل التعددية، وحجم الورم، والموقع هو .

يعتبر التصنيف الدقيق في سرطان المثانة ذا أهمية قصوى لتحديد العلاج المناسب بعد TURBT الأولية. وبالتالي، يُوصى بإجراء TURBT متكرر خلال 2-6 أسابيع في المرضى الذين لديهم ورم معروف غير مستأصل بالكامل أو مع أورام تغزو الغشاء القاعدي (T1)، ويجب أن يكون
معتبرًا في الأمراض غير الغازية عالية الدرجة (باستثناء سرطان في الموقع فقط) لتحسين دقة التصنيف وزيادة البقاء بدون تكرار. وبالتالي، فإن تكرار TURBT بعد تشخيص سرطان المثانة T1 الجديد يحسن البقاء بدون تكرار والبقاء بدون تقدم خلال خمس سنوات بنسبة و ، على التوالي. يُوصى أيضًا بتكرار TURBT في المرضى الذين يعانون من NMIBC المتغير الذين يتم النظر فيهم لبرامج الحفاظ على المثانة.

تتوفر إرشادات متنوعة لإدارة سرطان المثانة، بما في ذلك من الجمعية الأوروبية لطب المسالك البولية، والجمعية الأمريكية لطب المسالك البولية، وجمعية الأورام المسالك البولية، وNCCN. على الرغم من أنها متوافقة بشكل عام، إلا أن هذه التوصيات تحتوي على اختلافات أساسية بسبب الأدلة المتنوعة التي تدعمها. بشكل عام، يتم إدارة NMIBCs بشكل متكرر من خلال الاستئصال بالمنظار والعلاج المساعد داخل المثانة القائم على المخاطر (الجداول 2-4). بالمقابل، يتم إدارة MIBCs بعلاجات أكثر عدوانية، بما في ذلك العلاج الكيميائي النظامي المساعد أو المساعد بالنيود في تركيبة مع استئصال المثانة الجذري أو العلاج الثلاثي، الذي يتضمن TURBT، وعلاج الإشعاع والعلاج الكيميائي (الجداول 5 و6).

في المرضى الذين يعانون من أمراض متوسطة وعالية الخطورة، فإن العلاج المناعي المساعد داخل المثانة هو العلاج المفضل. يمكن أن يقلل BCG من تكرار وتقدم سرطان المثانة. يجب أن يتضمن BCG المساعد علاج الصيانة لمدة عام واحد في مرض الخطورة المتوسطة وما يصل إلى ثلاث سنوات (إذا كان ذلك ممكنًا) في مرض الخطورة العالية لتحقيق أقصى فعالية.
يعتبر المرضى الذين يعانون من مرض مستمر أو متفاقم بعد دورة علاج مناسبة مع BCG والذين يعانون من انتكاسة المرض أثناء العلاج بالصيانة غير مستجيبين لـ BCG. يعتبر استئصال المثانة الجذري هو العلاج الأكثر فعالية من الناحية الأورام لهؤلاء المرضى الذين هم لائقون للجراحة، على الرغم من أنه يمكن النظر في استراتيجيات الحفاظ على المثانة، بما في ذلك العلاج الكيميائي داخل الوريد، وعلاج الجينات داخل الوريد (نادوفاراجين فيرادينوف)، والعلاج المساعد داخل المثانة، والتجارب السريرية.

بعد TURBT، يمكن أن يقلل جرعة واحدة من العلاج داخل المثانة مع العوامل الكيميائية (جمسيتابين، ميتوميسين أو دوكسوروبيسين في الولايات المتحدة، بالإضافة إلى إبيروبسين أو بيرا روبسين في أوروبا) خلال 24 ساعة من التكرار بنسبة خلال عام و خلال خمس سنوات. يجب النظر في العلاج الكيميائي داخل المثانة للمرضى مباشرة بعد TURBT (أو خلال 24 ساعة بعد الاستئصال) مع آفات حليمية منخفضة الدرجة إذا لم تكن هناك موانع، بما في ذلك القلق السريري من تمزق المثانة أثناء TURBT.

يعتبر العلاج الكيميائي داخل المثانة غير المعتمد (مثل، مع جمسيتابين / دوكسيتاكسيل) بديلاً قابلاً لـ BCG لبعض المرضى الذين يعانون من NMIBC متوسط وعالي الخطورة ويمكن أيضًا استخدامه في حالة عدم استجابة BCG. بالإضافة إلى ذلك، تمت الموافقة على بيمبروليزوماب من قبل إدارة الغذاء والدواء لعلاج سرطان في الموقع غير المستجيب لـ BCG مع أو بدون مرض حليمي في المرضى الذين يرفضون أو غير مؤهلين لاستئصال المثانة الجذري. تمت الموافقة أيضًا على فالروبسين في حالة فشل BCG، على الرغم من أن عدم قدرته على توفير فائدة طويلة الأمد جنبًا إلى جنب مع التكلفة العالية قد أضعف

إلى ذكر تاريخي، كما فعلت عوامل أكثر فعالية، مثل نادوفاراجين فيرادينوفك (المعتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء).

تجربة SunRISe-1 (TAR 200) التي تم الإبلاغ عنها مؤخرًا، قدمت علاجًا داخل المثانة باستخدام الجيمسيتابين مقابل الجيمسيتابين بالإضافة إلى مثبط PDL1. تار 200 هو نظام توصيل دوائي داخل المثانة مُحسّن يقوم بتوصيل الأدوية إلى المثانة مع تقليل السمية الجهازية. وقد أبلغت هذه التجربة عن ذراع العلاج الأحادي باستخدام تار 200 في سرطان الخلايا السطحية، مع معدل الاستجابة الكاملة لمرضى السرطان في الموقع. لقد أدت هذه النتائج الإيجابية، التي لوحظت في حالات NMIBC غير المستجيبة لـ BCG، إلى حصولها على تصنيف علاج مبتكر من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. تم الإبلاغ عن نتائج تجربة BOND-003 التي استخدمت CG0070، وهو فيروس أدينوسي مكرر بشكل شرطي يستهدف بشكل انتقائي ويدمر خلايا سرطان المثانة. في تجربة BOND-003، كان لدى مرض NMIBC عالي المخاطر غير المستجيب لـ BCG مع سرطان في الموقع مع أو بدون مرض بابي عالي الدرجة من نوع Ta أو T1 حوالي الشفاء التام بعد ستة أشهر. وقد أدت هذه النتائج إلى تسريع الإجراءات
وتصنيف العلاج الرائد الذي يهدف إلى تسريع الطريق لتقديم الطلب إلى إدارة الغذاء والدواء.
لقد أظهرت الكيمياء العلاجية المركبة مع الجيمسيتابين والدوتاكسل أيضًا فعاليتها في حالات عدم الاستجابة لعلاج BCG. تسلط الدراسات الأولية الضوء على إمكانياتها في تعزيز الفعالية العلاجية والتخفيف من آليات المقاومة في كل من الأمراض عالية الخطورة التي لم تتعرض لعلاج BCG والأمراض غير المستجيبة لعلاج BCG. بالإضافة إلى ذلك، تمثل دراسة Quilt-3.032 تجربة مهمة أخرى في إدارة المرض غير المستجيب للعلاج بـ BCG. تجربة كويلت تحقق في التآزر بين مثبطات نقاط التفتيش المناعية والعلاجات المستهدفة في هذه الحالة المرضية. تم علاج سرطان المثانة غير المستجيب للعلاج بالـ BCG في الموقع مع أو بدون مرض بابي T1/Ta باستخدام نوجابنديكين ألفا إنباكيست (NAI) بالإضافة إلى BCG (المجموعة A). كانت نسبة الاستجابة الكاملة لمجموعة سرطان المثانة غير المستجيب للـ BCG المعالج بـ NAI بالإضافة إلى BCG هي في أي وقت، و و في 12 و 18 شهرًا، على التوالي. وبالتالي، أدى دمج NAI مع BCG إلى تحسين كبير في الاستجابة.

ddMVAC = جرعة كثيفة من الميثوتريكسات، الفينبلاستين، الدوكسوروبيسين، السيسبلاتين.

لا يزال عدم استجابة NMIBC للعلاج باستخدام BCG يمثل تحديًا في العلاج، مما يتطلب استراتيجيات مبتكرة لتحسين نتائج المرضى، ولا يزال مجالًا للبحث والاكتشاف المكثف.

تعتبر عملية استئصال الورم من المثانة (TURBT) المنفذة بشكل جيد، ويفضل أن تكون مع تنظير المثانة المحسن بصريًا وتقييم دقيق للأنسجة، الخطوة الأولى الحاسمة في إدارة المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة غير العضلي الغازي (NMIBC) بشكل مناسب.

تحدٍ إضافي ذي صلة يتعلق بعلاج NMIBC هو النقص المعترف به دوليًا في BCG. قد يؤثر هذا على تسريع تنفيذ الأدوية الجديدة لعلاج مرضى NMIBC.

تظل استئصال المثانة الجذري هو العلاج القياسي الذهبي للمرضى الذين يعانون من سرطان المثانة العضلي الغازي القابل للاستئصال (T2-4a، NO/1-x، M0). عادةً ما تشمل استئصال المثانة الجذري استئصال البروستاتا الجذري لدى الرجال، واستئصال الرحم، واستئصال المبيضين وقناتي فالوب بشكل ثنائي، واستئصال جزئي للمهبل والإحليل لدى النساء. لقد تم توجيه اهتمام متزايد نحو استئصال المثانة الجذري مع الحفاظ على الأعضاء الحوضية لدى النساء واستئصال المثانة الجذري مع الحفاظ على البروستاتا لدى الرجال، مع اختيار المرضى المناسبين. على الرغم من أن استئصال المثانة الجذري يتم تقليديًا باستخدام تقنية مفتوحة، فإن عدد العمليات الجراحية الأقل توغلاً في تزايد، بما في ذلك استئصال المثانة الجذري، الذي يتم باستخدام تقنيات المنظار بمساعدة الروبوت. تتوفر دراسات تظهر نتائج سرطانية معادلة لكلا النوعين من الجراحة، مع فوائد تقليل فقدان الدم وتقليل مدة الإقامة في المستشفى باستخدام العمليات الجراحية الأقل توغلاً.

يعد استئصال العقد اللمفاوية الحوضية أيضًا مكونًا مهمًا من استئصال المثانة الجذري الذي يتضمن معلومات مهمة عن التصنيف. لقد أظهرت الفائدة السرطانية لاستئصال العقد اللمفاوية الحوضية الثنائية في المرضى، مع وجود بعض الناجين على المدى الطويل بين المرضى الذين لديهم تورط عقدي منخفض الحجم تم علاجهم بالجراحة فقط. ومع ذلك، لا يزال النقاش قائمًا بشأن دور العلاج لقوالب استئصال العقد اللمفاوية الموسعة (eLND)، وعدد العقد اللمفاوية التي يجب إزالتها والمقايضة المحتملة لمعدل أعلى من المراضة المرتبطة بـ eLND. يمكن أن يؤدي تأثير ويل روجرز لاستئصال العقد اللمفاوية الموسعة مع تصنيف أكثر دقة للمرضى الذين لا يعانون من العقد، إلى جانب اكتشاف
بعض المرضى الذين لديهم عقد لمفاوية إيجابية منخفضة الحجم، إلى تحسين النتائج من خلال تصنيف أكثر دقة، وبالتالي قد لا يكون مرتبطًا بتحسين السيطرة على السرطان. أظهرت التجربة المرحلة 3 SWOG S1011، التي عشوائية 592 مريضًا مصابًا بسرطان المثانة الغازي العضلي (cT2-4a N0-2) بنسبة 1:1 لاستئصال العقد اللمفاوية الموسعة أو القياسية، عدم وجود تحسين في البقاء خاليًا من المرض أو البقاء العام مع استئصال العقد اللمفاوية الموسعة مقابل القياسية، وكان استئصال العقد اللمفاوية الموسعة مرتبطًا بمراضة أكبر ووفيات حول العملية. على الرغم من أن الوسيط كان 41 عقدة لمفاوية تمت إزالتها في ذراع استئصال العقد اللمفاوية الموسعة مقابل 25 في ذراع استئصال العقد اللمفاوية القياسية، كانت نسبة الخطر للبقاء خاليًا من المرض مقارنةً بالاستئصال الموسع مع الاستئصال القياسي 1.10 ( فترة الثقة 0.87 إلى 1.42؛ اختبار لوغاريتمي أحادي الجانب ) وكانت نسبة الخطر للبقاء العام 1.15 (0.89 إلى ). كانت نسبة انتشار العقد اللمفاوية أيضًا مشابهة بين الذراعين، مع و في ذراعي الاستئصال الموسع والقياسي، على التوالي. في ذراع الاستئصال الموسع، حدثت أحداث سلبية من الدرجة 3 إلى 4 في 16% من الحالات، مقارنةً بـ في الذراع القياسية.
بعد استئصال المثانة الجذري واستئصال العقد اللمفاوية، يتطلب الأمر تحويل البول. تستخدم جميع أشكال تحويل البول تقريبًا قطعة قصيرة (15 سم) من الأمعاء الدقيقة أو القولون. تقسم تحويلات البول عمومًا إلى تحويلات قارية وتحويلات قنوية. تستخدم تحويلة قنوية أو تحويلة غير قارية قطعة صغيرة من الأمعاء الدقيقة أو القولون التي يتم توصيلها بالحالبين، ثم يتم إخراجها إلى الجلد في تشكيل فغرة. تعتبر فغرات الحالب الجلدية أبسط أشكال تحويل البول؛ ومع ذلك، فإنها مرتبطة بمعدل كبير من التضيق والتهابات المسالك البولية، لذا فهي تستخدم فقط في المرضى الذين يعانون من حالات مرضية حيث يتطلب الأمر أسرع إجراء.
يتضمن تحويل البول القاري الاتصال الأورثوتوبي بالإحليل الطبيعي مثل المثانة الجديدة، التي تخلق خزانًا كرويًا، بحجم كافٍ وضغط منخفض مصنوع من الأمعاء المفرغة والمطوية إلى الإحليل؛ وبالتالي، فإن لها ميزة استخدام خزان موجود بشكل طبيعي. على النقيض من ذلك، تستخدم تحويلة الجلد القارية قناة صغيرة من الأمعاء تخرج إلى الجلد. تحويلات الجلد القارية
هي خزانات أمعاء مفرغة منخفضة الضغط متصلة بالجلد للتقطير الذاتي، الأكثر شيوعًا منها هو كيس إنديانا. يمكن إجراء كيس إنديانا على المرضى الذين يرغبون في تجنب الفغرة ولكنهم ليسوا مرشحين أو غير راغبين في المثانة الجديدة الأورثوتوبية. يعد اختيار المرضى بناءً على العوامل السريرية والسرطانية مفتاحًا لنجاح تحويل البول وجودة الحياة المتعلقة بالصحة.

تم إحراز تقدم كبير فيما يتعلق بالتعافي بعد استئصال المثانة الجذري نتيجة تنفيذ بروتوكولات التعافي المحسن بعد الجراحة (ERAS) المحددة. قبل العملية، تشجع هذه المسارات على التغذية المناعية، وتجنب إعداد الأمعاء (لتجنب الجفاف) باستثناء الحالات التي سيتم فيها فتح القولون أو استخدامه، وترطيب السوائل، واستخدام العلاجات الدوائية (مثل الألفيموبان، وهو مضاد للأفيون يساعد في استعادة وظيفة الأمعاء بعد جراحة الأمعاء). داخل العملية، تقلل بروتوكولات ERAS من إنعاش السوائل وتشجع على إزالة أي أنابيب أنفية معدية. بعد العملية، تشجع البروتوكولات على الحركة المبكرة، والتغذية المبكرة (عادةً مع نظام غذائي عادي بحلول اليوم الثاني بعد العملية)، واستبدال وتقليل علاجات الألم الأفيونية لصالح بدائل غير أفيونية، مثل الكيتورولاك، والأسيتامينوفين، والترامادول. أدت مثل هذه البروتوكولات ERAS إلى تقليل مدة الإقامة في المستشفى وتسريع التعافي.

بعد استئصال المثانة الجذري، تعتمد نتائج البقاء إلى حد كبير على التصنيف المرضي النهائي. إن معدل البقاء خاليًا من الانتكاس لمدة 10 سنوات للمرضى الذين لا يعانون من تورط العقد اللمفاوية هو لأورام pT0، لـ T1-pT3a، لـ T3b، و لـ T4، ولكن ينخفض إلى بغض النظر عن المرحلة عندما تكون العقد اللمفاوية متورطة. لا يزال سرطان المثانة المتقدم والنقيلي مرضًا قاتلًا. في الواقع، على الرغم من استئصال المثانة الجذري مع نتائج سرطانية تبدو جيدة، بما في ذلك المرضى الذين يعانون من مرض محصور في الأعضاء وهوامش سلبية وعقد لمفاوية، لا يزال العديد منهم يعانون من الانتكاس، مما يدفع إلى النظر في العلاجات المساعدة.

أجرت تجربة iROC (NCT03049410) عشوائية 338 مشاركًا مصابًا بسرطان المثانة غير النقيلي من تسعة مواقع في المملكة المتحدة. تم إجراء المتابعة بعد 90 يومًا، وستة أشهر، و12 شهرًا، مع المتابعة النهائية في سبتمبر 2021. وجدت أنه بين المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة غير النقيلي الذين خضعوا لاستئصال المثانة الجذري، زاد العلاج باستخدام استئصال المثانة الجذري بمساعدة الروبوت مع تحويل البول داخل الجسم مقارنةً باستئصال المثانة الجذري المفتوح بشكل كبير من عدد الأيام التي عاشوها وعدد الأيام التي قضوها خارج المستشفى بعد 90 يومًا.

يشار أيضًا إلى استئصال المثانة الجذري لعلاج فشل BCG لمرض T1 عالي الدرجة ومرض T1 عالي الدرجة مع خصائص مرضية غير مواتية. تشمل هذه الخصائص الأورام متعددة البؤر، T1b، الأورام داخل كيس، السرطان المصاحب في الموقع، مرض T1 المتبقي في إعادة TURBT، الغزو اللمفاوي الوعائي، والنمط الميكروبابيلي.

