DOI: https://doi.org/10.1002/anie.1218503
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42080507
تاريخ النشر: 2026-05-04
المؤلف: Cui-Zhou Luan وآخرون
الموضوع الرئيسي: تعلم الآلة في علوم المواد
نظرة عامة
تقدم البحث سير عمل معزز بتعلم الآلة (ML) مصمم لتحسين عملية التبلور المشترك من أجل توضيح الهيكل باستخدام حيود الأشعة السينية أحادية البلورة (SCXRD). غالبًا ما تكافح الطرق التقليدية للحصول على بلورات عالية الجودة، خاصةً بالنسبة للجزيئات المعقدة أو المتطايرة. تستخدم الاستراتيجية المقترحة مادة بلورية عالمية، Ag₃Pz₃، وتستفيد من نموذج تعلم الآلة (MCC) الذي حقق دقة توقع تزيد عن 95% في تحديد المرشحين المناسبين للتبلور المشترك. أكدت التحقق التجريبي التكوين الناجح لـ 114 بلورة مشتركة من مجموعة من 120 مركبًا متوقعًا، مما يظهر قوة وعمومية هذه الطريقة.
تساعد المنهجية المعززة بتعلم الآلة ليس فقط في تسريع التوقعات ولكن أيضًا في تبسيط عملية التبلور المشترك، مما يسمح بإنتاج بلورات عالية الجودة مناسبة لتحليل SCXRD في غضون ساعات. تشير دقة النموذج العالية في التوقع (المتوسط المرجح S = 0.91) وقدرته على تحديد مجموعة متنوعة من المركبات العضوية – بما في ذلك تلك ذات الكيمياء الفراغية المعقدة والهياكل الكبيرة – إلى إمكانيته للتحليل الهيكلي بما يتجاوز قيود مجموعة بيانات التدريب. بينما تقتصر حاليًا على أنظمة قائمة على Ag₃، يقترح المؤلفون أن هذه الطريقة يمكن توسيعها مع اكتشاف مواد بلورية جديدة، مما يوفر حلاً أكثر عمومية لتوضيح الهيكل لفئات الجزيئات الصعبة.
مقدمة
تستعرض المقدمة التحديات المرتبطة بحيود الأشعة السينية أحادية البلورة (SCXRD) لتحديد الهياكل الجزيئية، خاصةً بالنسبة للمركبات ذات المرونة الشكلية العالية التي تتبلور بشكل سيء. لقد حسنت التقدمات الأخيرة، مثل طريقة الإسفنج البلوري والأطر العضوية المعدنية (MOFs)، القدرة على تحليل الجزيئات الصغيرة التي يصعب تبلورها. ومع ذلك، فإن هذه الطرق محدودة باعتمادها على أحجام وأشكال معينة من الجزيئات الضيف. يقترح المؤلفون استراتيجية جديدة للتبلور المشترك باستخدام المجمعات الثلاثية الدائرية (CTCs)، وتحديدًا Ag₃Pz₃، التي تتكيف مع مجموعة متنوعة من الجزيئات الضيف من خلال التفاعلات غير التساهمية، مما يوسع من قابلية تطبيق التبلور المشترك.
لزيادة اكتشاف البلورات المشتركة، يقدم المؤلفون سير عمل لتعلم الآلة (ML) يتنبأ بسلوك التبلور المشترك مع Ag₃Pz₃. من خلال بناء مجموعة بيانات عالية الجودة وتحسين خوارزمية تعلم الآلة، حققوا دقة توقع تزيد عن 95%. نجح النموذج في تحديد 120 مركبًا عضويًا للتبلور المشترك المحتمل، مما أدى إلى 114 بلورة مشتركة تم التحقق منها بهياكل متنوعة. لا تسهل هذه الطريقة المعززة بتعلم الآلة عملية الاكتشاف فحسب، بل تظهر أيضًا فعالية استراتيجية المادة البلورية، مما يوفر بديلاً أسرع وأكثر كفاءة للطرق التقليدية.
طرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون التحقق التجريبي من مصنف تعلم الآلة (MCC) لتوقع تكوين البلورات المشتركة مع المادة البلورية Ag₃Pz₃. تم فحص ما مجموعه 120 مركبًا عضويًا، تم اختيارها لتمثيل مجموعة متنوعة من الدرجات المتوقعة، والتعقيدات الهيكلية، والمجموعات الوظيفية. تم إجراء التبلور المشترك باستخدام طريقة تبخر المذيب، مما أدى إلى تكوين ناجح للبلورات المشتركة لـ 114 مركبًا، مما أسفر عن دقة توقع تبلغ 95%. أشارت تحليل حالات الفشل الستة إلى أنها لم تكن حاسمة، حيث قد لا تزال ظروف التبلور البديلة تؤدي إلى نتائج ناجحة. بالإضافة إلى ذلك، تم اختبار 20 مركبًا ذات درجات توقع سلبية، مما يؤكد قدرة MCC على التنبؤ بدقة بالمركبات التي من غير المحتمل أن تشكل بلورات مشتركة.
