DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1703277
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41583435
تاريخ النشر: 2026-01-09
المؤلف: Xiao Liu وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دور الألياف المرتبطة بالسرطان (CAFs) في سرطان الخلايا الحرشفية الفموية (OSCC)، وهو سرطان شديد العدوانية يتميز بنتائج سيئة ومقاومة للعلاج. يسلط الضوء على التفاعلات الديناميكية داخل بيئة الورم الدقيقة (TME)، حيث تتعاون CAFs والخلايا المناعية لتسهيل تقدم الورم. تظهر CAFs أنها تغير المصفوفة خارج الخلوية، تؤثر على استقلاب الورم، وتعدل الاستجابات المناعية من خلال تجنيد خلايا T التنظيمية واستقطاب البلعميات. تشير النتائج الأخيرة إلى وجود أنواع فرعية من CAFs تختلف وظيفياً، والتي لها تأثيرات متباينة على التنبؤ وفعالية العلاج.
تؤكد المراجعة على أهمية المواد المشتقة من CAF، بما في ذلك السيتوكينات، الكيموكينات، وmiRNAs خارج الخلوية، في تشكيل التفاعلات بين الورم والمناعة والمساهمة في المقاومة ضد العلاجات مثل سيسبلاتين والعوامل المضادة لتكوين الأوعية. تم تحديد المسارات الإشارية الرئيسية، وخاصة محاور IL-6-STAT3-PD-L1 وCXCL12-CXCR4، كوسائط حاسمة للهروب المناعي وتقليل الاستجابة لمثبطات نقاط التفتيش. تؤكد الخاتمة على الدور المحوري لـ CAFs في تنظيم تقدم OSCC وتبرز الحاجة إلى تصنيف جزيئي دقيق لمجموعات CAF لتحسين استراتيجيات العلاج وزيادة فعالية العلاج المناعي.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث التحديات الكبيرة التي يطرحها سرطان الخلايا الحرشفية الفموية (OSCC)، وهو سرطان شائع وعدواني في منطقة الرأس والعنق. على الرغم من التقدم في العلاج، يواجه مرضى OSCC غالبًا توقعات سيئة، تتسم بمعدلات عالية من التكرار المحلي، وانتشار العقد اللمفاوية، ومعدلات بقاء منخفضة لمدة خمس سنوات. يبرز هذا الحاجة الملحة إلى أهداف جزيئية جديدة واستراتيجيات علاجية مبتكرة.
في صميم تقدم OSCC توجد بيئة الورم الدقيقة (TME)، وهي وسط معقد وديناميكي يتضمن مكونات خلوية وغير خلوية متنوعة. تلعب TME دورًا نشطًا في التأثير على التسرطن والاستجابات العلاجية، حيث تعتبر الألياف المرتبطة بالسرطان (CAFs) هي النوع السائد من الخلايا الداعمة. تقوم CAFs بتغيير المصفوفة خارج الخلوية بشكل كبير وتفرز مجموعة من الجزيئات الإشارية، مما يعدل سلوك كل من الخلايا الخبيثة وغير الخبيثة. تعزز أنشطتهم نمو الورم، والغزو، وتكوين الأوعية الدموية الجديدة، والهروب المناعي، والانتقال الظهاري-المتوسط (EMT). تهدف هذه المراجعة إلى توضيح الأدوار المتعددة الأوجه لـ CAFs داخل TME لـ OSCC وتناقش التدخلات العلاجية المحتملة التي تستهدف هذه الخلايا كنهج جديد للعلاج.
مناقشة
في مناقشة الألياف المرتبطة بالسرطان (CAFs) داخل سرطان الخلايا الحرشفية الفموية (OSCC)، تبرز الورقة أدوارها الحاسمة كعنصر غير خبيث مهيمن في بيئة الورم الدقيقة (TME). تتميز CAFs بعلامات فينوتيبية محددة مثل α-أكتين العضلي الأملس (α-SMA)، بروتين تنشيط الألياف (FAP)، والفيمينتين، وتظهر مجموعة متنوعة من الأنواع الفرعية الوظيفية، بما في ذلك CAFs العضلية، CAFs الالتهابية (iCAFs)، وCAFs المقدمة للمستضد. تساهم هذه الأنواع الفرعية بشكل متباين في تقدم الورم، حيث تعزز CAFs المنشطة الأنشطة المؤيدة للورم مثل إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية (ECM)، وإعادة برمجة الأيض، وتعديل المناعة، مما يسهل تكاثر خلايا الورم، والغزو، ومقاومة العلاج.