ميثوتريكسات كثيف الجرعة، فينبلاستين، أدرياميسين، سيسبلاتين (ddMVAC) وجيمسيتابين بالإضافة إلى سيسبلاتين هي أنظمة مقبولة للعلاج الكيميائي المساعد لسرطان المثانة الغازي العضلي (cT2T4a، N0-N1) 43-4554 تم التحقيق في دور العلاج الكيميائي المساعد قبل استئصال المثانة الجذري للمساعدة في تحسين البقاء في عدة تجارب سريرية، ويوفر ميزة بقاء مطلقة لمدة خمس سنوات مع العلاج القائم على سيسبلاتين، و تحسين نسبي في البقاء خاليًا من المرض. تم قبول استخدام أربع دورات من جيمسيتابين-سيسبلاتين بدلاً من MVAC التقليدي في البداية في الإعداد المساعد، من خلال الاستنتاج من بيانات عشوائية في الإعداد النقيلي التي تظهر فعالية مماثلة وسمية أقل مع جيمسيتابين بالإضافة إلى سيسبلاتين. ومع ذلك، أظهرت التجربة المرحلة 3 GETUG-AFU V05-VESPER لاحقًا بقاءً أفضل خاليًا من التقدم بعد ثلاث سنوات مع ست دورات من ddMVAC مقارنةً بأربع دورات من جيمسيتابين بالإضافة إلى سيسبلاتين. عشوائية التجربة 500 مريض مصاب بسرطان المثانة الغازي العضلي إما إلى ست دورات من ddMVAC مقابل أربع دورات من جيمسيتابين بالإضافة إلى سيسبلاتين في الإعداد المساعد أو المساعد. من الجدير بالذكر أن 437 (88%) من المرضى في التجربة تلقوا العلاج المساعد. لم تحقق الدراسة هدفها الرئيسي المتمثل في البقاء خاليًا من التقدم لمدة ثلاث سنوات، مع معدل بقاء خاليًا من التقدم لمدة ثلاث سنوات مقابل بين المرضى الذين تم علاجهم بـ ddMVAC مقابل جيمسيتابين بالإضافة إلى سيسبلاتين، على التوالي (نسبة الخطر 0.77، فترة الثقة 95% 0.57 إلى ). ومع ذلك، كانت ddMVAC مرتبطة بوقت أطول للتقدم، مع نسبة خطر تبلغ 0.68 ( فترة الثقة من 0.50 إلى ) وفي مجموعة العلاج المساعد، كانت نسبة البقاء خالية من التقدم في ثلاث سنوات أعلى بشكل ملحوظ في ذراع ddMVAC عند ضد مع الجيمسيتابين بالإضافة إلى السيسبلاتين ( 0.7 ، 0.51 إلى ). علاوة على ذلك، كانت نسبة البقاء على قيد الحياة بشكل عام ونسبة البقاء على قيد الحياة المحددة بالمرض أعلى كلاهما بعد خمس سنوات في مجموعة ddMVAC، عند ضد للبقاء العام ( إلى )، و مقابل للبقاء على قيد الحياة المحدد بالمرض (0.63، 0.46-0.86، 0.004). من بين المرضى الذين تم علاجهم في الإعداد المساعد، كانت نسبة البقاء على قيد الحياة العامة لمدة خمس سنوات للمرضى الذين تم علاجهم بـ ddMVAC هي ضد مقارنة مع الجيمسيتابين بالإضافة إلى السيسبلاتين ( إلى ) بينما كانت نسبة البقاء على قيد الحياة المحددة بالمرض لمدة خمس سنوات ضد ، على التوالي ( إلى ). كانت النتائج في مجموعة المعالجة المساعدة محدودة من حيث القوة الإحصائية بسبب حجم العينة الصغيرة التي تضم 56 مريضًا فقط. بينما أدت النتائج من تجربة GETUG/AFU V05 VESPER إلى تفضيل العديد من الخبراء لعلاج ddMVAC كعلاج نيودجوانت، لا يزال الجيمسيتابين-سيكلوفسفاميد خيارًا مقبولًا، خاصة للمرضى الذين لا يستطيعون تحمل السمية الأكبر لـ ddMVAC. على سبيل المثال، في تجربة GETUG/AFU V05 VESPER، الدرجة تمت ملاحظة الضعف واضطرابات الجهاز الهضمي بشكل أكثر تكرارًا مع ddMVAC مقارنةً بالجمسيتابين مع السيسبلاتين. و ، على التوالي).

لذا، في المرضى الذين يعانون من MIBC (لا سيما أولئك الذين لديهم أعراض سريرية يجب إعطاء العلاج الكيميائي المساعد في حالة مرض T2NO إذا كان بإمكانهم تحمل نظام يعتمد على السيسبلاتين. ومع ذلك، فإن الأمراض المصاحبة مثل قصور الكلى تجعل… للمرضى الذين يعانون من سرطان المثانة غير المؤهلين لعلاج قائم على السيسبلاتين. تقليديًا، توصي معايير الإجماع الخاصة بأهلية السيسبلاتين التي وضعتها غالسكي وآخرون بمعدل تصفية الكرياتينين دقيقة، على الرغم من أن بعض الخبراء يوصون بأخذ في الاعتبار العلاج الكيميائي القائم على السيسبلاتين بنية علاجية لسرطان المثانة العضلي الغازي مع تصفية الكرياتينين المنخفضة تصل إلى دقيقة. إذا تم إعطاء العلاج الكيميائي القائم على السيسبلاتين لإدارة سرطان المثانة العضلي الغازي للمرضى الذين لديهم معدل تصفية الكرياتينين من يتم عادةً إعطاء السيسبلاتين بجرعات مقسمة من على مدار يومين منفصلين لكل دورة بدلاً من الجرعة التقليدية في يوم واحد لتحسين التحمل. إذا لم يكن من الممكن تحمل العلاج الكيميائي القائم على السيسبلاتين، يجب على المرضى الانتقال مباشرة إلى استئصال المثانة الجذري، على الرغم من أن الأبحاث الجارية حول حجب نقاط التفتيش المناعية المساعدة والعقاقير المرتبطة بالأجسام المضادة قد تؤدي إلى خيارات إضافية للعلاج المساعد للمرضى غير المؤهلين للسيسبلاتين في المستقبل (مثل NCT03924895).

دور العلاج المساعد بعد استئصال المثانة الجذري لا يزال غير مؤكد، ربما بسبب قيود الدراسات المتاحة. تشير الأدلة المبكرة إلى أن العلاج الإشعاعي المساعد قد يكون له دور في المرضى الذين لديهم ميزات مرضية سلبية (مرض مرضي >T3، أو تورط العقد اللمفاوية أو هوامش إيجابية) بعد استئصال المثانة الجذري. لم تُظهر أي تجربة عشوائية واحدة فرقًا كبيرًا في البقاء مع العلاج الكيميائي المساعد، على الأرجح بسبب ضعف التجميع في هذه الدراسات. ومع ذلك، أظهرت تحليل تلوي لـ 1183 مريضًا من 10 تجارب عشوائية انخفاضًا نسبيًا بنسبة 18% في خطر الوفاة مع العلاج الكيميائي القائم على السيسبلاتين مقارنة بالجراحة وحدها، مما يمثل تحسن مطلق في البقاء على قيد الحياة بعد خمس سنوات. تم تحديد تحسين نسبي في البقاء بدون تكرار، مما يمثل فائدة مطلقة من نتيجة لذلك، توصي إرشادات NCCN بالنظر في العلاج الكيميائي المساعد القائم على السيسبلاتين للمرضى الذين لديهم نتائج مرضية مرض T3 و/أو مرض إيجابي العقدة في وقت استئصال المثانة للمرضى الذين يتمتعون بلياقة كافية للعلاج القائم على السيسبلاتين والذين لم يتلقوا العلاج الكيميائي القائم على السيسبلاتين قبل الجراحة.

تجربة CheckMate 274 المرحلة 3 قارنت بين عام واحد من نيفولوماب المساعد مع الدواء الوهمي بعد الاستئصال الجذري R0 لسرطان الخلايا الانتقالية الغازي العضلي عالي المخاطر. 63 تعريف المخاطر العالية يعتمد على ما إذا كان المرضى قد تلقوا علاج كيميائي يعتمد على السيكلوفسفاميد قبل الجراحة الجذرية. بالنسبة للمرضى الذين لم يتلقوا علاج كيميائي يعتمد على السيكلوفسفاميد، فإن المخاطر العالية
تم تعريف المخاطر على أنها ، أو بالنسبة للمرضى الذين تلقوا العلاج المساعد بالسيكلوفسفاميد، تم تعريف المخاطر العالية على أنها ypT2-T4a أو ypN إيجابي. أجريت التجربة على 353 مريضًا لتلقي نيفولوماب و356 لتلقي الدواء الوهمي، وحققت الأهداف الرئيسية المشتركة بتحسينات ملحوظة في البقاء خاليًا من المرض مع نيفولوماب في جميع المشاركين (نسبة المخاطر فترة الثقة من 0.58 إلى 0.86 و PDL1 العالي كانت مدة البقاء خالية من المرض في مجموعة النية للعلاج 22 شهرًا مع نيفولوماب و10.9 أشهر مع الدواء الوهمي. على النقيض من ذلك، لم يحقق التجربة المرحلة الثالثة التي قيمت الأتيزوليزوماب المساعد (IMvigor 010) هدفها الأساسي في البقاء خالياً من المرض في المجموعة العامة أو مجموعة PDL1 العالية. لم يتم بعد الإبلاغ عن نتائج دراسة عشوائية ثالثة في المرحلة الثالثة للأدوية المساعدة من البمبروليزوماب (AMBASSADOR)، على الرغم من أن بياناً صحفياً أشار إلى أن هذه التجربة حققت هدفها الأساسي في البقاء خالياً من المرض. أدت نتائج CheckMate 274 إلى موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على نيفولوماب المساعد في أغسطس 2021 للمرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الانتقالية في المثانة أو المسالك العلوية والذين لديهم خطر متزايد من الانتكاس. ypT2 و/أو إيجابية العقدة بعد العلاج الكيميائي المساعد، أو pT3 و/أو إيجابية العقدة بدون العلاج الكيميائي المساعد). بالمقابل، لم توافق وكالة الأدوية الأوروبية إلا على نيفولوماب المساعد للمرضى الذين لديهم مرض إيجابي PDL1، والذي يُعرف بأنه تعبير PDL1 على 1% أو أكثر من خلايا الورم. تُنتظر بيانات البقاء الإجمالي لدراسة CheckMate 274.

تم استكشاف خيارات مختلفة للحفاظ على المثانة يمكن أن تفيد المرضى الذين تم اختيارهم بعناية شديدة. تعتبر عملية الاستئصال الجذري عبر المنظار (TURBT) إجراءً جراحيًا عدوانيًا لإزالة جميع الأمراض المرئية (مع الحرص على عدم التسبب في ثقب)؛ يتم استخدام الكي (إما أحادي القطب أو ثنائي القطب) لإزالة الأنسجة بأعمق ما يمكن، لتدمير أكبر قدر ممكن من الورم بأمان. يمكن أن يكون العلاج الجذري لاستئصال الورم المثاني كنهج مستقل له تأثير طويل الأمد على البقاء، ولكن يجب اعتباره فقط للمرضى الذين لا تنطبق عليهم معايير الجراحة الجذرية أو الذين يرفضون استئصال المثانة الجذري أو العلاج الكيميائي الإشعاعي. أظهرت بيانات البقاء لـ 133 مريضًا بقاءً جيدًا محددًا بالسرطان. والبقاء على قيد الحياة بدون تقدم مع الحفاظ على المثانة (57.8%) بعد 15 عامًا. ومع ذلك، فإن الاستئصال الكامل للورم (المؤكد من خلال خزعة سلبية من سرير الورم) أمر حاسم لهذا النوع من الإدارة. يمكن النظر بحذر في استئصال جزئي للمثانة لبعض المرضى المختارين الذين لديهم ورم صغير. ورم وحيد، لا يوجد سرطان موضعي مصاحب، أورام في كيس المثانة، وتلك التي لا تشمل مثلث المثانة.
يجمع علاج الثلاثية الوسائط بين استئصال الورم الخبيث عبر المثانة (TURBT) مع العلاج الكيميائي المساعد الحساس للإشعاع والعلاج الإشعاعي الخارجي. يمكن أن تؤدي هذه الاستراتيجية إلى معدلات بقاء محددة للسرطان لمدة خمس سنوات تصل إلى 50% ؛ ومع ذلك، من المرضى يحتاجون إلى استئصال المثانة الإنقاذي بسبب عدم الاستجابة للعلاج.

من المهم أن العلاج الثلاثي الأبعاد يحد بشدة من احتمال الحاجة إلى تحويلة مثانة جديدة موضعية في المستقبل إذا كانت هناك حاجة لإجراء استئصال المثانة الجذري الإنقاذي، وهو قيد يجب مناقشته عند تقديم المشورة للمرضى. أفادت دراسة أخرى مؤخرًا بنتائج أورام مشابهة بين استئصال المثانة الجذري وعلاج الثلاثي للمرضى المختارين الذين يعانون من سرطان المثانة العضلي الغزير.

نظرًا للأدلة ما قبل السريرية التي تدعم دمج مثبطات نقاط التفتيش المناعية مع العلاج الإشعاعي، ونشاط مثبطات نقاط التفتيش المناعية في سرطان المثانة المتقدم، فإن الدراسات التي تدمج مثبطات نقاط التفتيش المناعية في علاج الحفاظ على المثانة ثلاثي الأبعاد قيد التنفيذ، مثل SWOG 1806 وKEYNOTE-992.

تمت دراسة الأساليب التي تحافظ على المثانة لعلاج سرطان المثانة العضلي الغازي (MIBC) باستخدام استئصال الورم عبر الإحليل (TURBT) بالإضافة إلى العلاج الجهازي الذي يستبعد إشعاع المثانة؛ ومع ذلك، تتطلب هذه الأساليب مزيدًا من الأدلة على السلامة والفعالية في التجارب السريرية قبل تنفيذها في الممارسة السريرية القياسية (NCT03609216).

خارج الولايات المتحدة، تظل العلاج الكيميائي القائم على السيسبلاتين هو العلاج القياسي الذهبي لسرطان الخلايا الانتقالية النقيلي. ومع ذلك، فإن nearly جميع المرضى الذين يستجيبون جزئيًا أو كليًا للعلاج يتقدمون في النهاية ويموتون بسبب المرض. ستتطور مقاومة للعلاج الكيميائي بسبب اختيار السلالات الحساسة المرتبطة بالعلاج لمعظم المرضى. وبالتالي، فإن البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل لسرطان المثانة النقيلي لا يزال منخفضًا. ومن الجدير بالذكر أن المرضى الذين يتكرر لديهم المرض خلال 12 شهرًا من إكمال العلاج الكيميائي القائم على السيسبلاتين، سواء كان علاجًا مساعدًا أو علاجًا قبل الجراحة، يُعتبرون عادةً مقاومين للبلاatinum، ويتم علاجهم بخيارات العلاج من الخط الثاني بدلاً من تكرار العلاج الكيميائي القائم على السيسبلاتين. ومن الجدير بالذكر أن العلاج الكيميائي القائم على السيسبلاتين يتم استبداله الآن كعلاج خط أول لسرطان المثانة النقيلي بواسطة مركب الأجسام المضادة المرتبطة بالأدوية إنفورتوماب فيدوتين بالاشتراك مع مثبط نقطة التفتيش المضاد لبروتين الموت الخلوي المبرمج 1 (PD1) بيمبروليزوماب. كما هو موضح في قسم لاحق من هذا الاستعراض بعنوان “مركبات الأجسام المضادة والعقاقير”.