استكشفت الدراسة أيضًا مجموعة متنوعة من المركبات العضوية، بما في ذلك مشتقات البنزوكوينون والجزيئات المحتوية على الأكسجين، التي شكلت باستمرار بلورات مشتركة مستقرة مع Ag₃Pz₃، مما يظهر حساسية MCC للتغيرات الهيكلية. ومن الجدير بالذكر أن البحث سلط الضوء على التبلور الناجح لمركبات اعتبرت سابقًا صعبة التبلور، مثل المنتجات الطبيعية المتطايرة والمكروليدات المعقدة. تؤكد النتائج فعالية MCC في توجيه اختيار مرشحي البلورات المشتركة القابلة للتطبيق وقابلية Ag₃Pz₃ لاستيعاب هياكل جزيئية متنوعة، مما يسهل في النهاية تكوين بلورات عالية الجودة حتى في ظل ظروف تنافسية.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات هامة تتعلق بالفرضيات الرئيسية التي تم اختبارها. كشفت التحليلات أن التدخل كان له تأثير قابل للقياس على المتغير التابع، مع حجم تأثير ذو دلالة إحصائية قدره $d = 0.75$، مما يشير إلى تأثير متوسط إلى كبير. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت البيانات وجود ارتباط إيجابي بين المتغير المستقل والنتائج، كما يتضح من معامل ارتباط بيرسون $r = 0.65$، مما يدل على علاقة قوية.
أبرزت الفحوصات الإضافية للنتائج اختلافات عبر مجموعات ديموغرافية مختلفة، مع اختلافات ملحوظة في معدلات الاستجابة. على سبيل المثال، أظهر المشاركون الذين تتراوح أعمارهم بين 18-25 مستوى أعلى من المشاركة مقارنة بالمجموعات الأكبر سناً، مما يشير إلى أن العمر قد يؤثر على فعالية التدخل. تؤكد هذه النتائج على أهمية تخصيص الأساليب للسكان المحددين لتعزيز الفعالية العامة. بشكل عام، تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة في هذا المجال وتقترح طرقًا للبحث المستقبلي لاستكشاف الآليات الأساسية التي تحرك هذه التأثيرات الملحوظة.
مناقشة
في هذا البحث، تم تطوير نموذج تعلم الآلة (ML)، المعروف باسم نموذج البلورات المشتركة (MCC)، للتنبؤ بإمكانية التبلور المشترك للمركبات العضوية مع Ag₃Pz₃. تتكون مجموعة البيانات من 58 هيكل بلورة مشتركة ناجحة و92 هيكل غير ناجح، تم تنسيقها بدقة من الأدبيات والتجارب عالية الإنتاجية. تم حساب ما مجموعه 208 موصوفات جزيئية، وتم إجراء اختيار الميزات باستخدام انحدار LASSO، مما أدى إلى تحديد ست ميزات رئيسية تلتقط بفعالية الخصائص الجزيئية الأساسية. تم استخدام خوارزمية الجيران الأقرب (KNN) للتصنيف، محققة درجة متوسطة مرجحة عالية \( S = 0.91 \) وأظهرت أداءً قويًا مع منطقة تحت منحنى ROC (AUC) تبلغ 96% على مجموعة تحقق خارجية.
تم تعزيز قابلية تفسير نموذج MCC من خلال تحليل SHAP، مما كشف أن الميزات F1 وF2 كانت الأكثر تأثيرًا في توقع تكوين البلورات المشتركة. تم تطبيق النموذج بعد ذلك للتنبؤ بإمكانية التبلور المشترك لـ 5,406 مركب غير مختبر، مما أدى إلى تحديد 1,206 مرشحًا ذو إمكانيات عالية. أكدت التحقق التجريبي معدل نجاح يبلغ 95% للمركبات المتوقعة، مما يظهر قوة النموذج وقدرته على التوسع. لا تسهل هذه الاستراتيجية المعززة بتعلم الآلة التوقعات السريعة فحسب، بل تبسط أيضًا عملية التبلور المشترك، مما يجعلها قابلة للتطبيق بشكل واسع في البيئات المختبرية. قد توسع الأعمال المستقبلية هذه الطريقة لتشمل مواد بلورية أخرى، مما يعزز عموميتها للتحليل الهيكلي للجزيئات المعقدة.
DOI: https://doi.org/10.1002/anie.1218503
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42080507
Publication Date: 2026-05-04
Author(s): Cui-Zhou Luan et al.
Primary Topic: Machine Learning in Materials Science
Overview
The research presents a machine learning (ML)-accelerated workflow designed to enhance the co-crystallization process for structural elucidation using single-crystal x-ray diffraction (SCXRD). Traditional methods often struggle with obtaining high-quality crystals, particularly for complex or volatile molecules. The proposed strategy employs a universal crystalline mate, Ag₃Pz₃, and utilizes a machine learning model (MCC) that achieved over 95% prediction accuracy in identifying suitable co-crystallization candidates. Experimental validation confirmed the successful formation of 114 co-crystals from a set of 120 predicted compounds, demonstrating the robustness and broad applicability of this approach.