توضح الورقة أيضًا الآليات التي تؤثر بها CAFs على TME، بما في ذلك إفراز السيتوكينات وعوامل النمو التي تعزز الهروب المناعي وتكوين الأوعية. ومن الجدير بالذكر أن محور IL-6-STAT3-PD-L1 تم تحديده كمسار رئيسي من خلاله تؤسس CAFs بيئة مثبطة للمناعة، مما يعقد الاستجابات العلاجية لمثبطات نقاط التفتيش المناعي. بالإضافة إلى ذلك، تساهم CAFs في مقاومة الأدوية من خلال تعديل البلعمة الذاتية والدعم الأيضي، مما يبرز أدوارها المتعددة الأوجه في تقدم OSCC. يؤكد المؤلفون على الحاجة إلى تصنيف شامل لأنواع CAF وتوقيعاتها الجزيئية لإبلاغ العلاجات المستهدفة، مقترحين أن إعادة برمجة انتقائية لـ CAFs المؤيدة للورم مع الحفاظ على المجموعات المضادة للورم قد تعزز فعالية العلاج في OSCC.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1703277
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41583435
Publication Date: 2026-01-09
Author(s): Xiao Liu et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The section provides an overview of the role of cancer-associated fibroblasts (CAFs) in oral squamous cell carcinoma (OSCC), a highly invasive cancer characterized by poor outcomes and resistance to treatment. It highlights the dynamic interactions within the tumor microenvironment (TME), where CAFs and immune cells collaborate to facilitate tumor progression. CAFs are shown to alter the extracellular matrix, influence tumor metabolism, and modulate immune responses by recruiting regulatory T cells and polarizing macrophages. Recent findings indicate the existence of functionally distinct CAF subtypes, which have varying effects on prognosis and treatment efficacy.
The review emphasizes the significance of CAF-derived secretomes, including cytokines, chemokines, and exosomal miRNAs, in shaping tumor-immune interactions and contributing to resistance against therapies such as cisplatin and anti-angiogenic agents. Key signaling pathways, particularly the IL-6-STAT3-PD-L1 and CXCL12-CXCR4 axes, are identified as critical mediators of immune evasion and reduced responsiveness to checkpoint inhibitors. The conclusion underscores the pivotal role of CAFs in orchestrating OSCC progression and highlights the need for precise molecular stratification of CAF subsets to improve therapeutic strategies and enhance the effectiveness of immunotherapy.
Introduction
The introduction of the research paper addresses the significant challenges posed by oral squamous cell carcinoma (OSCC), a common and aggressive cancer in the head and neck region. Despite advancements in treatment, OSCC patients often face poor prognoses, marked by high local recurrence rates, lymph node metastasis, and low five-year survival rates. This highlights the critical need for novel molecular targets and innovative therapeutic strategies.
Central to the progression of OSCC is the tumor microenvironment (TME), which is a complex and dynamic milieu that includes various cellular and acellular components. The TME plays an active role in influencing carcinogenesis and therapeutic responses, with cancer-associated fibroblasts (CAFs) being the predominant stromal cell type. CAFs significantly alter the extracellular matrix and secrete a range of signaling molecules, thereby modulating the behavior of both malignant and nonmalignant cells. Their activities promote tumor growth, invasion, neovascularization, immune evasion, and the epithelial-mesenchymal transition (EMT). This review aims to elucidate the multifaceted roles of CAFs within the TME of OSCC and discusses potential therapeutic interventions targeting these cells as a novel approach to treatment.
Discussion
In the discussion of cancer-associated fibroblasts (CAFs) within oral squamous cell carcinoma (OSCC), the paper highlights their critical roles as a dominant non-malignant component of the tumor microenvironment (TME). CAFs are characterized by specific phenotypic markers such as α-smooth muscle actin (α-SMA), fibroblast activation protein (FAP), and vimentin, and they exhibit a diverse range of functional subtypes, including myofibroblastic CAFs, inflammatory CAFs (iCAFs), and antigen-presenting CAFs. These subtypes contribute variably to tumor progression, with activated CAFs promoting protumorigenic activities such as extracellular matrix (ECM) remodeling, metabolic reprogramming, and immune modulation, thereby facilitating tumor cell proliferation, invasion, and therapeutic resistance.
The paper further elucidates the mechanisms by which CAFs influence the TME, including the secretion of cytokines and growth factors that enhance immune evasion and angiogenesis. Notably, the IL-6-STAT3-PD-L1 axis is identified as a key pathway through which CAFs establish an immunosuppressive environment, complicating treatment responses to immune checkpoint inhibitors. Additionally, CAFs contribute to drug resistance through autophagy modulation and metabolic support, underscoring their multifaceted roles in OSCC progression. The authors emphasize the need for comprehensive profiling of CAF subtypes and their molecular signatures to inform targeted therapies, suggesting that selective reprogramming of pro-tumor CAFs while preserving anti-tumor subsets could enhance treatment efficacy in OSCC.