على الرغم من أن العلاج الكيميائي القائم على السيسبلاتين لا يزال الخيار الأول للمرضى المناسبين في معظم أنحاء العالم، فقد ظهرت مؤخرًا خيارات علاج جديدة. في السنوات الأخيرة، تم اعتماد العديد من مثبطات نقاط التفتيش المناعية التي تستهدف PD1 أو PDL1 من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج سرطان المثانة النقيلي. يُشار إلى هذا العلاج كخيار أول للمرضى غير المؤهلين للبلاتين، وصيانة بعد تحقيق استجابة أو مرض مستقر مع العلاج الكيميائي القائم على البلاتين في الخط الأول، والخط الثاني لأولئك الذين يعانون من تقدم بعد أنظمة العلاج الكيميائي القائمة على البلاتين. لقد حسنت مثبطات نقاط التفتيش المناعية المستهدفة لـ PD1 أو PDL1 بشكل كبير نتائج المرضى الذين يعانون من العديد من أنواع السرطان، على الرغم من أن فقط يعاني المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة المتقدم من فوائد كبيرة من هذه
علاجات جديدة. على سبيل المثال، أدى استخدام الأفيليماب (وهو مثبط لنقطة التفتيش PDL1) بعد العلاج الكيميائي القائم على البلاتين في الخط الأول إلى إطالة البقاء العام بشكل كبير بين المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الانتقالية المتقدم محليًا أو النقيلي الذين لم يتقدموا بعد العلاج الكيميائي الأولي. في المرحلة الثالثة من تجربة JAVELIN Bladder 100، تم توزيع 700 مريض لم يتقدموا بعد 4-6 دورات من العلاج الأولي باستخدام الجيمسيتابين بالإضافة إلى السيسبلاتين أو الكاربوبلاتين بشكل عشوائي في نسبة لتلقي إما الرعاية الداعمة الأفضل فقط أو الرعاية الداعمة الأفضل بالإضافة إلى أفيلاوماب كعلاج صيانة حتى تقدم المرض، أو الوفاة، أو الآثار الجانبية غير المحتملة، أو أي معيار آخر للانسحاب. كانت البقاء على قيد الحياة العامة تفضل ذراع الأفيلاوماب، مع نسبة خطر تبلغ 0.76 ( فترة الثقة من 0.63 إلى ) ومتوسط البقاء العام 23.8 شهرًا مع العلاج المستمر بالأفيلوماب ( فترة الثقة من 19.9 إلى 28.8) مقابل 15.0 شهرًا مع الرعاية الداعمة فقط ( فترة البقاء بدون تقدم كانت أيضًا مطولة مع الأفلوماب مقارنةً بالرعاية الداعمة الأفضل فقط، مع متوسط فترة البقاء بدون تقدم قدرها 5.5 أشهر ( فترة الثقة من 4.2 إلى 7.2 مقابل 2.1 شهر فترة الثقة من 1.9 إلى 3.0، على التوالي (نسبة المخاطر 0.54، فترة الثقة من 0.46 إلى
مؤخراً، أظهر إضافة مثبط نقطة التفتيش المضاد لـ PD1 نيفولوماب إلى العلاج الكيميائي الأولي المكون من جيمسيتابين وسيسبلاتين ميزة في البقاء العام مقارنةً بجيمسيتابين وسيسبلاتين وحده. تم إثبات ذلك من خلال التجربة الدولية المرحلة 3 CheckMate 901، حيث تم توزيع 608 مرضى يعانون من سرطان الظهارة البولية غير القابل للجراحة أو النقيلي وغير المعالج سابقًا عشوائيًا لتلقي الجيمسيتابين مع السيكلوفسفاميد وحده مقابل الجيمسيتابين مع النيفولوماب. مع متابعة متوسطة لمدة 33.6 شهرًا، كانت مدة البقاء الإجمالية المتوسطة مع النظام الذي يحتوي على النيفولوماب 21.7 شهرًا مقارنة بـ 18.9 شهرًا، مع نسبة خطر للوفاة تبلغ 0.78. فترة الثقة من 0.63 إلى 0.96 كانت فترة البقاء خالية من التقدم أيضًا لصالح مجموعة نيفولوماب، مع نسبة خطر تبلغ 0.72 (0.59 إلى 0.88، 0.001) ومدة متوسطة للبقاء خالية من التقدم تبلغ 7.9 أشهر مقابل 7.6 أشهر بدون نيفولوماب. كانت نسبة الاستجابة الموضوعية مع نيفولوماب مقابل بدون نيفولوماب هي ضد على التوالي، وكانت معدلات الاستجابة الكاملة و ، على التوالي. حدثت أحداث سلبية من الدرجة 3 أو أعلى في من المرضى الذين تلقوا نظام العلاج المحتوي على نيفولوماب، مقابل للمرضى الذين تلقوا العلاج الكيميائي فقط. نظرًا لنتائج CheckMate 901، من المتوقع الحصول على الموافقة التنظيمية لدواء جيمسيتابين مع سيسبلاتين بالإضافة إلى نيفولوماب كخيار للعلاج الأولي لسرطان المثانة النقيلي في المستقبل القريب.
اختبار PDL1، الذي يتم قياسه باستخدام اختبارات المناعة النسيجية، هو حاليًا العلامة الحيوية الأكثر تحققًا واستخدامًا وقبولًا لتوجيه اختيار المرضى الذين سيتلقون العلاج بالأجسام المضادة المضادة لـ PD1 أو PDL1. ومع ذلك، لا تزال هناك العديد من التحديات في الاستخدام السريري لهذه الاختبارات، بما في ذلك ضرورة استخدام أنواع مختلفة من
اختبارات التشخيص المرافقة لوكلاء محددين، مستويات عالية من التباين بين الاختبارات من حيث الأداء ونقاط القطع، ونقص في المقارنات المستقبلية حول كيفية PDL1 المرض الذي يتم تشخيصه باستخدام كل اختبار يتعلق بالنتائج السريرية. نتيجة لذلك، لا يتم استخدام اختبار PDL1 حاليًا في الممارسة السريرية لتوجيه قرارات العلاج للمرضى الذين يعانون من سرطان المثانة النقيلي.

على الرغم من أن العديد من العوامل قيد التحقيق، إردافيتينيب، وهو بان- المثبط، هو المثبط الوحيد لإنزيم التيروزين كيناز المعتمد حاليًا من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج سرطان الظهارة البولية المتقدم أو النقيلي. لكي يكون المرضى مؤهلين لعلاج إردافيتينيب، يجب أن يكونوا قد تقدموا خلال أو بعد العلاج الكيميائي المحتوي على البلاتين، بما في ذلك خلال 12 شهرًا من العلاج الكيميائي المساعد أو المساعد القائم على البلاتين، وأن يكون لديهم أورام تحمل طفرة قابلة. تعديلات (اندماجات أو طفرات). حول للمرضى الذين يعانون من سرطان الظهارة البولية النقيلي يحملون التعديلات التي يمكن استهدافها بـ تثبيط. أظهر إردافيتينيب معدلات استجابة أعلى من العلاج الكيميائي في الخط الثاني، ويحسن البقاء العام مقارنة بالعلاج الكيميائي للأمراض المقاومة للبلاatinum والعلاج المناعي. في المجموعة 1 من الدراسة المرحلة 3 THOR، كان هناك 266 مريضًا معرضين للخطر التغيرات التي تقدمت بعد خطين أو ثلاثة من العلاج النظامي، بما في ذلك عامل مضاد PDL1، تم توزيعها عشوائياً لتلقي إما إردافيتينيب أو خيار الكيمياء العلاجية الذي يختاره الباحث (دوكسيتاكسل أو فينفلونين). مع متابعة متوسطة لمدة 15.9 شهرًا، حقق THOR هدفه الأساسي، مع تحسن كبير في البقاء العام مع الإردافيتينيب مقارنة بالعلاج الكيميائي. كان البقاء العام الوسيط 12.1 شهرًا مع الإردافيتينيب مقابل 7.8 أشهر مع العلاج الكيميائي (نسبة المخاطر فترة الثقة من 0.47 إلى 0.88، ). حقق إردافيتينيب أيضًا بقاءً خاليًا من التقدم لفترة أطول ومعدل استجابة موضوعية أعلى من العلاج الكيميائي، مع بقاء خالي من التقدم متوسط قدره 5.6 مقابل 2.7 شهر ( إلى )، واستجابة موضوعية في ضد للمرضى، على التوالي (خطر نسبي فترة الثقة من 2.37 إلى 6.57 حول للمرضى الذين يعانون من سرطان الظهارة البولية النقيلي يحملون التعديلات التي يمكن استهدافها بـ تثبيط. يمكن أن يكون العلاج باستخدام إردافيتينيب محدودًا بسبب ملفه الجانبي الفريد من نوعه، بما في ذلك، ولكن لا يقتصر على، خطر فرط فوسفات الدم، ومتلازمة اليد والقدم، والتنكس البقعي المركزي.

من الجدير بالذكر أن إردافيتينيب فشل في إظهار تفوقه على العلاج الأحادي بمبرووليزوماب في المجموعة 2 من التجربة السريرية المرحلة 3 THOR. في هذه المجموعة، 351 مريضًا تم علاجهم مسبقًا، غير مستجيبين لـ PDL1، يعانون من سرطان الظهارة البولية المتقدم أو النقيلي مع اختيار تم توزيع التعديلات بشكل عشوائي بنسبة 1:1 لتلقي إردافيتينيب يوميًا مقابل بيمبروليزوماب. مع متابعة متوسطة لمدة 33 شهرًا، كانت مدة البقاء الإجمالية المتوسطة مع إردافيتينيب وبيمبروليزوماب 10.9 و 11.1 شهرًا.
على التوالي، مع نسبة خطر تبلغ 1.18 ( فترة الثقة من 0.92 إلى مدة البقاء بدون تقدم مع إردافيتينيب وبيمبروليزوماب كانت 4.4 و 2.7 شهرًا، على التوالي (نسبة المخاطر فترة الثقة من 0.70 إلى 1.10). كانت نسبة الاستجابة الموضوعية مع إردافيتينيب مقارنةً مع فقط مع بيمبروليزوماب (نسبة المخاطر النسبية 1.85، فترة الثقة من 1.32 إلى 2.59)، لكن الوسيط الزمني للاستجابة مع إردافيتينيب كان فقط 4.3 أشهر مقارنة بـ 14.4 شهرًا مع بيمبروليزوماب. علاوة على ذلك، حدثت أحداث سلبية من الدرجة 3 أو أعلى في للمرضى الذين يتلقون إردافيتينيب مقارنةً بـ من المرضى الذين يتلقون بيمبروليزوماب.

لقد بدأت الأجسام المضادة المرتبطة بالأدوية في إحداث ثورة في إدارة سرطان الظهارة البولية. تستخدم الأجسام المضادة المرتبطة بالأدوية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لاستهداف البروتينات المفرطة التعبير على سطح خلايا الورم (مما يحد من السمية على الأنسجة الطبيعية). ترتبط الأجسام المضادة بحمولات سامة للغاية. إن إنفورتوماب فيدوتين هو جسم مضاد مرتبط بالأدوية موجه نحو نكتين-4، مرتبط بمثبط قوي للميكروتوبول مونوميثيل أوريستاتين E. تم اعتماد إنفورتوماب فيدوتين لعلاج مرضى سرطان الظهارة البولية المتقدم محليًا أو النقيليين الذين تم علاجهم سابقًا بعلاج كيميائي يحتوي على البلاتين أو مثبطات نقاط التفتيش PD1 أو PDL1، بالإضافة إلى أولئك غير المؤهلين لعلاج كيميائي يحتوي على سيسبلاتين والذين تلقوا سابقًا خطًا واحدًا أو أكثر من العلاج. بينما يكون عادةً مقبولًا مقارنةً بالعلاج القائم على السيسبلاتين، فإن إنفورتوماب فيدوتين له ملف سمية فريد خاص به، بما في ذلك اعتلال الأعصاب، واضطرابات العين، وأحيانًا ارتفاع سكر الدم الشديد، والطفح الجلدي، الذي يمكن أن يكون قاتلًا في حالات نادرة جدًا. تم إثبات فعالية العلاج الأحادي باستخدام إنفورتوماب فيدوتين من خلال التجربة السريرية المرحلة 3 EV-301، التي قامت بتوزيع 608 مرضى مصابين بسرطان الظهارة البولية المتقدم محليًا أو النقيلي بنسبة إلى إنفورتوماب فيدوتين مقابل اختيار المحقق من العلاج الكيميائي (دوستكسل، باكليتاكسيل، أو فينفلوين). كان المرضى في هذه التجربة قد تلقوا سابقًا نظام علاج كيميائي يحتوي على البلاتين وتعرضوا لتقدم في المرض خلال أو بعد علاج نقطة تفتيش المناعة PDL1. أظهرت النتائج طويلة الأجل لـ EV-301 مع متابعة لمدة 24 شهرًا ميزة كبيرة في البقاء العام مع إنفورتوماب فيدوتين، مع بقاء عام متوسط قدره 12.9 شهرًا مقابل 8.9 شهرًا مع العلاج الكيميائي (نسبة المخاطر 0.70، فترة الثقة من 0.58 إلى 0.85، جانب واحد أدى إنفورتوماب فيدوتين أيضًا إلى زيادة في فترة البقاء خالية من التقدم، حيث كانت فترة البقاء خالية من التقدم المتوسطة 5.6 أشهر مقابل 3.7 أشهر مع العلاج الكيميائي. إلى 0.76، 0.00001).

في أواخر عام 2023، حصلت تركيبة إنفورتوماب فيدوتين مع مثبط نقطة التفتيش المناعي المضاد لـ PD1، بيمبروليزوماب، على موافقة إدارة الغذاء والدواء كعلاج لسرطان الظهارة البولية المتقدم محليًا أو النقيلي، سواء في المرحلة الأولى
خط أو ما بعده. تمت الموافقة على ذلك بناءً على نتائج التجربة الدولية المرحلة 3 EV-302/ KN-A39 (NCT04223856)، التي شملت 886 مريضًا مصابًا بسرطان الظهارة البولية المتقدم محليًا أو النقيلي ولم يتلقوا علاجًا سابقًا. نسبة بطريقة مفتوحة لتلقي إما العلاج الكيميائي القائم على البلاتين (جمسيتابين مع إما سيسبلاتين أو كاربوبلاتين) مقابل إنفورتوماب فيدوتين مع بيمبروليزوماب. مع متابعة متوسطة لمدة 17.2 شهرًا، أدت مجموعة إنفورتوماب فيدوتين مع بيمبروليزوماب مقارنة بالعلاج الكيميائي بالبلاتين إلى تقريبًا مضاعفة البقاء على قيد الحياة بدون تقدم. الشهور) والبقاء العام ( الشهور). بالمقارنة مع العلاج الكيميائي بالبلاتين، أدى إنفورتوماب فيدوتين مع بيمبروليزوماب إلى نسبة خطر للبقاء خالياً من التقدم قدرها 0.45 ( فترة الثقة من 0.38 إلى ) ونسبة خطر للبقاء العام قدرها 0.47 ( 0.38 إلى معدل الاستجابة الموضوعية المؤكدة لعقار إنفورتوماب فيدوتين مع بيمبروليزوماب كان ، مقارنةً بـ مع العلاج الكيميائي البلاتيني ( وقعت أحداث سلبية مرتبطة بالعلاج من الدرجة 3 أو أعلى في 55.9% من المرضى الذين تلقوا إنفورتوماب فيدوتين بالإضافة إلى بيمبروليزوماب، مقارنةً بـ من المرضى الذين يتلقون العلاج الكيميائي. كانت أكثر الأحداث السلبية شيوعًا مع إنفورتوماب فيدوتين بالإضافة إلى بيمبروليزوماب هي الطفح الجلدي الحبيبي. من المرضى، فرط سكر الدم في وقلة العدلات في “. كانت أكثر الأحداث السلبية المتعلقة بالعلاج من الدرجة 3 أو أعلى ذات الاهتمام الخاص لإنفورتوماب فيدوتين هي ردود الفعل الجلدية (15.5%) والاعتلال العصبي المحيطي ( )، بينما كانت أكثر التفاعلات شيوعًا لبيمبروليزوماب هي ردود الفعل الجلدية الشديدة ( في سياق سرطان المثانة النقيلي، فإن مجموعة إنفورتوماب فيدوتين مع بيمبروليزوماب هي أول نظام خالٍ من السيسبلاتين يظهر ميزة في البقاء على قيد الحياة مقارنةً بأنظمة السيسبلاتين.

ساستوزوماب غوفيتيكان ينتمي أيضًا إلى عائلة الأجسام المضادة المرتبطة بالأدوية ويستهدف TROP2، مرتبطًا بواسطة رابط إلى الحمولة SN38، الشكل النشط لمثبط التوبويزوميراز إيرينوتيكان. تم تحليله كعامل منفرد، أو مع بيمبروليزوماب، في تجربة المرحلة الثانية TROPHY U-01 (NCT03547973)، مع بيانات مبكرة تفيد بـ و معدلات الاستجابة، على التوالي. في المجموعة 1 من دراسة TROPHY U-01، تم علاج 113 مريضًا يعانون من سرطان الظهارة البولية المتقدم محليًا أو النقيلي الذين شهدوا تقدمًا بعد العلاج السابق بالبلاتين ومثبطات نقاط التفتيش المناعية باستخدام العلاج الأحادي بسكيتوزوماب غوفيتيكان. كان العدد الوسيط لخطوط العلاج السابقة التي تلقاها المشاركون في الدراسة هو ثلاثة (النطاق 1-8). كانت النقطة النهائية الأساسية هي معدل الاستجابة الموضوعية حسب المراجعة المركزية. أظهرت التجربة معدل استجابة موضوعية قدره ( فترة الثقة من 20.2 إلى 37.6) مع مدة استجابة متوسطة قدرها 6.1 أشهر (4.7 إلى 9.7). أدى ساسيتيزوماب غوفيتيكان إلى بقاء خالٍ من التقدم متوسط قدره 5.4 أشهر (3.5 إلى 6.9) وبقاء عام متوسط قدره 10.9 أشهر (8.9 إلى 13.8).

تمت الموافقة السريعة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على ساجيتوزوماب غوفيتيكان كعلاج وحيد لعلاج سرطان الظهارة البولية المتقدم محليًا أو النقيلي للمرضى الذين تلقوا سابقًا علاج كيميائي يحتوي على البلاتين و inhibitor PD1 أو PDL1. تجربة المرحلة 3 لتأكيد نشاط الساكيتيزوماب غوفيتيكان كعامل وحيد في سرطان الظهارة البولية المتقدم، TROPiCS-04 (NCT04527991) جارية. ملف السمية لساقيتوزوماب غوفيتيكان مشابه لذلك الخاص بالحديدتكان، ويشمل آثارًا جانبية معوية، وفقدان الشعر، ونقص العدلات؛ وغالبًا ما يُعطى ساقيتوزوماب غوفيتيكان مع دعم عوامل النمو كوقاية ضد نقص العدلات الحمى.