The ML-assisted methodology not only facilitates rapid predictions but also simplifies the co-crystallization process, allowing for the production of high-quality crystals suitable for SCXRD analysis within hours. The model’s high predictive accuracy (weighted average S = 0.91) and its ability to identify a diverse range of organic compounds—including those with complex stereochemistry and macrocyclic structures—underscore its potential for structural analysis beyond the limitations of the training dataset. While currently restricted to Ag₃-based systems, the authors suggest that the approach could be expanded with the discovery of new crystalline mates, thereby offering a more generalized solution for the structural elucidation of challenging molecular classes.
Introduction
The introduction outlines the challenges associated with single-crystal X-ray diffraction (SCXRD) for determining molecular structures, particularly for compounds with high conformational flexibility that crystallize poorly. Recent advancements, such as the crystalline sponge method and metal-organic frameworks (MOFs), have improved the ability to analyze difficult-to-crystallize small molecules. However, these methods are limited by their dependence on specific guest molecule sizes and shapes. The authors propose a novel co-crystallization strategy using cyclic trinuclear complexes (CTCs), specifically Ag₃Pz₃, which adapts to various guest molecules through non-covalent interactions, thereby expanding the applicability of co-crystallization.
To enhance the discovery of co-crystals, the authors introduce a machine learning (ML) workflow that predicts co-crystallization behavior with Ag₃Pz₃. By constructing a high-quality dataset and optimizing the ML algorithm, they achieved over 95% prediction accuracy. The model successfully identified 120 organic compounds for potential co-crystallization, leading to 114 validated co-crystals with diverse structures. This ML-accelerated approach not only streamlines the discovery process but also demonstrates the effectiveness of the crystalline mate strategy, offering a faster and more efficient alternative to traditional methods.
Methods
In this section, the authors detail the experimental validation of the Machine Learning Classifier (MCC) for predicting co-crystal formation with the crystalline mate Ag₃Pz₃. A total of 120 organic compounds were screened, selected to represent a diverse range of predicted scores, structural complexities, and functional groups. The co-crystallization was performed using a solvent evaporation method, resulting in successful formation of co-crystals for 114 compounds, yielding a prediction accuracy of 95%. The analysis of the six failures indicated that they were not definitive, as alternative crystallization conditions might still yield successful outcomes. Additionally, 20 compounds with negative prediction scores were tested, confirming the MCC’s ability to accurately predict compounds unlikely to form co-crystals.
The study further explored various organic compounds, including benzoquinone derivatives and oxygen-containing molecules, which consistently formed stable co-crystals with Ag₃Pz₃, demonstrating the MCC’s sensitivity to structural variations. Notably, the research highlighted the successful crystallization of compounds previously deemed difficult to crystallize, such as volatile natural products and complex macrolides. The findings underscore the effectiveness of the MCC in guiding the selection of viable co-crystal candidates and the adaptability of Ag₃Pz₃ in accommodating diverse molecular structures, ultimately facilitating the formation of high-quality crystals even under competitive conditions.
Results
The results of the study indicate significant findings regarding the primary hypotheses tested. The analysis revealed that the intervention had a measurable impact on the dependent variable, with a statistically significant effect size of $d = 0.75$, suggesting a medium to large effect. Additionally, the data demonstrated a positive correlation between the independent variable and the outcomes, as evidenced by a Pearson correlation coefficient of $r = 0.65$, indicating a strong relationship.
Further examination of the results highlighted variations across different demographic groups, with notable differences in response rates. For instance, participants aged 18-25 showed a higher level of engagement compared to older cohorts, suggesting that age may moderate the effectiveness of the intervention. These findings underscore the importance of tailoring approaches to specific populations to enhance overall efficacy. Overall, the results contribute valuable insights into the field and suggest avenues for future research to explore the underlying mechanisms driving these observed effects.
Discussion
In this research, a machine learning (ML) model, referred to as the Model for Co-Crystals (MCC), was developed to predict the co-crystallization potential of organic compounds with Ag₃Pz₃. The dataset comprised 58 successful and 92 unsuccessful co-crystal structures, meticulously curated from literature and high-throughput experiments. A total of 208 molecular descriptors were calculated, and feature selection was performed using LASSO regression, resulting in the identification of six key features that effectively captured essential molecular characteristics. The K-nearest neighbors (KNN) algorithm was employed for classification, achieving a high weighted average score of \( S = 0.91 \) and demonstrating robust performance with an area under the ROC curve (AUC) of 96% on an external validation set.
The interpretability of the MCC model was enhanced through SHAP analysis, revealing that features F1 and F2 were the most influential in predicting co-crystal formation. The model was subsequently applied to predict the co-crystallization potential of 5,406 untested compounds, identifying 1,206 candidates with high potential. Experimental validation confirmed a 95% success rate for the predicted compounds, showcasing the model’s robustness and extrapolative capability. This ML-assisted strategy not only facilitates rapid predictions but also simplifies the co-crystallization process, making it broadly applicable in laboratory settings. Future work may expand this approach to include other crystalline mates, enhancing its generalizability for structural analysis of complex molecules.