تم الإبلاغ عن عدة تصنيفات جزيئية لسرطان المثانة على مدار العقد الماضي وتم تلخيصها بشكل أكبر في ما يسمى الأنماط الفرعية المتفق عليها (الجدول 7، الشكل 5). لا يزال من المثير للجدل ما إذا كانت التصنيفات الجزيئية لسرطان المثانة لها تداعيات على التنبؤ والعلاج. تشير البيانات المتاحة، المستمدة في الغالب من سرطان المثانة العضلي الغازي، إلى أن المرضى الذين يعانون من أورام قاعدية هم أكثر عرضة لأن يكونوا نساءً يعانين من مرض متقدم محليًا أو نقائل، ويحققون فوائد أكبر من العلاج الكيميائي والعلاج المناعي مقارنة بالجراحة وحدها. استفاد المرضى الذين يعانون من أورام غير لمعية أكثر من العلاج الكيميائي المساعد، في حين أن مجموعة النوع الجزيئي الفرعي اللمعي قد تكون لديها أفضل نسبة بقاء عامة وأدنى معدل لزيادة المرحلة مقارنة بالأورام الأخرى، مع أو بدون إعطاء العلاج الجهازي؛ لذلك، عانى المرضى الذين لديهم أورام لمعية من فائدة بقاء ضئيلة من العلاج الكيميائي المساعد. 42-45 96-99 علاوة على ذلك، لم تُظهر الأنماط الفرعية الجزيئية التي تحددها التعبير الجيني العالمي أي ارتباط مع البقاء على قيد الحياة المحدد بالسرطان وفقًا إما للأنماط الفرعية الجزيئية المتفق عليها أو تصنيف لوند، في سلسلة كبيرة من المرضى المعالجين باستئصال المثانة. في دراسة أخرى، تفوقت المعايير السريرية على الأنماط الجزيئية في التنبؤ بنتيجة مرضى MIBC باستخدام مجموعات متعددة وتصنيفات فرعية مختلفة. حالياً، لا تزال التصنيف الجزيئي لسرطان المثانة في مرحلة توليد الفرضيات، دون أي تأثير في الممارسة السريرية.
حالياً، كشفت التصنيف الجزيئي التوافقي لسرطان المثانة عن اتفاق على ست فئات جزيئية: اللمعية الحليمية، اللمعية غير المحددة، اللمعية غير المستقرة، الغنية بالستروما، القاعدية الحرشفية، والشبيهة بالعصبية الصماء.
علاوة على ذلك، فإن استخدام العلامات الحيوية للتنبؤ بالاستجابة للعلاج الكيميائي القائم على السيسبلاتين لا يزال قيد البحث، دون تطبيق سريري في الوقت الحالي. ومع ذلك، تؤكد بعض الدراسات على الكشف عن بروتين ERCC1 (مجموعة تكامل إصلاح الإزالة 1) الذي يتفاعل مع ERCC4 لتشكيل مركب إنزيم نووي. يساهم هذا في استئصال الحمض النووي التالف. ترتبط مستويات ERCC1 المنخفضة (تعبير mRNA أو الكيمياء المناعية النسيجية) بحساسية السيكلوفسفاميد في MIBC و

الطفرات النشطة (م)، التضخيمات (أ)، الاندماجات (ف)، الحذف (د)
ICI=مثبطات نقاط التفتيش المناعية؛ MDA=مركز ميموريال سلون كيترينغ للسرطان؛ MIBC=سرطان المثانة الغازي للعضلات؛ NAC=العلاج الكيميائي المساعد؛ NE=غدد صماء عصبية؛ TCGA=أطلس جينوم السرطان؛ TMB=عبء الطفرات الورمية؛ UNC=جامعة نورث كارولينا.

ظهرت مثبطات نقاط التفتيش المناعية كخيار علاجي لسرطان الظهارة البولية النقيلي. تُستخدم مثبطات نقاط التفتيش المناعية كعلاجات من الخط الأول والخط الثاني للمرضى الذين يعانون من سرطان الظهارة البولية النقيلي وصيانة بعد العلاج الكيميائي من الخط الأول. تحقق مثبطات نقاط التفتيش المناعية استجابة دائمة في مجموعة فرعية من هؤلاء المرضى.

BMJ: نُشر لأول مرة كـ 10.1136/bmj-2023-076743 في 12 فبراير 2024. تم التنزيل منhttps://www.bmj.com/في 28 أغسطس 2025 بواسطة ضيف. محمي بموجب حقوق الطبع والنشر، بما في ذلك الاستخدامات المتعلقة بتعدين النصوص والبيانات، وتدريب الذكاء الاصطناعي، والتقنيات المماثلة.

في مجال الأورام، تشمل العلامات البيولوجية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للعلاج القائم على مثبطات نقاط التفتيش المناعية تعبير PDL1، وحمولة الطفرات الورمية، وعدم استقرار الميكروساتلايت. ومع ذلك، بينما يمكن لكل من هذه العلامات البيولوجية أن تعزز الاستجابة لمثبطات نقاط التفتيش المناعية في سرطان المثانة، لا تتطلب أي من المؤشرات المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء لمثبطات نقاط التفتيش المناعية في سرطان الظهارة البولية هذه العلامات البيولوجية لاتخاذ القرارات السريرية نظرًا لعدم دقة التنبؤ الكافية لهذه العلامات في سرطان المثانة. في أوروبا، يتم استخدام تعبير PDL1 لتوجيه الأهلية لمثبطات نقاط التفتيش المناعية في بعض الحالات، مثل الأهلية للعلاج المساعد بالنفولوماب. عند التحقيق بواسطة الكيمياء النسيجية المناعية، يتم التعبير عن PDL1 عادةً في 20-30% من السرطانات الانتقالية. إن استخدام أربعة اختبارات مختلفة لتقييم درجات PDL1 هو السبب وراء التباينات والملاحظات النقدية المتعلقة بتعبير PDL1 في الممارسة العملية. قد توفر اختبارات 22C3 و28-8 وSP263 بواسطة الكيمياء النسيجية المناعية نتائج قابلة للتبادل عند تقييم تعبيرها في السرطانات الانتقالية. ومع ذلك، فإن القيود المتعلقة بالقيم التنبؤية الإيجابية والسلبية المرتبطة بالاختبارات المختلفة لتحديد PDL1 تجعل من غير المحتمل أن يكون علامة حيوية واحدة لتوجيه علاج مثبطات نقاط التفتيش المناعية لسرطان الخلايا الانتقالية. وقد قيمت الدراسات تعبير PDL1، باستخدام خوارزميات مدعومة بالذكاء الاصطناعي لحل هذه المشكلات. بشكل عام، تمكن الذكاء الاصطناعي من تحديد المزيد من الحالات التي تحتوي على خلايا ورمية تعبر عن PDL1 عبر أنواع مختلفة من الأورام، وحدد تحسنًا في البقاء على قيد الحياة لدى المرضى الذين تم تقييم أورامهم باستخدام خوارزميات مدعومة بالذكاء الاصطناعي. قد يحل الذكاء الاصطناعي بعض التحديات التفسيرية المتعلقة بالكشف عن PDL1 وقد يتم توحيده قريبًا.

دور اختبار العلامات البيولوجية في توجيه مثبطات نقاط التفتيش المناعية لا يزال غير مؤكد، لأن PD1/PDL1 كعلامة بيولوجية واحدة للتنبؤ بالمناعة
قد لا تكون استجابة مثبطات نقاط التفتيش كافية. تمت دراسة العديد من المؤشرات الحيوية المحتملة الأخرى لعلاج مثبطات نقاط التفتيش المناعية في سرطان الخلايا الانتقالية النقيلي. عامل النمو المحول (TGF الستروما الغنية هي اكتشاف شائع في سرطان الظهارة البولية النقيلي غير المستجيب لعوامل مثبطات نقاط التفتيش المناعية، وبالتالي تعتبر علامة حيوية على استجابة ضعيفة لحصار PDL1.
في السنوات الأخيرة، تم إعطاء الكثير من الاهتمام لحمل الطفرات الورمية، وهو علامة بديلة لإنتاج النيوأنتيجين والقدرة المناعية في TMB. الأورام. يعتبر عبء طفرات الورم علامة حيوية ذات صلة سريرياً لتوجيه علاج مثبطات نقاط التفتيش المناعية لسرطان الظهارة البولية في مرحلة النقائل. إذا تم علاجه بمثبط نقطة تفتيش مناعي، عادةً ما تحقق الأورام الانتقالية أفضل الاستجابات. ومع ذلك، فإن التباين والتحديات التكنولوجية في تحديد عبء الطفرات الورمية تحد من تطبيقها الأوسع في الممارسة العملية.
عدم استقرار الميكروساتلايت مرتبط بحساسية أعلى للعلاج القائم على مثبطات نقاط التفتيش المناعية. عدم استقرار الميكروساتلايت والطفرات في إصلاح تطابق الحمض النووي تعيق نشاط الجينات، مما يؤدي إلى زيادة عبء الطفرات الورمية وزيادة الحساسية لمثبطات نقاط التفتيش المناعية. يمكن أن تحدد عيوب إصلاح التطابق المستجيبين لمثبطات نقاط التفتيش المناعية، وهذا مستقل عن نسيج المنشأ. للأسف، فإن انخفاض انتشار التغيرات في إصلاح التطابق/عدم استقرار الميكروساتلايت في سرطان المثانة يحد من قابلية تطبيق عدم استقرار الميكروساتلايت وإصلاح التطابق في الممارسة العملية.
سرطان المثانة غني بكل من نكتين-4 وTROP2، وهما هدفان سطحيان للخلايا لعلاج ساكيتوزوماب جوفيتيكان وإنفورتوماب فيدوتين، على التوالي. ومن الجدير بالذكر أن البيانات الناشئة تشير إلى أن تعبير نكتين-4 قد يثبت في النهاية أنه مفيد في التنبؤ بالحساسية لـ

ORR=معدل الاستجابة الموضوعية؛ OS=البقاء العام؛ PDL1=الليغاند 1 المبرمج للموت؛ PFS=البقاء بدون تقدم؛ TROP2=مستضد سطح الخلايا المشيمية 2؛ UC=سرطان الخلايا الانتقالية.
إنفورتوماب فيدوتين. حالياً، لا توجد مؤشرات حيوية تشخيصية مصاحبة معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لتقييم تعبير نكتين-4 وTROP2، ولا يتطلب الكشف عنها حالياً في الممارسة العملية لأن تطبيق العلاج يتم توجيهه سريرياً (الجدول 8).

تحتاج الأساليب الأقل تدخلاً للكشف عن المرض المتبقي بعد الجراحة لتحديد مرضى السرطان المعرضين لخطر النقائل. يحمل الحمض النووي الورمي المتداول (ctDNA) وعدًا كعلامة حيوية للكشف عن المرض المتبقي الأدنى. يتم استخدام نهج قائم على اللوحة أو نهج مخصص بشكل متكرر. يتم تحليل الجينات المحددة مسبقًا في النهج الأول، وفي الثاني، يتم استخدام الطفرات من الورم الأساسي لتكوين لوحة مخصصة لتحديد نفس الطفرات في البلازما. تم الحصول على بيانات حديثة من سرطان المثانة تتبع ما يصل إلى 16 طفرة في الإعداد المساعد للمرضى الذين تلقوا أتيزوليزوماب مقابل الدواء الوهمي. تم الإبلاغ عن النتائج في 581 مريضًا خضعوا للجراحة وكانوا قابلين للتقييم لوجود ctDNA من تجربة عشوائية المرحلة 3 للعلاج المساعد مع أتيزوليزوماب مقابل المراقبة في سرطان الظهارة البولية القابل للجراحة (IMvigor010، NCT02450331). لم تصل هذه التجربة إلى نقطة النهاية الفعالة في مجموعة النية للعلاج. أظهر اختبار ctDNA في بداية العلاج (اليوم الأول من الدورة 1) وجود 214 ( ) المرضى الذين كانوا إيجابيين لـ ctDNA والذين كانت لديهم توقعات سيئة (نسبة الخطر في مجموعة المراقبة 6.3، فترة الثقة من 4.45 إلى ). ومن الجدير بالذكر أنه تم الإبلاغ عن تحسين في البقاء على قيد الحياة خالٍ من المرض والبقاء العام في مجموعة الأتيزوليزوماب مقارنةً بمجموعة المراقبة (نسبة خطر البقاء خالٍ من المرض 0.58، فترة الثقة من 0.43 إلى البقاء العام إلى 0.86) للمرضى الذين كانوا إيجابيين لـ ctDNA. كان عدم الانتكاس بعد الأتيزوليزوماب مرتبطًا بتوقيعات الجينات القاعدية الحرشفية والاستجابة المناعية، في حين كان الانتكاس مرتبطًا بـ TGF السيتوكيني في النسيج. وتوقيعات جينات تكوين الأوعية الدموية. يتم الآن إجراء التحقق المستقبلي من اكتشاف ctDNA بعد الجراحة لتوجيه اختيار المرضى للعلاج المساعد باستخدام أتيزوليزوماب في تجربة المرحلة الثالثة (NCT04660344).

على الرغم من أنها لا تزال قيد البحث، تدعم البيانات الأولية الفكرة القائلة بأن الدراسات المستندة إلى الذكاء الاصطناعي وتعلم الآلة ستصبح ذات صلة قريبًا. تشمل المجالات المهمة للدراسة تنظير المثانة المعزز بالذكاء الاصطناعي، والأشعة المعززة بالذكاء الاصطناعي، وتشخيص الأنسجة المعزز بالذكاء الاصطناعي، بالإضافة إلى تحليل التصنيف الجزيئي.

تسعى تقييمات تنظير المثانة المعززة بالذكاء الاصطناعي إلى سد الفجوة الناتجة عن تباين الملاحظات بين المراقبين، وتقليل خطر التشخيص الخاطئ، خاصة عندما يتم اكتشاف نتائج غير حاسمة أثناء تنظير المثانة الروتيني. تظهر البيانات من الدراسات التي تم الإبلاغ عنها مؤخرًا نتائج واعدة من حيث الدقة؛ ومع ذلك، يحتاج الذكاء الاصطناعي إلى تحسين قبل أن يمكن استخدام التطبيق في الممارسة السريرية اليومية.

نادوفاراجين فيرادينوفك هو علاج جيني معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية يظهر وعدًا كبيرًا لعلاج BCG.
NMIBC غير المستجيب، بينما الفيسينيوم (أوبورتوزوماب مونا توكس-كيو كيو آر إس) والعلاج الكيميائي الحراري أيضًا في مراحل مختلفة من عملية الموافقة. قد يعمل المحفز الفائق للإنتيرلوكين 15 الذي ينشط خلايا المناعة NA، المعروف أيضًا باسم N-803، بشكل تآزري مع BCG لتحقيق استجابات كاملة دائمة في حالات NMIBC غير المستجيبة لـ BCG. في هذه الدراسة متعددة المراكز المفتوحة، تم علاج المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة في الموقع غير المستجيب لـ BCG، مع أو بدون مرض طفيلي Ta/T1، باستخدام NAI داخل المثانة بالإضافة إلى BCG (المجموعة A) أو NAI بمفرده (المجموعة C). كما تلقى المرضى الذين يعانون من NMIBC طفيلي عالي الدرجة غير المستجيب لـ BCG NAI بالإضافة إلى BCG (المجموعة B). خلصت الدراسة إلى أنه في المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة في الموقع غير المستجيب لـ BCG وNMIBC الطفيلي الذين تم علاجهم بـ BCG والعامل الجديد NAI، تم تحقيق استجابة كاملة مع استمرار التأثير، وتجنب استئصال المثانة، و البقاء على قيد الحياة المحدد لسرطان المثانة بعد 24 شهرًا. الدراسة مستمرة، مع تقدير لاستهداف تسجيل 200 مشارك.

لقد بدأت الأجسام المضادة الجديدة المرتبطة بالأدوية تظهر أيضًا وعدًا كخيارات علاجية جديدة محتملة لسرطان المثانة النقيلي. تشمل هذه الأجسام المضادة المرتبطة بالأدوية العوامل المستهدفة لـ HER2 مثل التراستوزوماب ديروكستكان والديسيتاماب فيدوتين. التراستوزوماب ديروكستكان، الذي يُستخدم بالفعل لعلاج أنواع أورام أخرى مثل سرطان الثدي النقيلي، يحمل حمولة مثبطة قوية للـ topoisomerase. شملت تجربة المرحلة الثانية ذات الذراع الواحدة DESTINY-PanTumor02 لعلاج trastuzumab الأحادي 41 مريضًا يعانون من سرطان المثانة الذي يعبر عن HER2 بشكل مفرط، حيث حقق trastuzumab deruxtecan معدل استجابة موضوعية قدره 39.05. فترة الثقة من 24.2 إلى 55.5 في تجربة المرحلة 1b DS8201-A-U105، تم دمج trastuzumab deruxtecan مع مثبط نقطة التفتيش المضاد PD nivolumab. تلقى أربعة وثلاثون مريضًا مصابًا بسرطان الخلايا الانتقالية المتقدم أو النقيلي الذي يعبر عن HER2 والمعالج بالبلاتين trastuzumab deruxtecan بالإضافة إلى nivolumab. أسفر نظام العلاج المشترك عن معدل استجابة موضوعية قدره ، مع مدة استجابة متوسطة تبلغ 31.1 شهرًا ( فترة الثقة من 4.1 أشهر إلى غير قابلة للتقدير). كانت الوسيط للبقاء بدون تقدم 6.9 أشهر (2.7 إلى 14.4) والوسيط للبقاء العام 11.0 أشهر (7.2 إلى غير قابلة للتقدير).
ديستيماب فيدوتين هو مركب مضاد للأجسام المضادة موجه نحو HER2 مع نفس حمولة مثبط الأنابيب الدقيقة مثل إنفورتوماب فيدوتين. في تحليل مشترك لاثنين من التجارب المرحلة الثانية ذات الذراع الواحدة (RC48-C005 و RC48-C009) لـ 107 مرضى إجمالاً مصابين بسرطان الظهارة البولية المتقدم محليًا أو النقيلي الإيجابي لـ HER2، حقق ديستيماب فيدوتين معدل استجابة موضوعية قدره ( فترة الثقة من 40.6 إلى 60.3). حدثت أحداث سلبية مرتبطة بالعلاج من الدرجة 3 أو أعلى في المرضى، بما في ذلك اعتلال الأعصاب المحيطية في وقلة العدلات في . في مرحلة في دراسة، تم علاج 41 مريضًا يعانون من سرطان الظهارة البولية المتقدم محليًا أو النقيلي باستخدام ديسيتاماب فيدوتين.
بالإضافة إلى مثبط نقطة التفتيش المضاد لـ PD1 توريباليماب. حققت هذه التركيبة معدل استجابة موضوعية مؤكد قدره ( فترة الثقة إلى ). المرضى الذين لديهم HER2 وحققت التعبيرات 0 عن طريق الكيمياء النسيجية استجابة بمعدلات و على التوالي.

تظل العديد من خيارات العلاج الناشئة الأخرى قيد التحقيق لسرطان المثانة، بما في ذلك EphB4-البشرية القابلة للذوبان ألبومين المصل. تصريفات الدراجة الهوائية، ومثبطات محددة لـ FGFR3. تُنتظر نتائج هذه التطورات المستمرة بشغف.

حالياً، يعتمد الباحثون على تصنيف المخاطر (منخفض، متوسط، أو مرتفع) لسرطان المثانة غير العضلي، استناداً إلى تحديث AUA/SUO لعام 2020 (الجدول 1)، الذي تم اعتماده أيضاً من قبل NCCN في إرشاداتهم لسرطان المثانة V.3.2023 (الجدول 2). تستخدم جمعيات المسالك البولية الأوروبية مجموعات المخاطر لسرطان المثانة غير العضلي (الجدول 3) التي تحدد أربع فئات (منخفضة، متوسطة، عالية، وعالية جداً) بشكل أكثر تكراراً من قبل أطباء المسالك البولية الأوروبيين، وتكتسب قبولاً عالمياً بسبب تعريفها الأفضل لاحتمالية التقدم من خلال التصنيف المرضي وفقاً لمنظمة الصحة العالمية 2004 (منخفضة NMIBC عالي الدرجة) أو تصنيف منظمة الصحة العالمية 1973 (الدرجة 1، الدرجة 2، أو الدرجة 3)، حيث يتم استخدام كلا نظامي التصنيف في جميع أنحاء العالم (الجدول 4). في الولايات المتحدة، يعتمد إدارة سرطان المثانة المتقدم محليًا والمنتشر بشكل كبير على إرشادات NCCN لسرطان المثانة V.3.2023 (الجدولين 5 و6) للعلاج النظامي من الخط الأول والثاني وإدارة المرض على مستوى العالم.

يتم إدارة NMIBC في البداية بواسطة TURBT، تليها نهج مصنف حسب المخاطر للعلاج المساعد IVe، ويرتبط بـ البقاء العام. بالمقابل، تظل معدلات الشفاء أقل بالنسبة لسرطان المثانة العضلي. إن تباين الأورام مع الخصائص المرضية والجزيئية الفريدة هو السبب وراء الاختلافات الملحوظة بين مجموعات NMIBC وMIBC. بالنسبة لـ NMIBC، تظل المناعية IVe (بشكل أساسي BCG) معيارًا ذهبيًا لعلاج الأمراض عالية المخاطر لتقليل أو منع كل من التكرار والتقدم بعد TURBT الأولي؛ وقد اكتملت مؤخرًا تجارب جديدة.

ساعد مريضان يعانيان من سرطان المثانة غير العضلي الغازي أو سرطان المثانة المتقدم محليًا، وهما طبيبان ممارسان، في الإجابة على الأسئلة حول المشاكل التي تهمهم كناجين من سرطان المثانة. أبدى المرضى مخاوف بشأن دقة الطرق الجزيئية البولية في الكشف عن عودة الورم والعلاجات الجديدة في سرطان المثانة النقيلي.

1 تشينغ ل، لوبيز-بلتران أ، بوستويك دي جي. علم أمراض المثانة. وايلي بلاكويل، 2012 doi:10.1002/9781118275436
2 سيجل RL، جياكوينتو AN، جيمال A. إحصائيات السرطان، 2024. CA Cancer J Clin 2024;74:12-49. doi:10.3322/caac.21820
3 موهنتي إس كيه، لوبيو أ، ميشرا إس كيه، تشينغ ل. الطب الدقيق في سرطان المثانة: التحديات الحالية والاتجاهات المستقبلية. ج. بيرس ميد 2023؛ 13:756. doi:10.3390/jpm13050756
4 فليغ تي دبليو، سبايس بي إي، أبرن م، وآخرون. رؤى إرشادات NCCN: سرطان المثانة، النسخة 2.2022. مجلة الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان 2022؛20:866-78. doi:10.6004/jnccn.2022.0041
5 ديرسكيه ل، هانسل دي إي، إيفستاثيو جا، وآخرون. سرطان المثانة. مراجعات الطبيعة للأمراض الأولية 2023؛9:58. doi:10.1038/s41572-023-00468-9
6 كامات إيه إم، هان NM، إيفستاثيو JA، وآخرون. سرطان المثانة. لانسيت 2016؛388:2796-810. doi:10.1016/S0140-6736(16)30512-8
7 كونيتشكوفسكي دي جي، إيفستاثيو جا، موو كيه. الأساليب المعاصرة والناشئة للعلاج الثلاثي الأبعاد للحفاظ على المثانة في حالات سرطان المثانة الغازي للعضلات. هيماتول أونكول كلين نورث أم 2021؛ 35: 567-84. doi:10.1016/j.hoc.2021.02.006
8 لوبيو ن، أفيري ل، موشيني م، وآخرون. علم الأوبئة، الفحص، والوقاية من سرطان المثانة. يور يورول أونكول 2022؛5:628-39. doi:10.1016/j.euo.2022.10.003
9 Pfail JL، Small AC، Cumarasamy S، Galsky MD. النتائج الواقعية للمرضى الذين يعانون من سرطان المثانة: الفعالية مقابل الكفاءة لنماذج العلاج الحديثة. Hematol Oncol Clin North Am 2021؛ 35: 597612. doi:10.1016/j.hoc.2021.01.005

10 تريباتي أ، ماكدوجال ك، سونبافدي جي بي. المشهد العلاجي ما وراء العلاج المناعي في سرطان الخلايا الانتقالية المتقدم: الانتقال إلى ما بعد نقاط التفتيش. الأدوية 2022؛82:1649-62. doi:10.1007/s40265-022-01802-3
11 فينكاتراماني V، بارك DJ. الجراحة لسرطان المثانة وسرطان الظهارة البولية في المسالك العليا. هيماتول أونكول كلين نورث أم 2021؛ 35: 543-66. doi:10.1016/j.hoc.2021.02.005
12 تران ل، شياو جي إف، أجر وال ن، ديوكس جي إي، ثيودوريسكو د. تقدمات في بيولوجيا وعلاج سرطان المثانة. نات ريف كانسر 2021؛21:10421. doi:10.1038/s41568-020-00313-1

13 نولز م، ديرسكيوت ل، هيث إيل، بيلمونت ج، سيفكر-رادتكي AO. سرطان الظهارة البولية النقيلي. خلية السرطان 2021؛39:583-5. doi:10.1016/j.ccell.2021.04.012
14 Sonpavde GP، Mouw KW، Mossanen M. العلاج لسرطان الخلايا الانتقالية الغازي للعضلات: الجدل والمآزق. J Clin Oncol 2022؛ 40: 1275-80. doi:10.1200/JC0.21.02928
15 نادال ر، كلارا ج. أ، فالدراما ب. ب، بيلمونت ج. العلاج الحالي لسرطان المثانة الانتشاري. هيماتول أونكول كلين نورث أم 2021؛ 35:469-93. doi:10.1016/j.hoc.2021.02.010
16 لوبيز-بلتران أ، سيمادامور أ، مونتيروني ر، تشينغ ل. علم الأمراض الجزيئي لسرطان الظهارة البولية. علم الأمراض البشري 2021؛113:67-83. doi:10.1016/j.humpath.2021.04.001
17 هودجز ك.ب، لوبيز-بلتران أ، دافيدسون د.د، مونتيروني ر، تشينغ ل. خلل التنسج الظهاري والآفات المسطحة الأخرى في المثانة البولية: الميزات السريرية والمرضية والجزيئية. علم الأمراض البشري 2010؛41:15562. doi:10.1016/j.humpath.2009.07.002

18 بلانكا أ، لوبيز-بيلتران أ، لوبيز-بورشيرون ك، وآخرون. تصنيف مخاطر سرطان المثانة حسب تعبير الجينات والنوع الجزيئي. السرطانات (بازل) 2023؛15:2149. doi:10.3390/cancers15072149
19 بري KK، بروكس NA، كامات AM. العلاج الحالي والعوامل الداخلية الناشئة لعلاج سرطان المثانة غير الغازي للعضلات. هيماتول أونكول كلين نورث أم 2021؛ 35: 513-29. doi:10.1016/j.hoc.2021.02.003
20 تشينغ ل، زانغ س، وانغ م، لوبيز-بلتران أ. الآفاق البيولوجية والسريرية لاكتشاف طفرات محفز TERT في تشخيص وإدارة سرطان المثانة. علم الأمراض البشري 2023؛133:56-75. doi:10.1016/j.humpath.2022.06.005
21 دامراور جي إس، رول ك آر، سميث م أ، وآخرون. تحديد علامة جديدة لبيئة الورم الملتهبة كعلامة حيوية تنبؤية للعلاج المناعي باستخدام بكتيريا كالميت-غرين في حالات غير…
سرطان المثانة الغازي للعضلات. أبحاث السرطان السريرية 2021؛27:4599-609. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-0205
22 هيرست سي دي، تشينغ جي، بلات إف إم، وآخرون. تحليل الجزيئات المصنفة حسب المرحلة لسرطان المثانة غير الغازي في العضلات يعزز الفهم البيولوجي والسريري والعلاجي. تقرير الخلايا الطبية 2021؛ 2:100472. doi:10.1016/j.xcrm.2021.100472
23 لوبيز-بلتران أ، بلانكا أ، سيمادامور أ، جوجنا ر، مونتيروني ر، تشينغ ل. التصنيف الجزيئي لسرطان المثانة الانتقائي باستخدام تحليل التعبير الجيني القائم على نانوسترينغ. السرطانات (بازل) 2021؛ 13:5500. doi:10.3390/cancers13215500
24 لوتان ي، دي يونغ ج.ج، ليو ف.ي.ت، وآخرون. المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة الغازي للعضلات من النوع غير اللمعي يستفيدون بشكل أكبر من العلاج الكيميائي المساعد القائم على البلاتين. ج. يورول 2022؛207:541-50. doi:10.1097/JU.0000000000002261
25 شياو جي إف، كالييري إيه دبليو، ديوكس جي إي، ثيودوريسكو دي. المسارات القابلة للاستهداف في سرطان المثانة المتقدم: إشارة FGFR. السرطانات (بازل) 2021؛ 13:4891. doi:10.3390/cancers13194891
26 يو إي، بيترلا ك دي بي، أودونيل بي إتش، وآخرون. إنفورتوماب فيدوتين بعد مثبطات PD-1 أو PD-L1 في المرضى غير المؤهلين لسيكلوفسفاميد الذين يعانون من سرطان الظهارة البولية المتقدم (EV201): تجربة متعددة المراكز، ذات ذراع واحدة، من المرحلة الثانية. لانسيت أونكول 2021؛ 22: 872-82. doi:10.1016/S1470-2045(21)00094-2
27 ثيبولت سي، لوريو Y. العلاج المستهدف الناشئ لسرطان المثانة. عيادات الدم والأورام في أمريكا الشمالية 2021؛ 35: 585-96. doi:10.1016/j.hoc.2021.02.011
28 توماس ج، سونبافدي ج. العلاج المستهدف جزيئيًا تجاه التغيرات الجينية في سرطان المثانة المتقدم. السرطانات (بازل) 2022؛ 14:1795. doi:10.3390/cancers14071795
29 بنغ ج، سريدhar س، سيفكر-رادتيك AO، سيلفاراجه س، جيانغ DM. استهداف مسار FGFR في سرطان الظهارة البولية: المستقبل هو الآن. خيارات العلاج الحالية في الأورام 2022؛23:1269-87. doi:10.1007/s11864-022-01009-4
30 بيتريلاك دي بي، دي ويت ر، تشي كين، وآخرون، محققو دراسة RANGE. راموسيروماب بالإضافة إلى دوكسيتاكسل مقابل دواء وهمي بالإضافة إلى دوكسيتاكسل في المرضى الذين يعانون من سرطان الظهارة البولية المتقدم محليًا أو النقيلي بعد العلاج القائم على البلاتين (RANGE): البقاء العام والنتائج المحدثة من تجربة عشوائية مزدوجة التعمية من المرحلة 3. لانسيت أونكول 2020؛21:105-20. doi:10.1016/S1470-2045(19)30668-0
31 Siefker-Radtke AO، Cho DC، Diab A، وآخرون. بيمبيغالديزليوكين بالإضافة إلى نيفولوماب في سرطان الخلايا الانتقالية النقيلي في الخط الأول: نتائج من PIVOT-02. يور يورول 2022؛82:365-73. doi:10.1016/j.eururo.2022.05.002
32 سيفكر-رادتيك AO، نكّي A، بارك SH، وآخرون، مجموعة دراسة BLC2001. فعالية وسلامة إردافيتينيب في المرضى الذين يعانون من سرطان الظهارة البولية المتقدم محليًا أو النقيلي: متابعة طويلة الأمد لدراسة المرحلة الثانية. لانسيت أونكول 2022؛23:248-58. doi:10.1016/S1470-2045(21)00660-4
33 بيل-سيلفا أ، لوبيز-بلتران أ، بلانكا أ، وآخرون. الفائدة السريرية لمثبطات نقاط التفتيش ضد سرطان المثانة النقيلي: التغلب على التحديات لإيجاد طريق للمضي قدمًا. آراء الخبراء في العلاج البيولوجي 2023؛23:40718. doi:10.1080/14712598.2023.2201371

34 لوبيز-بلتران أ، لوبيز-ريوس ف، مونتيروني ر، وايلدسميث س، إكشتاين م. مثبطات نقاط التفتيش المناعية في سرطان الظهارة البولية: توصيات لأساليب عملية لاختبار PDL1 وغيرها من العلامات البيولوجية التنبؤية المحتملة. السرطانات (بازل) 2021؛ 13:1424. doi:10.3390/cancers13061424
35 وولدو إس إل، شانلي أوز، لوتان واي. معالجة سرطان المثانة غير الغازي في العيادة. مراجعة الخبراء للعلاج المضاد للسرطان 2017؛ 17: 467-80. doi: 10.1080/14737140.2017.1313119

36 فيرلاي ج، إيرفيك م، لام ف، وآخرون. المرصد العالمي للسرطان: السرطان اليوم. الوكالة الدولية لبحوث السرطان، 2020، https:// gco.iarc.fr/today/home.
37 سونغ إتش، فيرلاي ج، سيغيل آر إل، وآخرون. إحصائيات السرطان العالمية 2020: تقديرات GLOBOCAN لحدوث ووفيات السرطان في جميع أنحاء العالم لـ 36 نوعًا من السرطان في 185 دولة. CA Cancer J Clin 2021؛ 71: 209-49. doi:10.3322/caac.21660
38 جوبير I، أونغ S، بوكافينا L، وآخرون. وبائيات سرطان المثانة في عام 2023: مراجعة منهجية لعوامل الخطر. يور يورول 2023؛ 84: 176-90. doi:10.1016/j.eururo.2023.03.029
39 تشينغ ل، لوبيز-بيلتران أ، وانغ م، وآخرون. الطفرات المتكررة في محفز إنزيم التيلوميراز العكسي ومُستقبل عامل نمو الألياف 3 تدعم الطبيعة السابقة لفرط تنسج الظهارة البولية الحليمية في المثانة البولية. مود باثول 2023؛ 36: 100151. doi:10.1016/j.modpat.2023.100151
40 غويرسيو بي جي، إير غ، روزنبرغ جي إي. تطوير الطب الدقيق لسرطان المثانة. مجلة أمراض الدم والأورام السريرية في أمريكا الشمالية 2021؛ 35: 633-53. doi:10.1016/j.hoc.2021.02.008
41 هونغ م، هي ج، جوه س، وآخرون. المؤشرات الحيوية لتشخيص سرطان الظهارة البولية الدقيق: الأساليب الحالية وتطبيق تقنيات الخلايا المفردة. السرطانات (بازل) 2021؛ 13:260. doi:10.3390/cancers13020260
42 مككونكي دي جي. البيولوجيا الجزيئية لسرطان المثانة: الآثار المحتملة للعلاج. هيماتول أونكول كلين نورث أم 2021؛ 35:45768. doi:10.1016/j.hoc.2021.02.009

43 Sjödahl G، Abrahamsson J، Holmsten K، وآخرون. استجابات مختلفة للعلاج الكيميائي المساعد في الأنماط الجزيئية لسرطان الظهارة البولية. يور يورول 2022؛ 81: 523-32. doi:10.1016/j.eururo.2021.10.035
44 سانلي أ، دوبروتش ج، نولز م أ، وآخرون. سرطان المثانة. نات ريف ديس برايمرز 2017؛3:17022. doi:10.1038/nrdp.2017.22
45 Sjödahl G، Eriksson P، Patschan O، وآخرون. التغيرات الجزيئية خلال التقدم من سرطان الظهارة البولية غير الغازي إلى سرطان الظهارة البولية المتقدم. المجلة الدولية للسرطان 2020؛ 146:2636-47. doi:10.1002/ijc.32737
46 دي يونغ FC، لايالا TD، هوديمكير RF، وآخرون. الأنماط الجزيئية لسرطان المثانة غير الغازي تتنبأ بالاستجابة المختلفة لبكتيريا باسيلوس كالميت-غيرين داخل المثانة. ساي ترانسل ميد 2023؛15:eabn4118. doi:10.1126/scitranslmed.abn4118
47 Ma J، بلاك بي سي. العلاج الحالي المحيط بالعمليات لجراحة سرطان المثانة الغازي للعضلات. هيماتول أونكول كلين نورث أم 2021؛ 35: 495-511. doi:10.1016/j.hoc.2021.02.002
48 كاردوست بارزي م، شاريت س ف، مارغوليس ف، موري ك، لوتان ي. قيمة خلايا المناعة المتسللة إلى الورم في التنبؤ بالاستجابة للعلاج بالـ BCG داخل المثانة لدى المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة غير الغازي للعضلات: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. BJU Int 2021؛ 127: 617-25. doi:10.1111/bju.15276
49 تشانغ إس إس، بوريجان إس إيه، تشو ر، وآخرون. تشخيص وعلاج سرطان المثانة غير الغازي للعضلات: إرشادات AUA/SUO. مجلة المسالك البولية 2016؛ 196: 1021-9. doi:10.1016/j.juro.2016.06.049
50 الشبكة الوطنية الشاملة لمكافحة السرطان. إرشادات NCCN لسرطان المثانة V.3.2023.https://www.nccn.org/professionals/الطبيب_gls/pdf/المثانة.pdf
51 بابيوك م، بورجر م، كابون أ، وآخرون. إرشادات الجمعية الأوروبية لطب المسالك البولية حول سرطان المثانة غير الغازي للعضلات (Ta، T1، وسرطان في الموقع). يور يورول 2022؛ 81: 75-94. doi:10.1016/j.eururo.2021.08.010
52 ليرنر إس بي، تانجن سي، سفاك آر إس، وآخرون. SWOG S1011: تجربة جراحية من المرحلة الثالثة لتقييم فائدة استئصال العقد اللمفاوية القياسي مقابل الاستئصال الموسع الذي يتم إجراؤه في وقت استئصال المثانة الجذري لسرطان الظهارة البولية الغازي في العضلات. ج Clin Oncol 2023؛ 41:4508. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl. 4508
53 كاتو جي دبليو إف، خيترا بال بي، ريتشياردي إف، وآخرون، فريق دراسة iROC. تأثير استئصال المثانة الجذري بمساعدة الروبوت مع تحويل البول داخل الجسم مقابل استئصال المثانة الجذري المفتوح على المراضة والوفيات خلال 90 يومًا بين مرضى سرطان المثانة: تجربة سريرية عشوائية. جاما 2022؛327:2092-103. doi:10.1001/jama.2022.7393
54 الحسين العواملة ب، تشانغ إس إس. علاجات جديدة لسرطان المثانة غير الغازي عالي المخاطر. تقارير الأورام الحالية 2023؛ 25: 83-91. doi:10.1007/s11912-022-01350-9
55 تعاون تحليل البيانات الشاملة لسرطان المثانة المتقدم (ABC). العلاج الكيميائي المساعد في سرطان المثانة الغازي: تحديث لمراجعة منهجية وتحليل شامل لبيانات المرضى الفردية في سرطان المثانة المتقدم (ABC) تعاون تحليل البيانات الشاملة. يور يورول 2005؛ 48: 202-5، مناقشة 205-6. doi:10.1016/j.eururo.2005.04.006
56 من مااس ه، هانسن س و، روبرتس ج ت، وآخرون. جيمسيتابين وسيسبلاتين مقابل ميثوتريكسات، فينبلاستين، دوكسوروبيسين، وسيسبلاتين في سرطان المثانة المتقدم أو النقيلي: نتائج دراسة كبيرة، عشوائية، متعددة الجنسيات، متعددة المراكز، من المرحلة الثالثة. ج كلين أونكول 2000؛ 18: 3068-77. doi:10.1200/JCO.2000.18.17.3068
57 فيستار سي، غرافيس جي، فليتشون أ، وآخرون، محققو تجربة فيسبير. العلاج الكيميائي المحيطي باستخدام الميثوتريكسات، الفينبلاستين، الدوكسوروبيسين، والسيكلوفسفاميد أو الجيمسيتابين والسيكلوفسفاميد للمرضى الذين يعانون من سرطان المثانة الغازي العضلي غير النقيلي: نتائج تجربة GETUG-AFU V05 فيسبير. ج Clin Oncol 2022؛40:2013-22. doi:10.1200/JCO.21.02051
58 جالسكي MD، هان NM، روزنبرغ J، وآخرون. تعريف متفق عليه للمرضى الذين يعانون من سرطان الظهارة البولية النقيلي والذين لا يصلحون للعلاج الكيميائي القائم على السيسبلاتين. لانسيت أونكول 2011؛12:211-4. doi:10.1016/S1470-2045(10)70275-8
59 جيانغ دي إم، غوبتا إس، كيتشلو أ، وآخرون. تحديد أهلية السيكلوفسفاميد في المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة الغازي للعضلات. مراجعة طبيعية لأمراض المسالك البولية 2021؛ 18: 104-14. doi:10.1038/s41585-020-00404-6
60 حسين SA، بالمر DH، لويد B، وآخرون. دراسة حول العلاج الكيميائي المساعد القائم على السيكلوفسفاميد بجرعات مقسمة في سرطان المثانة الغازي للعضلات. أونكول ليت 2012؛3:855-9. doi:10.3892/ol.2012.563
61 مجموعة متعاونين في التحليل التلوي لسرطان المثانة المتقدم (ABC). العلاج الكيميائي المساعد لسرطان المثانة الغازي للعضلات: مراجعة منهجية وتحليل تلوي لبيانات المشاركين الفرديين من التجارب السريرية العشوائية. يور يورول 2022؛ 81: 50-61. doi:10.1016/j.eururo.2021.09.028
62 باجورين DF، ويتجس JA، غشويند JE، وآخرون. نيفولوماب المساعد مقابل الدواء الوهمي في سرطان الظهارة البولية الغازي للعضلات. نيو إنجلاند/ ميد 2021؛384:2102-14. doi:10.1056/NEJMoa2034442
63 جالسكي MD، ويتجس AA، غشويند JE، وآخرون. نتائج المتابعة الممتدة من تجربة CheckMate 274. J Clin Oncol 2023;41:LBA443-43. doi:10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.LBA443
64 ميرك. KEYTRUDA حسنت بشكل كبير من فترة البقاء خالية من المرض كعلاج مساعد مقارنة بالمراقبة للمرضى الذين يعانون من سرطان المثانة الانتقالي الموضعي وسرطان الظهارة البولية المتقدم محليًا. 2023.https://www.merck.com/
أخبار/حقق دواء ميرك كيترودا (بمبرووليزوماب) الهدف الأساسي من البقاء خالياً من المرض (DFS) في بعض المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الانتقالية الغازي للعضلات (MIUC) بعد الجراحة/
65 جونسون بي سي، غاينور جي إف، سوليفان آر جي، لونغو دي إل، شابنر بي. مثبطات نقاط التفتيش المناعية – الحاجة إلى الابتكار. نيو إنجلاند/ ميد 2023؛388:1529-32. doi:10.1056/NEJMsb2300232
66 ماك آر إتش، هانت دي، شيبلي وو، وآخرون. النتائج طويلة الأمد في المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة الغازي للعضلات بعد العلاج المشترك الانتقائي للحفاظ على المثانة: تحليل مجمع لبروتوكولات مجموعة علاج الأورام بالإشعاع 8802، 8903، 9506، 9706، 9906، و0233. ج Clin Oncol 2014؛ 32: 3801-9. doi:10.1200/JCO.2014.57.5548
67 جيمس ND، حسين SA، هول E، وآخرون، محققو BC2001. العلاج الإشعاعي مع أو بدون العلاج الكيميائي في سرطان المثانة الغازي في العضلات. نيو إنجلاند / ميد 2012؛ 366: 1477-88. doi:10.1056/ NEJMoa1106106
68 إيفستاثيو JA، سبايجل DY، شيبلي WU، وآخرون. النتائج طويلة الأمد للحفاظ الانتقائي على المثانة من خلال العلاج المشترك لعلاج سرطان المثانة الغازي: تجربة MGH. يور يورول 2012؛61:70511. doi:10.1016/j.eururo.2011.11.010

69 رودل سي، غرايبنباور جي جي، كوهين ر، وآخرون. العلاج المشترك والحفاظ الانتقائي على الأعضاء في سرطان المثانة الغازي: النتائج طويلة الأمد. / كلين أونكول 2002؛ 20: 3061-71. doi:10.1200/JCO.2002.11.027
70 زلوتي AR، بالاس LK، نيميركو A، وآخرون. استئصال المثانة الجذري مقابل العلاج الثلاثي للسرطان الغازي في المثانة: تحليل متعدد المؤسسات متطابق وموزون بناءً على درجة الميل. لانسيت أونكول 2023؛ 24: 669-81. doi:10.1016/S1470-2045(23)00170-5
71 جالسكي MD، دانشماند S، تشان KG، وآخرون. تجربة المرحلة الثانية من الجيمسيتابين، السيسبلاتين، بالإضافة إلى نيفولوماب مع الحفاظ الانتقائي على المثانة في المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة الغازي في العضلات (MIBC): HCRN GU 16-257. J Clin Oncol 2021؛ 39:4503. doi:10.1200/JCO.2021.39.15_ suppl. 4503
72 جينيسمان دي إم، أبوش بي، روس إي إيه، وآخرون. تجربة المرحلة الثانية للعلاج المعتمد على المخاطر بعد بدء العلاج الكيميائي المساعد لسرطان المثانة (RETAIN BLADDER): تحليل مؤقت. مجلة السرطان السريرية 2021؛39:397. doi:10.1200/JCO.2021.39.6_suppl. 397
73 فليغ تي دبليو، تانجن سي إم، دانشماند إس، وآخرون. دراسة عشوائية من المرحلة الثانية لتقدير التعايش (COXEN) مع العلاج الكيميائي المساعد لسرطان المثانة (SWOG S1314؛ NCT02177695). أبحاث السرطان السريرية 2021؛27:2435-41. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-2409
74 إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. إدارة الغذاء والدواء توافق على إنفورتوماب فيدوتين-إي جي إف مع بيمبروليزوماب لعلاج سرطان الخلايا الانتقالية المتقدم محليًا أو النقيلي. 2023.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-enfortumab-vedotin-ejfv-pembrolizumab-locally-advanced-or-metastatic-urothelial-cancer
75 بيلمنت جي، دي ويت آر، فاون دي جي، وآخرون، محققو KEYNOTE-045. بيمبروليزوماب كعلاج خط ثانٍ لسرطان الخلايا الانتقالية المتقدم. نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن 2017؛376:1015-26. doi:10.1056/NEJMoa1613683
76 باولز تي، تشوسزي تي، أوزغور أوغلو م، وآخرون، محققو KEYNOTE-361. بيمبروليزوماب بمفرده أو بالاشتراك مع العلاج الكيميائي مقابل العلاج الكيميائي كعلاج خط أول لسرطان الخلايا الانتقالية المتقدم (KEYNOTE-361): تجربة عشوائية، مفتوحة، من المرحلة 3. لانسيت أونكول 2021؛ 22: 931-45. doi:10.1016/S1470-2045(21)00152-2
77 باولز تي، بارك ش، فوك إي، وآخرون. علاج الصيانة بأفيلوماب لسرطان الخلايا الانتقالية المتقدم أو النقيلي. نيو إنجلند جورنال أوف ميديسين 2020؛ 383: 1218-30. doi:10.1056/NEJMoa2002788
78 باولز تي، بارك ش، كاسيرتا سي، وآخرون. أفيليماب كعلاج صيانة في الخط الأول لسرطان الخلايا الانتقالية المتقدم: نتائج من تجربة جافلين المثانة 100 بعد أكثر من سنتين من المتابعة. ج Clin Oncol 2023؛ 41:348692. doi:10.1200/JCO.22.01792

79 فان دير هايدن إم إس، سونبافدي جي، باولز تي، وآخرون، محققو تجربة تشيك ميت 901. نيفولوماب بالإضافة إلى جيمسيتابين-سيسبلاتين في سرطان الخلايا الانتقالية المتقدم. نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين 2023؛389:1778-89. doi:10.1056/NEJMoa2309863
80 إدارة الغذاء والدواء. تمنح إدارة الغذاء والدواء الموافقة المعجلة على إردافيتينيب لسرطان الخلايا الانتقالية النقيلي. 2019.https://www. fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-erdafitinib-metastatic-urothelial-carcinoma
81 لوريو Y، ماتسوبارا N، بارك SH، وآخرون، محققو مجموعة THOR 1. إردافيتينيب أو العلاج الكيميائي في سرطان الخلايا الانتقالية المتقدم أو النقيلي. نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين 2023؛389:1961-71. doi:10.1056/NEJMoa2308849
82 لوريو Y، نيتشي A، بارك SH، وآخرون، مجموعة دراسة BLC2001. إردافيتينيب في سرطان الخلايا الانتقالية المتقدم محليًا أو النقيلي. نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين 2019؛ 381: 338-48. doi:10.1056/NEJMoa1817323
83 العبيدي ك. إ، تشينغ ل. جين مستقبلات عامل نمو الألياف (FGFR): الآلية المرضية وآثار العلاج في سرطان الظهارة البولية للمثانة. مجلة علم الأمراض السريرية 2021؛74:491-5. doi:10.1136/jclinpath-2020-207115
84 Siefker-Radtke AO، ماتسوبارا ن، بارك ش، وآخرون، محققو مجموعة THOR 2. إردافيتينيب مقابل بيمبروليزوماب في المرضى الذين تم علاجهم مسبقًا والذين يعانون من سرطان الظهارة البولية المتقدم أو النقيلي مع اختيار محدد

تغيرات FGFR: المجموعة 2 من التجربة العشوائية المرحلة الثالثة THOR. آن أونكول 2024;35:107-17. doi:10.1016/j.annonc.2023.10.003
85 باولز تي، روزنبرغ جي إي، سونبافدي جي بي، وآخرون. إنفورتوماب فيدوتين في سرطان الظهارة البولية المتقدم الذي تم علاجه سابقًا. إنجل / ميد 2021؛384:1125-35. doi:10.1056/NEJMoa2035807
86 روزنبرغ جي إي، باولز تي، سونبافدي جي بي، وآخرون. النتائج طويلة الأمد لدراسة EV-301: نتائج 24 شهرًا من التجربة السريرية المرحلة الثالثة لعقار إنفورتوماب فيدوتين مقابل العلاج الكيميائي في المرضى الذين تم علاجهم سابقًا من سرطان الخلايا الانتقالية المتقدم. آن أونكول 2023؛ 34: 1047-54. doi:10.1016/j.annonc.2023.08.016
87 إدارة الغذاء والدواء. تمنح إدارة الغذاء والدواء الموافقة المعجلة على إنفورتوماب فيدوتين-إي جي إف في مع بيمبروليزوماب لعلاج سرطان الخلايا الانتقالية المتقدم محليًا أو النقيلي. 2023.https://www.fda.gov/drugs/الموارد-المعلومات-الأدوية المعتمدة/إدارة الغذاء والدواء تمنح الموافقة المتسارعة لإنفورتوماب فيدوتين وإيجف-بمبروليزوماب للحالات المتقدمة محليًا أو النقيلي
88 هويمس سي جي، فليغ تي دبليو، ميلوفسكي إم آي، وآخرون. إنفورتوماب فيدوتين بالإضافة إلى بيمبروليزوماب في سرطان الخلايا الانتقالية المتقدم غير المعالج سابقًا. / كلين أونكول 2023؛ 41: 22-31. doi:10.1200/JC0.22.01643
89 غوبتا س، روزنبرغ جي إي، مكاي آر آر، وآخرون. دراسة EV-103 زيادة الجرعة/ المجموعة أ: النتائج طويلة الأمد للإنفورتوماب فيدوتين + بيمبروليزوماب في الخط الأول (1L) من سرطان الخلايا الانتقالية المتقدم محليًا أو النقيلي (la/mUC) غير المؤهل لسيستين، مع متابعة تقارب 4 سنوات. ج Clin Oncol 2023;41:4505. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4505
90 باولز تي بي، بيريز فالدراما بي، غوبتا إس، وآخرون. LBA6 EV-302/ KEYNOTE-A39: دراسة مفتوحة، عشوائية من المرحلة الثالثة لعقار إنفورتوماب فيدوتين بالاشتراك مع بيمبروليزوماب (EV+P) مقابل العلاج الكيميائي (Chemo) في سرطان الخلايا الانتقالية المتقدم محليًا النقيلي (la/mUC) غير المعالج سابقًا. آن أونكول 2023؛ 34: S1340 doi:10.1016/j.annonc.2023.10.106
91 شارع تاجاوا، أفينيو بالار، بيترلاك دي بي، وآخرون. دراسة مفتوحة المرحلة الثانية TROPHY-U-01: دراسة عن ساكيتوزوماب غوفيتيكان في المرضى الذين يعانون من سرطان الظهارة البولية النقيلي المتقدم بعد العلاج الكيميائي القائم على البلاتين ومثبطات نقاط التفتيش. مجلة السرطان السريرية 2021؛39:2474-85. doi:10.1200/JCO.20.03489
92 مارياثاسان س، تورلي إس ج، نيكليس د، وآخرون. TGF يخفف استجابة الورم لحجب PD-L1 من خلال المساهمة في استبعاد خلايا T. الطبيعة 2018؛554:544-8. doi:10.1038/nature25501
93 تاغاوا ST، بالار AV، بيترلاك DP، وآخرون. نتائج محدثة في مجموعة TROPHY-U-01 المجموعة 1، دراسة المرحلة 2 لساقيتوزوماب غوفيتيكان (SG) في المرضى (pts) الذين يعانون من سرطان الظهارة البولية النقيلي (mUC) الذي تقدم بعد العلاج الكيميائي القائم على البلاتين (PT) ومثبط نقطة التفتيش (CPI). J Clin Oncol 2023؛ 41:526. doi:10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.526
94 إدارة الغذاء والدواء. تمنح إدارة الغذاء والدواء الموافقة المعجلة على ساكيتوزوماب جوفيتيكان لسرطان الظهارة البولية المتقدم. 2021.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/إدارة الغذاء والدواء تمنح الموافقة المعجلة على ساكيتوزوماب غوفيتكان لسرطان الظهارة البولية المتقدم
95 كولبرغ ب، شبل غ، إريكسون ب، سيو دال غ، ليدبرغ ف. الأنماط الجزيئية المطبقة على سلسلة حديثة من استئصال المثانة القائم على السكان لا تتنبأ بالبقاء على قيد الحياة المحدد بالسرطان. أورول أونكول 2019؛37:791-9. doi:10.1016/j.urolonc.2019.04.010
96 موهنتي إس كيه، لوبيو أ، ميشرا إس كيه، تشينغ ل. الطب الدقيق في سرطان المثانة: التحديات الحالية والاتجاهات المستقبلية. ج برس ميد 2023؛13:756. doi:10.3390/jpm13050756
97 أودونيل بي إتش، ميلوفسكي إم آي، بيترلاك دي بي، وآخرون. إنفورتوماب فيدوتين مع أو بدون بيمبروليزوماب في المرضى غير المؤهلين لسيكلوفسفاميد الذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا لسرطان الخلايا الانتقالية المتقدم محليًا أو النقيلي. مجلة علم الأورام السريرية 2023؛ 41: 4107-17. doi:10.1200/JC0.22.02887
98 سيلر ر، أشاب HAD، إرهون ن، وآخرون. تأثير الأنماط الجزيئية في سرطان المثانة الغازي للعضلات على التنبؤ بالاستجابة والبقاء بعد العلاج الكيميائي المساعد. يور يورول 2017؛72:544-54. doi:10.1016/j.eururo.2017.03.030
99 نيكّي أ، دي يونغ جي جي، راجي دي، وآخرون. التوصيف الجزيئي لسرطان المثانة المتبقي بعد العلاج المساعد ببمبروليزوماب. يور يورول 2021؛80:149-59. doi:10.1016/j.eururo.2021.03.014
100 موريرا دي إس، حسن علي إس إل، بيلو دي، وآخرون. المعايير السريرية تتفوق على الأنماط الجزيئية في التنبؤ بالنتائج في سرطان المثانة: نتائج من عدة مجموعات، بما في ذلك TCGA. مجلة المسالك البولية 2020؛203:62-72. doi:10.1097/JU.0000000000000351

101 بيلمنت جي، باز-أريس إل، كويلو م، وآخرون، مجموعة الأورام الإسبانية للجهاز البولي التناسلي. تعبير الجين ERCC1 كعلامة تنبؤية جديدة في مرضى سرطان المثانة المتقدم الذين يتلقون العلاج الكيميائي القائم على السيسبلاتين. آن أونكول 2007؛18:522-8. doi:10.1093/annonc/mdl435
102 أوروين واي، ليو JJ، فاي AP، ألبجيز L، شوايري TK، بيلمونت J. ERCC1 كعامل تنبؤي للبقاء على قيد الحياة في المرضى الذين يعانون من سرطان الظهارة البولية المتقدم المعالج بالعلاج الكيميائي القائم على البلاتين: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. مراجعة نقدية في علم الأورام وعلم الدم 2017؛120:120-6. doi:10.1016/j.critrevonc.2017.10.012
103 الجمعية الأوروبية لعلم الأورام الطبية. وكالة الأدوية الأوروبية توصي بتمديد المؤشرات العلاجية لنيوفولوماب. 2022.https://www.esmo.org/أخبار-الأورام/الهيئة-الأوروبية-للأدوية-توصي-بتمديد-المؤشرات-العلاجية-للنيوفولوماب3
104 إير غ، أودينيت ف، ميده س، وآخرون. الكشف عن إصلاح عدم التطابق (MMR) في سرطان الظهارة البولية (UC) والارتباط باستجابة حجب نقاط التفتيش المناعية (ICB). مجلة علم الأورام السريرية 2017؛35:4511. doi:10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4511
105 إير جي، بالار إيه في، ميلوفسكي إم آي، وآخرون. تجربة متعددة المراكز المرحلة الثانية الاستباقية للعلاج المساعد باستخدام جيمسيتابين بجرعات مكثفة بالإضافة إلى سيسبلاتين في المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة الغازي للعضلات. مجلة علم الأورام السريرية 2018؛ 36: 1949-56. doi:10.1200/JC0.2017.75.0158
106 كلومبر ن، رالسير دي جي، إلينجر ج، وآخرون. تعبير NECTIN-4 الغشائي ينخفض بشكل متكرر خلال الانتشار النقيلي لسرطان الخلايا الانتقالية ويرتبط بمقاومة إنفورتوماب فيدوتين. أبحاث السرطان السريرية 2023؛29:1496-505. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-1764

107 لوريو Y، بالار AV، بيترلاك DP، وآخرون. فعالية ساكيتوزوماب غوفيتيكان (SG) في سرطان الظهارة البولية المتقدم محليًا (LA) أو النقيلي (mUC) حسب تعبير مستضد سطح الخلايا المشيمية 2 (Trop-2). J Clin Oncol 2023;41:4579. doi:10.1200/JC0.2023.41.16_suppl. 4579
108 بورhani س، بورhani ر، كاجداكسي-بالا أ. الذكاء الاصطناعي: جبهة واعدة في تشخيص سرطان المثانة وتوقع النتائج. مراجعة نقدية في علم الأورام وعلم الدم 2022؛171:103601. doi:10.1016/j.critrevonc.2022.103601
109 هارمون SA، سانفورد TH، براون GT، وآخرون. تطبيق متعدد الدقة للذكاء الاصطناعي في علم الأمراض الرقمي لتوقع العقد اللمفاوية الإيجابية من الأورام الأولية في سرطان المثانة. JCO Clin Cancer Inform 2020؛ 4: 367-82. doi:10.1200/CCl.19.00155
110 تشامي ك، تشانغ إس إس، كرامولوسكي إي، وآخرون. السوبر أغونست IL-15 NAI في سرطان المثانة غير الغازي غير المستجيب للعلاج بـ BCG. NEJM Evid 2023;2:EVIDoa2200167. doi:10.1056/EVIDoa2200167
111 مودي إس، جاكوت و، ياماشيتا ت، وآخرون، محققو تجربة DESTINY-Breast04. تراستوزوماب ديروكستكان في سرطان الثدي المتقدم HER2 المنخفض المعالج سابقًا. نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن 2022؛387:9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690
112 ميريك-برنستام ف، ماكر V، أوكنين A، وآخرون. فعالية وسلامة تراستوزوماب ديروكستكان في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة تعبر عن HER2: النتائج الأولية من تجربة DESTINY-PanTumor02 المرحلة الثانية. / كلين أونكول 2024؛42:47-58. doi:10.1200/JC0.23.02005
113 شينغ إكس، وانغ إل، هي ز، وآخرون. فعالية وسلامة ديسيتاماب فيدوتين لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الانتقالية المتقدم محليًا أو النقيلي الإيجابي لمستقبل عامل نمو البشرة البشري 2: تحليل مشترك لاثنين من التجارب السريرية من المرحلة الثانية. ج Clin Oncol 2023؛ 21 نوفمبر: JCO2202912. doi:10.1200/JC0.22.02912
114 شينغ إكس، تشو ل، يانغ ك، وآخرون. ديسيتاماب فيدوتين، وهو جسم مضاد مُعَدل بشري جديد مضاد لـ HER2، مُدمج مع توريباليما في مرضى سرطان الظهارة البولية المتقدم محليًا أو النقيلي: دراسة مفتوحة المرحلة 1ب/2. جورنال كلينيكال أونكولوجي 2023؛ 41:4566 doi:10.1200/JC0.2023.41.16_suppl. 4566
115 سادغي س، كوين د، دورف ت، وآخرون. تثبيط إيفرين B2 وبيمبروليزوماب في سرطان الخلايا الانتقالية النقيلي. مجلة علم الأورام السريرية 2023؛ 41:640-50. doi:10.1200/JC0.21.02923
116 بالديني سي، غولدشميت في، بران آي، وآخرون. BT8009-100: دراسة المرحلة الأولى/ الثانية لعقار الببتيد الثنائي الحلقي الجديد ومرتبط MMAE BT8009 في المرضى (pts) الذين يعانون من أورام خبيثة متقدمة مرتبطة بتعبير نكتين-4، بما في ذلك سرطان الظهارة البولية (UC). جورنال كلينيكال أونكولوجي 2023؛ 41:498 doi:10.1200/JCO.2023.41.6_suppl. 498
117 بالارد JA، كيرشر T، أبراهام D، وآخرون. الملخص P141: التوصيف قبل السريري لـ LOX-24350، مثبط FGFR3 شديد القوة واختياري لنوع معين. علاج السرطان الجزيئي 2021؛20:141doi:10.1158/1535-7163.TARG-21-P141

Department of Morphological Sciences, Unit of Anatomic Pathology, University of Cordoba Medical School, Cordoba, Spain
Department of Urology, University of Oklahoma Health Sciences Center and the Stephenson Cancer Center, Oklahoma City, OK, US
Department of Medicine, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY, US
Department of Pathology and Laboratory Medicine, Department of Surgery (Urology), Brown University, Providence, RI, US
Legorreta Cancer Center, Brown University
Lifespan Health Care System, Brown University
Correspondence to:
A Lopez-Beltran
em1lobea@gmail.com or L Cheng liang_cheng@yahoo.com
Cite this as: BMJ2024;384:e076743 http://dx.doi.org/10.1136/ bmj-2023-076743

Series explanation: State of the Art Reviews are commissioned on the basis of their relevance to academics and specialists in the US and internationally. For this reason they are written predominantly by US authors.

Bladder cancer was the fourth leading cancer in men in 2023, representing of estimated new cancers and of cancer related deaths. At initial presentation, of patients have non-muscleinvasive bladder cancer (NMIBC), 20-25% have muscle invasive bladder cancer (MIBC), and 5% have metastatic disease. About of bladder cancer cases are urothelial cell carcinoma; the remainder are mostly squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, or neuroendocrine carcinoma. Carcinoma in situ represents about of NMIBC.

NMIBC frequently recurs or progresses with five year rates of and , respectively. Within NMIBC, low grade non-invasive Ta urothelial carcinomas frequently recur, but progression is rare. By contrast, carcinoma in situ (all of which is high grade) can progress at a five year rate of . Importantly, untreated patients with carcinoma in situ can progress to MIBC at a 40-80% rate within five years. For patients with high grade T1 bladder cancer, five year recurrence, progression, and cancer specific
survival are , and , respectively. These rates of progression among high grade NMIBC underscore the need for risk stratified intravesical therapy (IVe) and vigilant surveillance.
Overall survival in patients after cystectomy correlates with pathologic stage, and about of patients can experience recurrence at a median of 12 months after cystectomy. Unfortunately, the five year overall survival of patients with distant metastasis remains low. Relevant clinicopathologic factors include the number and size of tumors, presurgical recurrence rates, T stage, presence of carcinoma in situ, and histologic grade and nodal status.
While platinum based chemotherapy remains an important component of treatment for patients with metastatic disease, emerging novel treatments, including approved antibody-drug conjugates and targeted treatments, have represented a paradigm shift in managing metastatic bladder cancer. 25 Immune checkpoint inhibitors remain helpful in these patients, particularly those with high tumor

mutation load and expression of programmed death ligand 1 (PDL1) (tumor mutational burden (TMB) PDL1 ). A new generation of targeted treatments related to alterations and the tumor cells’ expression of nectin-4 and trophoblast cell surface antigen 2 (TROP2) have been rapidly incorporated into clinical practice.

This review discusses new treatment and diagnostic options for bladder cancer, including the completion of transurethral resection of a bladder tumor (TURBT), cystectomy and bladder preservation strategies, cisplatin based chemotherapy, systemic immunotherapy, and other recently introduced targeted treatments that represent a paradigm shift in both localized and metastatic disease, and which are behind the improvements achieved in quality of life of the patients. The role of enhanced diagnostic methods, including narrow band and blue light cystoscopy, urine related molecular biomarkers, and imaging methods, is also revisited. This review is intended to assist health professionals and scientists to understand the current management of patients with bladder cancer.

We searched PubMed and Embase using the terms “bladder cancer”, “bladder cancer and molecular pathogenesis”, “bladder cancer epidemiology”, “bladder cancer therapy”, “bladder cancer molecular subtypes”, “bladder cancer diagnosis”, “bladder cancer recurrence”, “bladder cancer progression”, “NMIBC”, “metastatic bladder cancer”, “bladder cancer chemotherapy”, “bladder cancer targeted therapy”, and “bladder cancer immunotherapy”. All English language studies published within the past 10 years (between 1 September 2013 and 1 September 2023) were considered. Studies were prioritized for discussion based on their level of evidence (randomized controlled trials, systematic reviews, and meta-analyses were preferred), their pursuit of mechanistic insights, and their time of publication (more recent studies were preferred). We also identified references from relevant review articles, as well as from the similar items section of the United States National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology clinical practice guidelines, and the European Association of Urology clinical practice guidelines. We screened and reviewed more than 300 articles in the preparation of this manuscript. We excluded articles published in non-peer-reviewed journals, case reports, and case series.

Bladder cancer is common worldwide and poses a significant public health challenge. GLOBOCAN data from 2020 revealed an incidence of 573000 new bladder cancer cases and 213000 deaths worldwide in 2020. The five year prevalence worldwide in 2020 was 1721000 cases. Over three quarters of new bladder cancer cases occurred in men. Male to female ratios of age standardized rate for incidence (per

100000 people) vary by region from 6:1 to 2:1. GLOBOCAN world maps of bladder cancer incidence and mortality rates are shown in figure 1 and figure 2. Bladder cancer is a complex disease with known risk factors. Smoking is the most common risk factor, and many patients with bladder cancer are active smokers at the time of diagnosis. Use of smokeless tobacco products is also associated with an increased risk of bladder cancer. Environmental risk factors for bladder cancer include occupational exposure (rubber, diesel, painting dyes, oils, cleaning solvents, coal) and drinking water contaminated with arsenic or pesticides. Therefore, reducing exposure to toxic chemicals in the workplace through appropriate protective equipment and avoiding consumption of contaminated drinking water can decrease the risk of bladder cancer. Exposure to specific chemotherapy or radiation protocols (ie, pelvic radiation, cyclophosphamide) can contribute to iatrogenic bladder cancer. In this clinical context, bladder cancer can have a latency period of many years, as is the case of patients with chronic urinary tract irritation, or inflammation in those with long term indwelling catheters, who are at risk for bladder cancer owing to frequently associated urinary tract infections.
Interventions such as cessation of smoking (including tobacco consumption), reducing occupational toxic exposure, and improving the quality of water, together with increasing fruit and vegetable consumption, good hydration, and reduced consumption of processed meat and red meat, could be associated with a reduced risk of bladder cancer, but also can improve overall health and oncologic outcomes during bladder cancer treatment.

Bladder cancer develops via two distinct pathways, giving rise to NMIBC and MIBC. The two subtypes have unique clinical and pathological features and different molecular characteristics. Alterations common in NMIBC, including deletion of chromosome 9 and point mutation in FGFR3, are evident in hyperplastic precursors and papillary NMIBC, suggesting a clonal relation between the precursor and bladder cancer. By contrast, MIBCs require the inactivation of one or more tumor suppressor genes, such as TP53, RB1, and PTEN, and tumor development is preceded by the appearance of flat urothelial dysplasia and carcinoma in situ; interestingly, these lesions share molecular features with high grade and invasive bladder carcinomas (fig 3).

At the molecular level, most cases of NMIBC are genomically stable, with frequent chromosome 9 deletion occurring in about of these tumors. The CDKN2A locus ( 9 p 21 ) encodes p 16 and p14ARF, which are negative regulators of the RB pathway and p53 pathway, respectively. Chromosome 9 loss also implicates TSC1, a tumor

Fig 1 | Global map of incidence (age standardized) rates for both sexes in 2020. From Global Cancer Observatory: Cancer Today tool by the International Agency for Research on Cancer. ASR=age standardized rate.
suppressor that regulates mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling. 27-29 40-43 Additional deletions of chromosome arms 10q, 11p, , and have been described in up to of cases. Most cases of NMIBC are characterized by activating point mutations or chromosomal translocation in FGFR3. The fusion proteins resulting from these translocations function as oncogenes. Activating mutations in RAS gene family members have also been found in NMIBC; these mutations and mutations are mutually exclusive.

Activation of the RAS-MAPK pathway can contribute to about of NMIBC. Activating mutations in PIK3CA are also common in NMIBC, and frequently occur with mutations. Inactivated tumor suppressor genes include TSC1 ( 9 q 34 ), mutated in about of cases, and, less frequently, mutations in TSC2. The TSC1/TSC2 complex regulates the mTOR branch of the PI3K pathway; loss of one copy or mutation of TSC1 in many of these tumors suggests that upregulated mTOR signaling is an important feature of NMIBC. Whole exome sequencing additionally identified inactivating mutations in genes encoding chromatin modifying proteins, including KDM6A, CREBBP, EP300, and ARID1A, thus indicating that epigenetic alterations are likely to play a major role in shaping the phenotype of these tumors.

Common alterations in MIBC include loss of function of key tumor suppressors, leading to escape from cell cycle checkpoints and dysregulation of major signaling pathways. TP53 and RB1 are frequently mutated, and regulators of their pathways are also altered (ie, amplification of MDM2 and E2F3 and homozygous deletion of CDKN2A). Hemizygous deletion, homozygous deletion, and low expression of PTEN are also common. Other mutations in gene encoding components of the PI3K pathway include those in TSC1, AKT1, and PIK3CA (at lower frequencies than in NMIBC). The upstream pathway activator ERBB2/HER2 is amplified, mutated, or overexpressed in a subset of cases, particularly in the micropapillary subtype.
Although FGFR3 mutations are less frequent in MIBC than in NMIBC, up to of MIBCs show upregulated expression. Activation of FGFR1 can induce epithelial-mesenchymal transition, whereby cells acquire migratory and invasive properties, and might have a potential role in MIBC metastasis. RAS mutations and mutational inactivation of NOTCH pathway genes also contribute to MAPK pathway activation.
Epigenetic changes also play a significant role in MIBC development; genome wide analysis has indicated the importance of both DNA methylation and histone methylation in gene silencing. Distinct

differences in DNA methylation exist between NMIBC and MIBC, with common hypomethylation in nonCpG islands in NMIBC, and widespread promoter hypermethylation in MIBC. Tumors with HER2 mutations show a good response to neoadjuvant chemotherapy, and the response to cisplatin based chemotherapy is related to mutations in ERCC2. Regarding cisplatin based neoadjuvant chemotherapy and pathological response and survival of patients, the non-luminal molecular subtype is reported to be associated with improved survival compared with the luminal subtype.

Bladder represents a morphologically and genomically heterogeneous disease with a wide spectrum of histological subtype and associated molecular alterations. The conventional urothelial carcinoma is the most common type, but a diversity of morphological appearances can be displayed. The World Health Organization fifth edition reclassified the histologic subtypes of urothelial carcinoma as follows: infiltrating urothelial carcinoma with divergent differentiation; nested, including large nested; microcystic; micropapillary; lymphoepithelioma-like; plasmacytoid/signet ring cell/diffuse; sarcomatoid; giant cell; poorly differentiated;lipid rich; and clearcell.Somesubtypes display specific molecular alterations. For example,
plasmacytoid urothelial carcinoma is an aggressive subtype typically presenting at an advanced stage. This subtype shares immunohistochemistry and molecular alterations with conventional urothelial carcinoma, such as staining for KRT7, p63, GATA3, and uroplakins, along with genetic mutations in TP53, RB1, KMT2D, and ARID1A. However, the development of these tumors is additionally driven by loss of function mutations in CDH1 and promoter hypermethylation of CDH 1 . Of note, by contrast to the germline CDH1 mutations seen in diffuse hereditary gastric cancers and a subset of lobular breast cancer, no germline CDH1 mutations were identified in plasmacytoid subtype.
Micropapillary urothelial carcinoma represents another rare but aggressive subtype of bladder carcinoma. Many clinicians advise an early cystectomy in these tumors, even in the absence of invasion into the muscularis propria layer. This tumor is commonly associated with higher rates of ERBB2 alterations, more commonly amplifications than mutations.
Small cell/neuroendocrine carcinoma of the bladder is a rare subtype of bladder cancer morphologically identical to its counterpart in the lung, and similarly it commonly harbors combined alterations in both TP53 and RB1. Furthermore, other alterations have also been detected, including TERT promoter mutations and truncating alterations

within chromatin-remodeling genes such as , EP300, ARID1A, KMT2D, and APOBEC.

Sarcomatoid urothelial carcinoma is another extremely rare aggressive tumor subtype comprising about of all primary urinary bladder tumors; it carries an overall dismal prognosis. At a molecular level, this tumor type is enriched with mutations in TP53, RB1, and PIK3CA, and is associated with the dysregulation of the epithelial-mesenchymal transition pathway.

Most patients are diagnosed because of painless gross hematuria; the incidence of bladder cancer is in patients presenting with gross hematuria and in populations with microscopic hematuria. Bladder cancer can also be suspected if the patient presents with non-specific lower urinary tract symptoms associated with irritative voiding, namely increased urinary urgency, frequency, and dysuria. These symptoms are more frequent in patients with carcinoma in situ than with papillary Ta/T1 tumors, and should prompt urological assessment. Urinary tract infection needs to be ruled out, since it can mimic and/or coexist with bladder cancer.

Evaluation of patients suspected of having bladder cancer is performed using cystoscopy. Cystoscopy remains the gold standard procedure for the initial diagnosis of bladder cancer. Any abnormal finding, such as reddish flat, papillary, or solid lesions, requires pathological evaluation, because inflammatory and other benign conditions can mimic bladder cancer. Cystoscopic detection of
carcinoma in situ can be enhanced by fluorescence cystoscopy or narrow band imaging, both of which can be performed with flexible endoscopic equipment in the office. These technologies improve the differentiation of tumorous lesions from normal tissue by taking advantage of the increased metabolic activity (blue light) and vessel architecture (narrow band) in cancer tissues and they have higher specificity for bladder cancers than traditional cystoscopy.

Blue light fluorescence cystoscopy uses hexaminolevulinate hydrochloride (a photosensitizing heme precursor instilled one hour before cystoscopy) to detect the pathological accumulation of fluorescent porphyrin products in bladder cancer cells. The technique improves diagnosis and decreases short term and long term recurrence. However, limitations include the excessive cost of the equipment and a high false positive rate. Enhanced endoscopic technologies, such as blue light fluorescence cystoscopy or narrow band imaging, should be used when available to increase the detection rate of additional papillary and flat lesions and ensure complete tumor resection. Bipolar electrocautery is another new technology that uses less energy and voltage than the standard monopolar cautery of the TURBT loop, because the circuit does not pass through the patient. 4748 Histopathologic material can be obtained by transurethral biopsy or resection of the entire area. Often, urine cytology is performed as an adjunct measure to detect bladder cancer in the setting of known or suspected high grade cancers and is usually followed by cystoscopy.

Currently, urine cytology is reported following the Paris system, which emphasizes reporting high grade urothelial carcinoma as the main diagnostic category, followed by suspicious for high grade urothelial carcinoma, atypical urothelial cells, and negative for high grade urothelial carcinoma categories. The average diagnostic rate following these categories is , and , respectively. Low grade urothelial neoplasia is an additional category to summarize cytologic changes suggesting low grade malignancy, including urothelial papilloma, papillary urothelial neoplasia of low malignant potential, and low grade urothelial carcinoma. In addition to urine cytology, several Food and Drug Administration approved molecular biomarkers (including NMP22 BC, NMP22 BladderChek, BTA Stat, BTA TRAK, UroVysion, and uCyt+/ImmunoCyt) have been variably applied to diagnose primary or recurrent bladder cancer. Some of the barriers to adoption and guideline endorsement associated with these urinary biomarkers in routine clinical practice include trial design (hematuria bladder cancer, low event rates, variable primary outcomes, etc), as well as low sensitivity and specificity.

Bladder cancer prognosis and management depend on bladder cancer histopathology (NMIBC or MIBC). Histopathology is one of most reliable
determining factors of tumor biology to inform management. Although prognostication cannot be exact, the depth of tumor infiltration into the bladder wall can provide an adequate risk stratification (fig 4). Low grade versus high grade stratification is most relevant in NMIBC; all MIBCs are considered high grade. Tumors that do not invade the lamina propria are classified as Ta according to the tumor, node, metastases (TNM) classification system. Tumors invading the lamina propria are classified as stage T1, characterized by adverse tumor behavior. Tumors penetrating the bladder detrusor muscle and beyond are highly aggressive.
Imaging studies of the upper urinary tract (to evaluate the renal collecting system) and the ureter are essential to evaluate patients with hematuria and to assess for upper tract urothelial tumors. While moderate to large bladder tumors can be visualized on contrast imaging, it plays a minor part of role in the detection of bladder cancer. CT (computed tomography) and MRI (magnetic resonance imaging) urography are the imaging studies of choice and are associated with improved diagnostic accuracy over ultrasonography. CT or MRI is mandated in patients with confirmed MIBC to complete staging and to assess potential for distant spread.

BMJ: first published as 10.1136/bmj-2023-076743 on 12 February 2024. Downloaded from https://www.bmj.com/ on 28 August 2025 by guest. Protected by copyright, including for uses related to text and data mining, Al training, and similar technologies.

To diagnose distant metastases, a sensitivity of 48 and specificity of , respectively, have been reported for FDG PET (fluorodeoxyglucosepositron emission tomography)/CT in patients with MIBC.

TURBT is the mainstay of clinical diagnosis of bladder cancer to assess histologic grade, variant histology (histological subtype), and extent of invasion. TURBT has both a diagnostic and treatment role and can be a good and potentially curative treatment depending on the pathological features of the tumor. Small tumors can be resected en bloc with the electrified wire loop of the resectoscope, whereas larger tumors are resected in multiple fragments. En bloc resection can be accomplished with some newer laser technology but is still relatively limited.

Patients with NMIBC can be stratified into three risk groups according to the number of tumors, tumor size, recurrence rate, tumor stage, presence of carcinoma in situ, and tumor grade, as well as the role of the prostatic urethra to guide treatment after initial TURBT (table 1). Patients with low risk disease are often treated with the initial TURBT if all disease was visibly resected, but remain under close surveillance owing to the risk of recurrence. Although surveillance protocols have been recommended, at a minimum, cystoscopy should be performed three months postoperatively, 12 months postoperatively, and then at decreasing frequencies for up to five years. Tumor recurrences can also be treated with TURBT or in office fulguration (heat ablation) for smaller lesions. Understanding the biology of bladder cancer at the initial TURBT in patients with high risk disease is critical; the probability of upstaging a patient with T1 disease to T2 is up to , even if muscle was present in the resected tissue, and up to if muscle was not present. Furthermore, even if the tumor is accurately staged at initial TURBT, the probability of an incomplete resection resulting from factors such as multiplicity, tumor size, and location is .

Accurate staging is of outmost importance in bladder cancer to determine the appropriate treatment after initial TURBT. Thus, a repeat TURBT is recommended within 2-6 weeks in patients with a known incompletely resected tumor or with tumors invading the lamina propria (T1), and should be
considered in high grade non-invasive disease (except carcinoma in situ alone) to improve staging accuracy and increase recurrence free survival. Thus, repeating TURBT after newly diagnosed T1 bladder cancer improves recurrence free and progression free survival at five years by and , respectively. Repeat TURBT is also recommended in patients with NMIBC variant who are being considered for bladder sparing regimens.

Various guidelines on managing bladder cancer are available, including from the European Association of Urology, the American Urological Association, the Society of Urologic Oncology, and the NCCN. Although generally concordant, these recommendations have essential differences due to the varying evidence underpinning them. In general, NMIBCs are frequently managed with endoscopic resection and risk based intravesical adjuvant treatment (tables 2-4). By contrast, MIBCs are managed with more aggressive treatments, including neoadjuvant or adjuvant systemic chemotherapy in combination with radical cystectomy or trimodal treatment, which includes TURBT, radiation treatment and chemotherapy (tables 5 and 6).

In patients with intermediate and high risk diseases, adjuvant intravesical immunotherapy is the treatment of choice. BCG can decrease the recurrence and progression of bladder cancer. Adjuvant BCG must include maintenance treatment for one year in intermediate risk disease and up to three years (if tolerable) for high risk disease to achieve maximal efficacy.
Patients with persistent or worsening disease after an appropriate treatment course with BCG and those who experience disease relapse while on maintenance treatment are deemed BCG unresponsive. Radical cystectomy is the most oncologically effective treatment for these patients who are fit for surgery, although consideration can be given to bladder preservation strategies, including IVe chemotherapy, IVe gene treatment (nadofaragene firadenovec), device assisted intravesical treatment, and clinical trials.

Following TURBT, a single dose of intravesical treatment with chemotherapeutic agents (gemcitabine, mitomycin or doxorubicin in the US, as well as epirubicin or pirarubicin in Europe) within 24 hours can decrease recurrence by at one year and at five years. Intravesical chemotherapy should be considered in patients immediately following TURBT (or within 24 hours post resection) with low grade papillary lesions if no contraindications are present, including clinical concern bladder perforation during TURBT.

Off label combination intravesical chemotherapy (eg, with gemcitabine/docetaxel) is a viable alternative to BCG for some intermediate and high risk NMIBC patients and can also be used in the BCG unresponsive setting. In addition, pembrolizumab was approved by the FDA for BCG unresponsive carcinoma in situ with or without papillary disease in patients who refuse or are ineligible for radical cystectomy. Valrubicin is also approved in the BCG failure setting, although its inability to provide long term benefit coupled with high cost have relegated

it to historical mention, as have other more effective agents, such as nadofaragene firadenovec (approved by the FDA).

The SunRISe-1 trial (TAR 200), recently reported an intravesical therapy delivering gemcitabine versus gemcitabine plus a PDL1 inhibitor. TAR 200 is an optimized drug intravesical delivery system that delivers drugs to the bladder while minimizing systemic toxicity. This trial has reported on the TAR 200 monotherapy arm in carcinoma in situ, with a complete response rate for carcinoma in situ patients. These favorable outcomes, observed in BCG unresponsive NMIBC, have led to an FDA breakthrough therapy designation. The results of the BOND-003 trial using CG0070, a conditionally replicative adenovirus that selectively targets and destroys bladder cancer cells, have been reported. In the BOND-003 trial, BCG-unresponsive, high risk NMIBC with carcinoma in situ with or without concomitant high grade Ta or T1 papillary disease had an approximately complete remission at six months. These results have led to both fast track
and breakthrough therapy designation intended to accelerate path to FDA submission.
Combination chemotherapy with gemcitabine and docetaxel has also been shown to be effective in the BCG unresponsive space. Preliminary studies highlight its potential in enhancing therapeutic efficacy and mitigating resistance mechanisms in both high risk BCG naive and BCG unresponsive disease. In addition, the Quilt-3.032 study represents another important trial in the management of BCG unresponsive disease. The Quilt trial investigates the synergy between immune checkpoint inhibitors and targeted therapies in this disease state. BCG unresponsive bladder carcinoma in situ with or without Ta/T1 papillary disease was treated with intravesical nogapendekin alfa inbakicept (NAI) plus BCG (cohort A ). The complete response rate for the BCG unresponsive NMIBC carcinoma in situ cohort treated with NAI plus BCG was at any time, and and at 12 and 18 months, respectively. Thus, combining NAI with BCG resulted in a significant improvement in response.

ddMVAC=dose dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin.

BCG unresponsive NMIBC remains a treatment challenge, necessitating innovative strategies to improve patient outcomes, and remains an area of intense research and discovery.

A well performed TURBT, ideally with optically enhanced cystoscopy and diligent evaluation of pathology, is the critical first step in appropriately managing patients with NMIBC.

An additional relevant challenge regarding NMIBC treatment is the internationally recognized shortage of BCG. This might have an impact on accelerate implementation of novel drugs to treat NMIBC patients.

Radical cystectomy remains a gold standard treatment for patients with resectable MIBC (T2-4a, NO/1-x, M0). Radical cystectomy typically includes radical prostatectomy in men, and hysterectomy, bilateral salpingo-oophorectemy and partial resection of the vagina and urethra in women. Increasing attention has been directed toward pelvic organ preserving radical cystectomy in women and prostate sparing radical cystectomy in men, with appropriate patient selection. Although radical cystectomy is traditionally performed with an open technique, the number of minimally invasive surgeries is growing, including radical cystectomy, performed using robotic assisted laparoscopic techniques. Studies showing equivalent oncological outcomes for both types of surgery are available, with the benefits of reduced blood loss and reduced length of hospital stay using minimally invasive surgeries.

Pelvic lymphadenectomy is also an important component of radical cystectomy that includes important staging information. The oncologic benefit of bilateral pelvic lymphadenectomy has been shown in patients, with some long term survivors among patients with low volume nodal involvement treated with surgery alone. Nonetheless, debate remains regarding the treatment role of extended lymphadenectomy (eLND) templates, the number of lymph nodes that should be removed and the trade-off for potentially higher morbidity associated with eLND. The Will Rogers effect of extended lymphadenectomy with more accurate staging of truly node negative patients, along with discovery
of some low volume lymph node positive patients, could result in improved outcomes through more accurate staging, and therefore not be related to improved cancer control. The phase 3 trial SWOG S1011, which randomized 592 patients with muscle invasive bladder cancer (cT2-4a N0-2) in a 1:1 ratio to extended or standard lymph node dissection, showed no improvement in disease free or overall survival with extended versus standard lymphadenectomy and extended lymphadenectomy was associated with greater morbidity and perioperative mortality. Despite a median of 41 lymph nodes removed in the extended lymph node dissection arm versus 25 in the standard lymph node dissection arm, the hazard ratio for disease free survival comparing extended dissection with standard dissection was 1.10 ( confidence interval 0.87 to 1.42 ; one sided log rank ) and the hazard ratio for overall survival was 1.15 ( 0.89 to ). The rate of lymph node metastasis was also similar between arms, with and in the extended and standard dissection arms, respectively. In the extended dissection arm, grade 3 to 4 adverse events occurred in 16% of cases, compared with in the standard arm.
Following radical cystectomy and lymph node dissection, a urinary diversion is required. Almost all forms of urinary diversion use a short segment ( 15 cm ) of the ileum or colon. Urinary diversions are generally segmented into continent and conduit diversions. Conduit or incontinent urinary diversion uses a small segment of ileum or colon that is anastomosed to ureters, and then brought out to the skin in the formation of stoma. Cutaneous ureterostomies are the simplest form of urinary diversion; however, they are associated with a significant rate of stenosis and urinary tract infection, so they are only used in morbid patients in whom the quickest procedure is required.
Continent urinary diversion involves orthotopic connection to the naive urethra such as a neobladder, which creates a spherical, adequate volume and low pressure reservoir made from detubularized and folded bowel to the urethra; therefore, it has the advantaged of using a naturally situated reservoir. By contrast, continent cutaneous diversion uses a small channel of intestine brought out to the skin. Continent cutaneous diversions
are low pressure detubularized bowel reservoirs connected to skin for self-catheterization, the most commonly performed of which is the Indiana pouch. The Indiana pouch can be performed on patients who wish to avoid a stoma but are not candidates or are unwilling for orthotopic neobladder. Patient selection based on clinical and oncologic factors is the key to successful urinary diversion and health related quality of life.

Great strides have been made concerning recovery after radical cystectomy resulting from implementing specific enhanced recovery after surgery (ERAS) protocols. Preoperatively, these pathways encourage immunonutrition, avoidance of a bowel preparation (to avoid dehydration) except in situations where the colon will be opened or used, fluid hydration, and the use of drug treatments (such as alvimopan, an opioid antagonist that aids recovery of bowel function after bowel surgery). Intraoperatively, ERAS protocols minimize fluid resuscitation and encourage the removal of any nasogastric tubes. Postoperatively, the protocols encourage early ambulation, early feeding (typically with a regular diet by the second postoperative day), and the substitution and minimization of opioid pain treatments for non-narcotic alternatives, such as ketorolac, acetaminophen, and tramadol. Such ERAS protocols have resulted in a reduction in the length of hospital stay and faster convalescence.